Ингибитор обратного захвата - Reuptake inhibitor

Эсциталопрам , селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), используемый в качестве антидепрессанта.

Ингибитор обратного захвата ( RI ) представляет собой тип препарата известен как обратного захвата модулятора , который ингибирует plasmalemmal транспортер опосредованного обратного захвата из нейротрансмиттера из синапса в пресинаптической нейрон . Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций нейромедиатора и увеличению нейротрансмиссии . Различные наркотики , в том числе многие антидепрессанты и психостимуляторы, проявляют свои психологические и физиологические эффекты через ингибирование обратного захвата .

Наиболее известные ингибиторы обратного захвата влияют на нейротрансмиттеры моноаминов серотонин , норадреналин (и адреналин ) и дофамин . Тем не менее, есть также целый ряд лекарственных средств и научных исследований химических веществ , которые действуют как ингибиторы обратного захвата для других нейротрансмиттеров , таких как глутамат , гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), глицин , аденозина , холина (The предшественника из ацетилхолина ), и каннабиноидов , среди других .

Механизм действия

Субстраты транспортера активного сайта

Тиагабин , селективный ингибитор обратного захвата ГАМК, используемый в качестве противосудорожного средства при лечении эпилепсии и судорог.

Считается, что стандартные ингибиторы обратного захвата действуют просто как конкурентные субстраты, которые работают путем связывания непосредственно с переносчиком плазмалеммы рассматриваемого нейромедиатора . Они занимают на транспортер вместо соответствующего нейротрансмиттера и конкурентно блокировать его от транспортируются из терминала нерва или синапса в пресинаптических нейронов . При достаточно высоких дозах занятость достигает 80–90%. На этом уровне ингибирования, то транспортер будет значительно менее эффективен при удалении избытка нейромедиатора из синапса и это вызывает существенное увеличение внеклеточных концентраций в нейромедиаторе и , следовательно , увеличение общей нейротрансмиссии .

Субстраты-переносчики аллостерических сайтов

Альтернативно, некоторые ингибиторы обратного захвата связываются с аллостерическими сайтами и ингибируют обратный захват косвенно и неконкурентно .

Фенциклидин и родственные препараты, такие как беноциклидин , теноциклидин , кетамин и дизоцилпин (MK-801), ингибируют обратный захват моноаминовых нейротрансмиттеров . По-видимому, они проявляют свое ингибирование обратного захвата путем связывания с неопределенно охарактеризованными аллостерическими сайтами на каждом из соответствующих переносчиков моноаминов . Бензтропин , мазиндол и ваноксерин также связываются с этими сайтами и обладают схожими свойствами. В дополнение к их высокому сродству к основному сайту переносчиков моноаминов, некоторые конкурирующие субстраты- переносчики, такие как кокаин и индатралин, также имеют более низкое сродство к этим аллостерическим сайтам.

Некоторые из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) , такие как право- энантиомера из циталопрама , как представляется, аллостерические ингибиторы обратного захвата серотонина. Вместо связывания с активным сайтом на транспортере серотонина они связываются с аллостерическим сайтом, который проявляет свои эффекты, вызывая конформационные изменения в белке-транспортере и тем самым модулируя сродство субстратов к активному сайту. В результате эсциталопрам стал продаваться как ингибитор обратного захвата аллостерического серотонина . Примечательно, что этот аллостерический сайт может быть непосредственно связан с вышеупомянутыми сайтами связывания PCP .

Субстраты везикулярного транспортера

Резерпин , ингибитор обратного захвата везикул, который в прошлом использовался для истощения запасов серотонина, норадреналина и дофамина в качестве антипсихотического и гипотензивного средства. Он был печально известен тем, что вызывал беспокойство и депрессию, и в результате был заменен более новыми, более современными лекарствами.

Второй тип ингибирования обратного захвата влияет везикулярный транспорт , а также блокам на внутриклеточные переупаковки из нейротрансмиттеров в цитоплазматические везикулы. В отличие от plasmalemmal ингибиторов обратного захвата, везикулярные ингибиторы обратного захвата не повышают синаптические концентрации от в нейротрансмиттера , только цитоплазматических концентраций ; если, то есть, они также действуют как plasmalemmal транспортеров реверс с помощью фосфорилирования из белка переносчика , также известный как смазывающее средство . Чистые везикулярные ингибиторы обратного захвата , как правило, фактически понизить синаптические нейротрансмиттер концентрации , так как блокирование на переупаковку из, и хранения в нейромедиаторе в вопросе делает их уязвимыми к деградации с помощью ферментов , таких как моноаминоксидазы (МАО) , которые существуют в цитоплазме . С везикулярного транспорта заблокирован , нейротрансмиттеров магазины быстро истощаются.

Резерпин (серпасил) является необратимым ингибитором везикулярного транспортера моноаминов 2 (VMAT2) и является прототипом ингибитора везикулярного обратного захвата.

Косвенный неизвестный механизм

Гиперфорин , основной активный компонент, ответственный за терапевтический эффект экстрактов травы зверобоя продырявленного (зверобой), который используется в качестве антидепрессанта.

Два из основных активных компонентов в лекарственных трав зверобоя продырявленного (зверобой) являются гиперфорин и адгиперфорин . Гиперфорин и адгиперфорин являются ингибиторами широкого спектра обратного захвата серотонина, норадреналина, допамина, глутамата, ГАМК, глицин, и холина, и они оказывают эти эффекты путем связывания и активации в переходный рецепторный потенциал катиона канала TRPC6 . Активация TRPC6 индуцирует поступление кальция (Ca 2+ ) и натрия (Na + ) в клетку , что вызывает эффект через неизвестный механизм.

Типы

Типичный

Нетипичный

Плазмалемма

Везикулярный

Смотрите также

Рекомендации