Локус количественного признака - Quantitative trait locus

Локус количественных признаков ( QTL ) является локусом (участок ДНК ) , что коррелирует с изменением в количественном признаке в фенотипе в виде популяции из организмов . QTL картируются путем определения того, какие молекулярные маркеры (такие как SNP или AFLP ) коррелируют с наблюдаемым признаком. Часто это первый шаг в идентификации и секвенировании фактических генов , вызывающих вариации признака.

Определение

Локус количественных признаков ( QTL ) является областью ДНК , которая связана с конкретным фенотипическим признаком , который изменяется по степени и которые можно отнести к полигенным эффектам, т.е., произведение двух или более генов , и окружающим их среде. Эти QTL часто находятся на разных хромосомах . Количество QTL, которые объясняют вариации фенотипического признака, указывает на генетическую архитектуру признака. Это может указывать на то, что высота растения контролируется многими генами небольшого действия или несколькими генами большого действия.

Как правило, QTL лежат в основе непрерывных признаков (тех признаков, которые непрерывно меняются, например, высоты), в отличие от дискретных признаков (признаков, которые имеют два или несколько значений признаков, например, рыжие волосы у людей, рецессивный признак или гладкий или морщинистый горошек, используемый Менделем. в своих экспериментах).

Более того, один фенотипический признак обычно определяется многими генами. Следовательно, многие QTL связаны с одним признаком. Другое использование QTL - идентификация генов-кандидатов, лежащих в основе признака. Как только область ДНК идентифицирована как коррелирующая с фенотипом, ее можно секвенировать . Последовательность ДНК любых генов в этой области затем можно сравнить с базой данных ДНК для генов, функция которых уже известна, и эта задача является фундаментальной для улучшения урожая с помощью маркеров.

История

Менделирующая наследственность была открыта заново в начале 20 века. По мере распространения идей Менделя генетики начали связывать правила наследования отдельных факторов Менделя с дарвиновской эволюцией . Для ранних генетиков не сразу было ясно, что плавное изменение таких признаков, как размер тела (т.е. неполное доминирование ), было вызвано наследованием отдельных генетических факторов. Хотя сам Дарвин заметил, что инбредные черты причудливых голубей унаследованы в соответствии с законами Менделя (хотя Дарвин на самом деле не знал об идеях Менделя, когда делал наблюдение), не было очевидно, что эти черты, выбранные заводчиками причудливых голубей, могут аналогичным образом объяснить количественная изменчивость в природе.

Ранняя попытка Уильяма Эрнеста Касла объединить законы менделевской наследования с теорией видообразования Дарвина вызвала идею о том, что виды становятся отличными друг от друга по мере того, как тот или иной вид приобретает новый менделевский фактор. Заключение Касла было основано на наблюдении, что новые черты, которые можно было изучить в лаборатории и которые показывают образцы менделевского наследования, отражают большое отклонение от дикого типа, и Касл считал, что приобретение таких черт является основой «прерывистой вариации», которая характеризует видообразование. Дарвин обсуждал наследование сходных мутантных свойств, но не ссылался на них как на требование видообразования. Вместо этого Дарвин использовал появление таких особенностей в размножающихся популяциях как доказательство того, что мутации могут происходить случайным образом в размножающихся популяциях, что является центральной предпосылкой его модели отбора в природе. Позже в своей карьере Касл усовершенствовал свою модель видообразования, чтобы учесть небольшие вариации, способствующие видообразованию с течением времени. Он также смог продемонстрировать эту точку зрения путем выборочного разведения лабораторных популяций крыс для получения скрытого фенотипа на протяжении нескольких поколений.

Касл был, пожалуй, первой попыткой в ​​научной литературе направить эволюцию путем искусственного отбора признака с непрерывными лежащими в основе вариациями, однако эта практика ранее широко использовалась в развитии сельского хозяйства для получения домашнего скота или растений с благоприятными характеристиками от популяций, которые проявляют количественные различия в таких характеристиках, как размер тела или урожайность зерна.

Работа Касла была одной из первых, кто попытался объединить недавно открытые заново законы менделевской наследственности с теорией эволюции Дарвина. Тем не менее, пройдет почти тридцать лет, прежде чем теоретическая основа эволюции сложных черт будет широко формализована. В раннем изложении теории эволюции непрерывной изменчивости Сьюэлл Райт , аспирант, обучавшийся у Касла, резюмировал современные взгляды на генетическую основу количественной естественной изменчивости: «По мере продолжения генетических исследований были обнаружены все меньшие различия, способствующие менделированию, и любой персонаж, достаточно исследованный, оказался подвержен влиянию многих факторов ». Райт и другие формализовали теорию популяционной генетики, которая была разработана в течение предшествующих 30 лет, объясняя, как такие черты могут быть унаследованы и создавать стабильно размножающиеся популяции с уникальными характеристиками. Количественная генетика признаков сегодня использует наблюдения Райта о статистической взаимосвязи между генотипом и фенотипом в семьях и популяциях, чтобы понять, как определенные генетические особенности могут влиять на изменчивость в естественных и производных популяциях.

Количественные признаки

Полигенное наследование относится к наследованию фенотипической характеристики (признака), которая относится к двум или более генам и может быть измерена количественно. Многофакторное наследование относится к полигенному наследованию, которое также включает взаимодействия с окружающей средой. В отличие от моногенных признаков , полигенные признаки не следуют шаблонам менделевского наследования (дискретным категориям). Вместо этого их фенотипы обычно изменяются по непрерывному градиенту, изображенному колоколообразной кривой .

Примером полигенного признака является изменение цвета кожи человека . Несколько генов влияют на определение естественного цвета кожи человека, поэтому изменение только одного из этих генов может изменить цвет кожи незначительно или в некоторых случаях, например, для SLC24A5, умеренно. Многие заболевания с генетическими компонентами являются полигенными, включая аутизм , рак , диабет и многие другие. Большинство фенотипических характеристик являются результатом взаимодействия нескольких генов.

Примеры болезненных процессов, которые обычно считаются результатом действия многих факторов:

Врожденный порок развития

Заболевания взрослых

Считается, что многофакторно наследуемые заболевания составляют большинство генетических нарушений, поражающих людей, которые требуют госпитализации или какого-либо особого ухода.

Многофакторные черты в целом

Признаки, контролируемые как окружающей средой, так и генетическими факторами, называются многофакторными. Обычно многофакторные признаки помимо болезни приводят к тому, что мы видим как постоянные характеристики организмов, особенно человеческих организмов, такие как рост, цвет кожи и масса тела. Все эти фенотипы усложняются большим количеством компромиссов между генами и воздействием окружающей среды. Непрерывное распределение таких признаков, как рост и цвет кожи, описанное выше, отражает действие генов, которые не проявляют типичных паттернов доминирования и рецессивности. Вместо этого вклад каждого вовлеченного локуса считается аддитивным. Писатели различали такой вид наследования как полигенное , или количественное, наследование .

Таким образом, из-за природы полигенных признаков наследование не будет происходить по той же схеме, что и при простом моногибридном или дигибридном скрещивании . Полигенное наследование можно объяснить как менделевское наследование по многим локусам, что приводит к нормальному распределению признака . Если n - количество вовлеченных локусов, то коэффициенты биномиального расширения ( a + b ) 2n дадут частоту распределения всех n комбинаций аллелей . При достаточно высоких значениях n это биномиальное распределение начнет напоминать нормальное распределение. С этой точки зрения болезненное состояние станет очевидным на одном из хвостов распределения после некоторого порогового значения. По мере того, как заболевание выходит за пороговое значение и отклоняется от среднего значения, ожидается, что его серьезность будет возрастать .

Наследственное заболевание и многофакторное наследование

Мутация, приводящая к болезненному состоянию, часто бывает рецессивной, поэтому оба аллеля должны быть мутантными, чтобы болезнь проявлялась фенотипически. Заболевание или синдром также могут быть результатом экспрессии мутантных аллелей более чем в одном локусе. Когда задействовано более одного гена, с наличием триггеров окружающей среды или без них, мы говорим, что болезнь является результатом многофакторного наследования.

Чем больше генов участвует в скрещивании, тем больше распределение генотипов будет напоминать нормальное или гауссовское распределение. Это показывает, что многофакторное наследование является полигенным, и генетические частоты можно предсказать с помощью полигибридного менделевского скрещивания. Другое дело - фенотипические частоты, особенно если они осложняются факторами окружающей среды.

Парадигма полигенного наследования, используемая для определения многофакторного заболевания, встретила много разногласий. Терпенни (2004) обсуждает, как простое полигенное наследование не может объяснить некоторые заболевания, такие как начало сахарного диабета I типа, и что в таких случаях не все гены, как считается, вносят равный вклад.

Предположение о полигенном наследовании состоит в том, что все вовлеченные локусы вносят равный вклад в симптомы заболевания. Это должно привести к нормальному (гауссовскому) распределению генотипов. Когда это не так, идея полигенетического наследования этой болезни не может быть поддержана.

Примеры

Вышеуказанные являются хорошо известными примерами заболеваний, имеющих как генетические, так и экологические компоненты. Другие примеры включают атопические заболевания, такие как экзема или дерматит ; spina bifida (открытый позвоночник) и анэнцефалия (открытый череп).

Хотя биопсихиатры широко считают, что шизофрения многофакторно генетически , никаких характерных генетических маркеров не было определено с какой-либо достоверностью.

Если будет доказано, что братья и сестры пациента страдают этим заболеванием, то есть большая вероятность, что заболевание является генетическим и что пациент также будет генетическим носителем. Этого недостаточно, поскольку также необходимо доказать, что модель наследования не является менделевской. Для этого потребуется изучить десятки, даже сотни различных семейных родословных, прежде чем будет сделан вывод о многофакторном наследовании. Часто на это уходит несколько лет.

Если действительно существует многофакторная наследственность, то вероятность заражения пациента этим заболеванием снижается только в том случае, если это заболевание имеют двоюродные братья и сестры или более дальние родственники. Следует отметить, что, хотя многофакторно наследуемые заболевания имеют тенденцию передаваться по наследству, наследование не будет происходить по той же схеме, что и при простом моногибридном или дигибридном скрещивании .

Если подозревается генетическая причина и о болезни мало что известно, то еще предстоит выяснить, сколько именно генов вовлечено в фенотипическое проявление болезни. Как только это будет определено, необходимо ответить на вопрос: если у двух людей есть необходимые гены, почему между ними существуют различия в экспрессии? Как правило, эти два человека отличаются друг от друга, скорее всего, из-за факторов окружающей среды. Из-за сложного характера генетических исследований, необходимых для определения таких закономерностей наследования, это обычно не первый метод исследования, который выбирают для определения этиологии.

QTL остеопороза на хромосоме 20 человека

Отображение QTL

Пример полногеномного сканирования QTL остеопороза

Для организмов, геномы которых известны, теперь можно попытаться исключить гены в идентифицированной области, функция которых, как известно с некоторой уверенностью, не связана с рассматриваемым признаком. Если геном недоступен, это может быть вариант секвенирования идентифицированной области и определения предполагаемых функций генов по их сходству с генами с известной функцией, обычно в других геномах. Это можно сделать с помощью BLAST , онлайн-инструмента, который позволяет пользователям вводить первичную последовательность и искать похожие последовательности в базе данных BLAST генов различных организмов. Часто это не реальный ген, лежащий в основе фенотипического признака, а скорее участок ДНК, который тесно связан с геном.

Другой интерес статистических генетиков, использующих картирование QTL, заключается в определении сложности генетической архитектуры, лежащей в основе фенотипического признака. Например, им может быть интересно узнать, формируется ли фенотип множеством независимых локусов или несколькими локусами, и взаимодействуют ли эти локусы. Это может предоставить информацию о том, как может развиваться фенотип.

В недавнем развитии классические анализы QTL были объединены с профилированием экспрессии генов, то есть с помощью ДНК-микрочипов . Такие экспрессионные QTL (eQTL) описывают цис- и трансконтролирующие элементы для экспрессии генов, часто связанных с заболеванием. Было обнаружено, что наблюдаемые эпистатические эффекты полезны для идентификации гена, ответственного за перекрестную проверку генов во взаимодействующих локусах с метаболическим путем, а также из баз данных научной литературы .

Дисперсионный анализ

Самым простым методом картирования QTL является дисперсионный анализ ( ANOVA , иногда называемый «маркерной регрессией») в маркерных локусах. В этом методе при обратном скрещивании можно рассчитать t-статистику для сравнения средних значений двух маркерных групп генотипов . Для других типов скрещиваний (таких как скрещивание), где существует более двух возможных генотипов, используется более общая форма ANOVA, которая обеспечивает так называемую F-статистику . Подход ANOVA для картирования QTL имеет три важных недостатка. Во-первых, мы не получаем отдельных оценок местоположения QTL и эффекта QTL. Местоположение QTL указывается только при просмотре того, какие маркеры дают наибольшие различия между средними значениями группы генотипов, и очевидный эффект QTL на маркер будет меньше, чем истинный эффект QTL в результате рекомбинации между маркером и QTL. Во-вторых, мы должны отбросить людей, генотип которых отсутствует на маркере. В-третьих, когда маркеры широко разнесены, QTL может быть довольно далеко от всех маркеров, и поэтому мощность обнаружения QTL будет уменьшаться.

Отображение интервалов

Ландер и Ботштейн разработали интервальное картирование, которое преодолевает три недостатка дисперсионного анализа в маркерных локусах. Картирование интервалов в настоящее время является наиболее популярным подходом для картирования QTL при экспериментальных скрещиваниях. В методе используется генетическая карта типизированных маркеров и, как и в случае дисперсионного анализа, предполагается наличие одного QTL. При картировании интервалов каждый локус рассматривается по одному, и логарифм отношения шансов ( оценка LOD ) вычисляется для модели, согласно которой данный локус является истинным QTL. Отношение шансов связано с коэффициентом корреляции Пирсона между фенотипом и маркером генотипа для каждого человека в экспериментальном скрещивании.

Термин «интервальное отображение» используется для оценки положения QTL в пределах двух маркеров (часто обозначаемых как «маркер-скобка»). Отображение интервалов изначально основано на максимальном правдоподобии, но есть также очень хорошие приближения, возможные с помощью простой регрессии.

Принцип картирования QTL: 1) Вероятность может быть рассчитана для заданного набора параметров (в частности, эффекта QTL и положения QTL) с учетом наблюдаемых данных о фенотипах и маркерных генотипах. 2) Оценки параметров - это те, для которых вероятность наиболее высока. 3) Порог значимости может быть установлен путем перестановочного тестирования.

Обычные методы обнаружения локусов количественных признаков (QTL) основаны на сравнении моделей с одним QTL с моделью, предполагающей отсутствие QTL. Например, в методе «интервального картирования» вероятность единственного предполагаемого QTL оценивается в каждом месте генома. Однако QTL, расположенные в другом месте генома, могут иметь мешающий эффект. Как следствие, возможности обнаружения могут быть скомпрометированы, а оценки местоположений и эффектов QTL могут быть смещенными (Lander and Botstein 1989; Knapp 1991). Могут появиться даже несуществующие так называемые "призрачные" QTL (Haley and Knott 1992; Martinez and Curnow 1992). Следовательно, несколько QTL можно было бы сопоставить более эффективно и точнее, используя несколько моделей QTL. Один из популярных подходов к картированию QTL, когда несколько QTL вносят вклад в признак, - это итеративное сканирование генома и добавление известного QTL в регрессионную модель по мере идентификации QTL. Этот метод, называемый составным интервальным картированием, определяет как местоположение, так и размер эффектов QTL более точно, чем подходы с одним QTL, особенно в небольших картируемых популяциях, где эффект корреляции между генотипами в картируемой популяции может быть проблематичным.

Составное отображение интервалов (CIM)

В этом методе выполняется сопоставление интервалов с использованием подмножества маркерных локусов в качестве ковариант. Эти маркеры служат в качестве заместителей для других QTL для увеличения разрешения интервального картирования за счет учета связанных QTL и уменьшения остаточной вариации. Ключевая проблема с CIM касается выбора подходящих маркерных локусов, которые будут служить ковариатами; как только они выбраны, CIM превращает задачу выбора модели в одномерное сканирование. Однако выбор маркерных ковариат не решен. Неудивительно, что подходящими маркерами являются те, которые наиболее близки к истинным QTL, и поэтому, если бы можно было их найти, проблема отображения QTL в любом случае была бы решена.

Семейно-родословная картография

Картирование QTL на основе семейства или картирование на основе родословной семьи (картирование связей и ассоциаций ) включает несколько семейств вместо одного семейства. Картирование QTL на основе семьи было единственным способом картирования генов, для которых сложно провести экспериментальные скрещивания. Однако из-за некоторых преимуществ сейчас генетики растений пытаются использовать некоторые методы, впервые применявшиеся в генетике человека. Обсуждалось использование семейно-родословного подхода (Bink et al. 2008). Семейные связи и ассоциации были успешно реализованы (Rosyara et al. 2009)

Смотрите также

использованная литература

  • Бинк МСАМ, Бур М.П., ​​тер Браак С.Дж.Ф., Янсен Дж., Вуррипс Р.Е., ван де Вег В.Е.: Байесовский анализ сложных признаков в популяциях племенных растений.

Euphytica 2008, 161: 85–96.

  • Росиара У. Р., Дж. Л. Гонсалес-Эрнандес, К. Д. Гловер, К. Р. Гедье и Дж. М. Штейн. 2009. Семейное картирование локусов количественных признаков в селекционных популяциях растений с устойчивостью к фузариозу пшеницы в качестве иллюстрации. Теоретическая прикладная генетика. 118: 1617–1631.
  • Гарнье, Софи, Чыонг, Винь, Полногеномный гаплотипический анализ локусов количественных признаков цис-экспрессии в моноцитах [1]

внешние ссылки