Плазменная мембрана Са ²⁺ АТФаза -Plasma membrane Ca²⁺ ATPase

Визуализированное изображение насоса Ca ²⁺

Плазматическая мембрана Са ²⁺ АТФазы ( PMCA ) представляет собой транспортный белок в плазматической мембране из клеток и функций для удаления кальция (Ca ²⁺ ) из клетки. Функция PMCA жизненно важна для регулирования количества Ca ²⁺ во всех эукариотических клетках. Существует очень большой трансмембранный электрохимический градиент Са ^2+, управляющий проникновением иона в клетки, но очень важно, чтобы они поддерживали низкие концентрации Са ²⁺ для правильной передачи клеточных сигналов . Таким образом, клеткам необходимо использовать ионные насосы для удаления Ca ²⁺ . PMCA и обменник кальция и натрия (NCX) вместе являются основными регуляторами внутриклеточных концентраций Ca ²⁺ . Поскольку он транспортирует Ca ²⁺ во внеклеточное пространство, PMCA также является важным регулятором концентрации кальция во внеклеточном пространстве .

PMCA принадлежат к семейству АТФаз первичного ионного транспорта P-типа, которые образуют промежуточные соединения аспартилфосфата.

Различные формы PMCA экспрессируются в разных тканях , включая мозг .

Действия

Насос питается от гидролиза из аденозинтрифосфата (АТФ), с стехиометрии одного Ca ²⁺ иона удалены для каждой молекулы АТФ гидролизуется. Он прочно связывается с Са ²⁺ ионов (имеет высокое сродство, с K _м от 100 до 200 Н М ) , но не удаляет Ca ²⁺ в очень быстром темпе. В этом отличие от NCX , который имеет низкое сродство и высокую емкость. Таким образом, PMCA эффективен в связывании Ca ^2+, даже когда его концентрации в клетке очень низкие, поэтому он подходит для поддержания Ca ²⁺ на его обычно очень низком уровне. Кальций является важным вторичным посредником , поэтому его уровень в клетках должен быть низким, чтобы предотвратить шум и обеспечить точность передачи сигналов. NCX лучше подходит для быстрого удаления больших количеств Ca ²⁺ , что необходимо в нейронах после потенциального действия . Таким образом, действия двух типов насосов дополняют друг друга.

PMCA работает аналогично другим ионным насосам p-типа. АТФ передает фосфат PMCA, который образует фосфорилированный промежуточный продукт.

Ca ²⁺ / кальмодулин связывается и далее активирует PMCA, увеличивая сродство Са в белке ²⁺ - сайт связывания от 20 до 30 раз. Кальмодулин также увеличивает скорость, с которой помпа вытесняет Ca ²⁺ из клетки, возможно, до десяти раз.

В ткани мозга постулируется, что определенные типы PMCA важны для регулирования синаптической активности, поскольку PMCA участвует в регулировании количества кальция в клетке в синапсе, а Ca ²⁺ участвует в высвобождении синаптических пузырьков . Кроме того, было показано, что активность PMCA модулируется и частично обеспечивается за счет гликолиза в соматах и дендритах нейронов . Предположительно, это связано с близостью PMCA к переносчикам глюкозы в плазматической мембране.

Состав

Структура PMCA аналогична структуре кальциевых насосов SERCA , которые отвечают за удаление кальция из цитоплазмы в просвет саркоплазматического ретикулума . Кальций имеет тенденцию иметь немного меньшее сродство к насосам PMCA, чем к насосам SERCA. Считается, что насос PMCA имеет 10 сегментов, пересекающих плазматическую мембрану, с концами C и N внутри клетки. На С-конце находится длинный «хвост» длиной от 70 до 200 аминокислот . Считается, что этот хвост отвечает за регулировку насоса. Насосы PMCA имеют молекулярную массу около 140 кДа .

Изоформы

Существует четыре изоформы PMCA, которые называются PMCA с 1 по 4.

• ATP2B1 - PMCA1
• ATP2B2 - PMCA2
• ATP2B3 - PMCA3
• ATP2B4 - PMCA4

Каждая изоформа кодируется другим геном и экспрессируется в разных частях тела. Альтернативный сплайсинг из мРНК транскриптов этих генов приводит к различным подтипам этих изоформ. На данный момент идентифицировано более 20 вариантов сварки.

Три изоформы PMCA, PMCA1, PMCA2 и PMCA3, встречаются в головном мозге в разном распределении. PMCA1 присутствует повсеместно во всех тканях человека, и без него эмбрионы не выживают. Недостаток PMCA4, который также очень часто встречается во многих тканях, можно выжить, но приводит к бесплодию у мужчин. PMCA типов 2 и 3 активируются быстрее и поэтому лучше подходят для возбудимых типов клеток, таких как клетки нервной и мышечной ткани, которые испытывают большой приток Ca ²⁺ при возбуждении. PMCA типов 1, 2 и 4 были обнаружены в глиальных клетках, называемых астроцитами, у млекопитающих, хотя ранее считалось, что в глии присутствует только NCX. Астроциты помогают поддерживать ионный баланс во внеклеточном пространстве мозга.

Нокаут PMCA2 вызывает проблемы с внутренним ухом , включая потерю слуха и проблемы с равновесием .

PMCA4 существует в кавеолах . Изоформа PMCA4b взаимодействует с синтазой оксида азота и снижает синтез оксида азота этим ферментом .

Изоформа 4 PMCA имеет молекулярную массу 134 683, рассчитанную на основе ее последовательности. Это хорошо согласуется с результатами гель-электрофореза в SDS.

Патология

Когда PMCA не функционирует должным образом, это может привести к заболеванию. Было обнаружено, что неправильно функционирующие белки PMCA связаны с такими состояниями, как нейросенсорная глухота , диабет и гипертония .

При эксайтотоксичности , процессе, при котором чрезмерное количество нейротрансмиттера глутамата чрезмерно активирует нейроны , что приводит к чрезмерному притоку Ca ²⁺ в клетки, активность PMCA может быть недостаточной для удаления избытка Ca ²⁺ .

В ткани груди эпителиальные клетки молочной железы экспрессируют PMCA2, который переносит кальций через апикальную поверхность клеток в молоко . Экспрессия PMCA2 падает после отлучения от груди , что приводит к индуцированному кальцием апоптозу и инволюции молочных желез . Устойчивая экспрессия PMCA2 при некоторых формах рака молочной железы снижает уровень кальция в злокачественных клетках, что позволяет им избежать апоптоза. Эти опухоли также обычно положительны на белок HER2 , имеют тенденцию поражать лимфатические узлы и чаще встречаются среди молодых женщин, что может помочь объяснить их худший прогноз по сравнению с женщинами в постменопаузе.

Куркумин может связываться с PMCA, вызывая конформационные изменения , препятствующие связыванию АТФ .

История

PMCA были впервые обнаружены в 1960-х годах в мембранах красных кровяных телец . Присутствие АТФазы в мембранах было обнаружено в 1961 году, а затем в 1966 году было обнаружено, что эти АТФазы выкачивают Са ²⁺ из цитозоля .

PMCA был впервые очищен от мембран красных кровяных телец в 1979 году.

использованная литература

внешние ссылки

• Плазма + мембрана + переносчик кальция + АТФазы в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)