ПОЛГ - POLG
ДНК - полимераза гамма - субъединица (POLG или POLG1) представляет собой фермент , который у человека кодируется POLG ген . Митохондриальная ДНК-полимераза является гетеротримерной, состоящей из гомодимера дополнительных субъединиц плюс каталитическая субъединица. Белок, кодируемый этим геном, является каталитической субъединицей митохондриальной ДНК-полимеразы. Дефекты этого гена являются причиной прогрессирующей внешней офтальмоплегии с делециями митохондриальной ДНК 1 (PEOA1), сенсорной атаксической нейропатии, дизартрии и офтальмопарез (SANDO), синдрома Альперса-Хаттенлочера (AHS) и синдрома митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефалопатии (MNGIE).
Структура
POLG расположен на q плече хромосомы 15 в положении 26.1 и имеет 23 экзона . Ген POLG производит белок 140 кДа, состоящий из 1239 аминокислот . POLG, белок, кодируемый этим геном, является членом семейства ДНК-полимераз типа А. Это ядро митохондрии с кофактором Mg2 + и 15 витками, 52 бета-цепями и 39 альфа-спиралями . POLG содержит полиглутаминовый тракт возле своего N-конца, который может быть полиморфным. Для этого гена были обнаружены два варианта транскрипта, кодирующие один и тот же белок.
Функция
POLG - это ген, который кодирует каталитическую субъединицу митохондриальной ДНК-полимеразы , называемую ДНК-полимеразой гамма. Человек POLG кДНК и ген , были клонированы и картирован на хромосоме 15q25 полосы. В эукариотических клетках митохондриальная ДНК реплицируется с помощью ДНК-полимеразы гамма, тримерного белкового комплекса, состоящего из каталитической субъединицы POLG и димерной дополнительной субъединицы 55 кДа, кодируемой геном POLG2 . Каталитическая субъединица содержит три ферментативных активности, ДНК - полимеразную активность, 3'-5' экзонуклеазной активности , что вычитки неправильно включенные нуклеотиды , и 5'-DRP лиазу активности , необходимую для ремонта базы эксцизионного .
Каталитическая активность
Дезоксинуклеозидтрифосфат + ДНК (n) = дифосфат + ДНК (n + 1).
Клиническое значение
Мутации в гене POLG связаны с несколькими митохондриальными заболеваниями , прогрессирующей внешней офтальмоплегией с делециями митохондриальной ДНК 1 (PEOA1), сенсорной атаксической нейропатией, дизартрией и офтальмопарезом (SANDO), синдромом Альперса-Хуттенлочера (AHS) и митохондриальным синдромом энцефалопатии (MN) . Патогенные варианты также связаны с фатальной врожденной миопатией, желудочно-кишечной псевдобструкцией и фатальной детской печеночной недостаточностью . Список всех опубликованных мутаций в кодирующей области POLG и связанных с ними заболеваний можно найти в базе данных мутаций гамма-полимеразы ДНК человека .
Мыши, гетерозиготные по мутации Polg , способны только неточно реплицировать свою митохондриальную ДНК , поэтому они несут бремя мутаций в 500 раз больше, чем нормальные мыши. У этих мышей нет явных признаков быстрого ускорения старения, что указывает на то, что митохондриальные мутации не играют причинной роли в естественном старении .
Взаимодействия
Было показано, что POLG имеет 50 бинарных белок-белковых взаимодействий, включая 32 сопряженных взаимодействия. POLG, по-видимому, взаимодействует с POLG2 , Dlg4 , Tp53 и Sod2 .
Рекомендации
дальнейшее чтение
- Graziewicz MA, Longley MJ, Copeland WC (февраль 2006 г.). «Гамма-ДНК-полимераза в репликации и репарации митохондриальной ДНК». Химические обзоры . 106 (2): 383–405. DOI : 10.1021 / cr040463d . PMID 16464011 .
- Hudson G, Chinnery PF (октябрь 2006 г.). «Митохондриальная ДНК-полимераза-гамма и болезни человека» . Молекулярная генетика человека . 15 ТУ № 2: Р244-52. DOI : 10,1093 / HMG / ddl233 . PMID 16987890 .
- Лестьенн П. (август 1987 г.). «Доказательства прямой роли гамма-ДНК-полимеразы в репликации митохондриальной ДНК человека in vitro». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 146 (3): 1146–53. DOI : 10.1016 / 0006-291X (87) 90767-4 . PMID 3619920 .
- Ропп, Пенсильвания, Коупленд, WC (сентябрь 1996 г.). «Клонирование и характеристика митохондриальной ДНК-полимеразы человека, ДНК-полимеразы гамма». Геномика . 36 (3): 449–58. DOI : 10.1006 / geno.1996.0490 . PMID 8884268 .
- Lecrenier N, Van Der Bruggen P, Foury F (январь 1997 г.). «Митохондриальные ДНК-полимеразы от дрожжей к человеку: новое семейство полимераз». Джин . 185 (1): 147–52. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (96) 00663-4 . PMID 9034326 .
- Уокер Р.Л., Анциано П., Мельцер П.С. (март 1997 г.). «PAC, содержащий гамма-ген митохондриальной ДНК-полимеразы человека (POLG), отображается на хромосоме 15q25» . Геномика . 40 (2): 376–8. DOI : 10.1006 / geno.1996.4580 . PMID 9119411 .
- Капса Р.М., Куигли А.Ф., Хан Т.Ф., Жан-Франсуа М.Дж., Воган П., Бирн Э. (октябрь 1998 г.). «Репликативный потенциал мтДНК остается постоянным во время старения: гамма-активность полимеразы не коррелирует с возрастным снижением активности цитохромоксидазы в тромбоцитах» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (19): 4365–73. DOI : 10.1093 / NAR / 26.19.4365 . PMC 147866 . PMID 9742236 .
- Спелбринк Дж. Н., Тойвонен Дж. М., Хаккаарт Г. А., Куркела Дж. М., Купер Х. М., Лехтинен С. К., Лекренье Н., Бэк Дж. В., Шпейер Д., Фори Ф., Якобс Х. Т. (август 2000 г.). «Функциональный анализ in vivo митохондриальной ДНК-полимеразы POLG человека, экспрессируемой в культивируемых клетках человека» . Журнал биологической химии . 275 (32): 24818–28. DOI : 10.1074 / jbc.M000559200 . PMID 10827171 .
- Ван Гетем Г., Дермаут Б., Лёфгрен А., Мартин Дж. Дж., Ван Брокховен С. (июль 2001 г.). «Мутация POLG связана с прогрессирующей внешней офтальмоплегией, характеризующейся делециями мтДНК». Генетика природы . 28 (3): 211–2. DOI : 10.1038 / 90034 . PMID 11431686 .
- Хирано М., ДиМауро С. (декабрь 2001 г.). «ANT1, Twinkle, POLG и TP: новые гены открывают нам глаза на офтальмоплегию». Неврология . 57 (12): 2163–5. DOI : 10,1212 / wnl.57.12.2163 . PMID 11756592 .
- Понамарев М.В., Лонгли М.Дж., Нгуен Д., Кункель Т.А., Коупленд В.К. (май 2002 г.). «Мутация активного сайта в ДНК-полимеразе гамма, связанная с прогрессирующей внешней офтальмоплегией, вызывает подверженный ошибкам синтез ДНК» . Журнал биологической химии . 277 (18): 15225–8. DOI : 10.1074 / jbc.C200100200 . PMID 11897778 .
- Нитанаи Ю., Сатоу И., Адачи Х., Цудзимото М. (август 2002 г.). «Кристаллическая структура почечной дипептидазы человека, участвующей в гидролизе бета-лактама». Журнал молекулярной биологии . 321 (2): 177–84. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 00632-0 . PMID 12144777 .
- Ламантеа Е., Тиранти В., Бордони А., Тоскано А., Боно Ф., Сервидей С., Пападимитриу А., Спелбринк Х, Сильвестри Л., Касари Дж., Коми Г. П., Зевиани М. (август 2002 г.). «Мутации митохондриальной ДНК-полимеразы gammaA являются частой причиной аутосомно-доминантной или рецессивной прогрессирующей внешней офтальмоплегии». Анналы неврологии . 52 (2): 211–9. DOI : 10.1002 / ana.10278 . PMID 12210792 .
- Ван Гетхем Г., Мартин Дж. Дж., Дермаут Б., Лёфгрен А., Вибейл А., Верверкен Д., Тэк П., Дехаен I, Ван Зандийке М., Мунен М., Сеурик С., Де Йонге П., Ван Брокховен С. (февраль 2003 г.). «Рецессивные мутации POLG с сенсорной и атаксической нейропатией у сложных гетерозиготных пациентов с прогрессирующей внешней офтальмоплегией». Нервно-мышечные расстройства . 13 (2): 133–42. DOI : 10.1016 / S0960-8966 (02) 00216-X . PMID 12565911 .
- Джазаери М., Андреев А., Уилл Ю., Уорд М., Андерсон С.М., Клевенджер В. (март 2003 г.). «Индуцируемая экспрессия доминантно-отрицательной ДНК-полимеразы-гамма истощает митохондриальную ДНК и производит фенотип rho0» . Журнал биологической химии . 278 (11): 9823–30. DOI : 10.1074 / jbc.M211730200 . PMID 12645575 .
- Гарридо Н., Грипарик Л., Йокитало Е., Вартиоваара Дж., Ван дер Блик А. М., Спелбринк Дж. Н. (апрель 2003 г.). «Состав и динамика митохондриальных нуклеоидов человека» . Молекулярная биология клетки . 14 (4): 1583–96. DOI : 10.1091 / mbc.E02-07-0399 . PMC 153124 . PMID 12686611 .
- Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M (апрель 2003 г.). «Мутации ANT1, Twinkle и POLG1 при спорадической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (ПЭО)». Неврология . 60 (8): 1354–6. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000056088.09408.3c . PMID 12707443 .
- Ван Гетем Г., Шварц М., Лёфгрен А., Дермаут Б., Ван Брокховен С., Виссинг Дж. (Июль 2003 г.). «Новые мутации POLG при прогрессирующей внешней офтальмоплегии, имитирующие митохондриальную нейрогастроинтестинальную энцефаломиопатию» . Европейский журнал генетики человека . 11 (7): 547–9. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5201002 . PMID 12825077 .
- Зулло С.Дж., Батлер Л., Загорчак Р.Дж., Маквилл М., Уилкс С., Меррил С.Р. (март 1998 г.). «Локализация флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) человеческой митохондриальной полимеразы гамма (POLG) в полосе хромосомы человека 15q24 -> q26, и митохондриальной полимеразы гамма мыши (Polg) в полосе хромосомы мыши 7E, с подтверждением прямым анализом последовательности бактериальные искусственные хромосомы (БАХ) » . Цитогенетика и клеточная генетика . 78 (3–4): 281–4. DOI : 10.1159 / 000134672 . PMID 9465903 .
внешние ссылки
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , которая находится в общественном достоянии .