Мерцание (белок) - Twinkle (protein)
Твинкл белок также известный как мерцает мтДНК геликаза представляет собой митохондриальный белок , который у человека кодируется TWNK гену (также известный как C10orf2 или PEO1) , расположенный в длинном плече хромосомы 10 (10q24.31).
Twinkle представляет собой митохондриальный белок со структурным сходством с примазой / геликазой фага T7 (GP4) и другими гексамерными кольцевыми геликазами. Белок мерцания колокализуется с мтДНК в митохондриальных нуклеоидах, и его название происходит от необычного паттерна локализации, напоминающего мерцающие звезды. Гомолог ( B5X582 ) обнаружен в хлоропласте и митохондриях Arabidopsis thaliana .
Открытие
В 2001 году команде удалось идентифицировать ген C10orf2 и назвать его мерцанием из-за его структуры локализации, напоминающей мерцающие звезды. Предполагаемая основная функция мерцания важна для регуляции жизни мтДНК человека. Ген экспрессируется на высоком уровне в скелетных мышцах. Ген кодирует белок, который имеет полную длину 684 единицы аминокислот. Белок мерцания состоит из 3 функциональных доменов: 5-примазного домена, линкерного участка и участка геликазы. Участки линкера и геликазы вовлечены в большинство патогенных мутаций.
Функция
Ген TWNK производит два белка, Twinkle и Twinky. Белки Twinkle и Twinky находятся в митохондриях . Каждая митохондрия содержит небольшое количество ДНК, которая известна как митохондриальная ДНК (мтДНК). Белок Twinkle участвует в производстве мтДНК, действуя как аденин-нуклеотид-зависимая ДНК- геликаза , фермент, который связывается с ДНК и временно раскручивает двойную спираль молекулы ДНК, чтобы она могла реплицироваться. Они также служат примазами, способными инициировать репликацию ДНК.
Они функционируют как гексамерные или гептамерные ДНК-геликазы, которые раскручивают двухцепочечную ДНК в направлении от 5 'к 3' короткими сегментами. Белки раскручивают одноцепочечный митохондриальный ДНК-связывающий белок и гамма-полимеразу мтДНК . Эти ферменты действуют аналогично геликазе фага Т7 (gp4); однако Twinkle и / или Twinky способны как раскручивать, так и рекомбинировать ДНК, делая их бифункциональными геликазами.
Их функции как хеликазы включают связывание как одноцепочечной ДНК (оцДНК), так и двухцепочечной ДНК (дцДНК), а также катализирование раскручивания ДНК. Энергия, необходимая для раскручивания ДНК, обеспечивается гидролизом АТФ до АДФ . Он имеет различную аффинность связывания для каждого из своих специфических сайтов связывания при связывании оцДНК или дцДНК.
Ассоциация болезней
Мутации, происходящие в гене TWNK, связаны с такими состояниями здоровья, как синдром Перро, спектр нейропатии атаксии, спиноцеребеллярная атаксия с младенческим началом и наиболее заметно прогрессирующая внешняя офтальмоплегия.
Одна из наиболее известных мутаций этого гена связана с младенческой спиноцеребеллярной атаксией или IOSCA. IOSCA - нейродегенеративное заболевание, симптомы которого проявляются у детей после одного года. Симптомы этого заболевания включают атаксию , мышечный гипертонус , потерю глубоких сухожильных рефлексов и атетоз, а затем потерю слуха у ребенка, психотическое поведение, сенсорную атаксию аксональных нейтрофилов и дополнительные проблемы неврологического развития. В возрасте до одного года ребенок развивается нормально, а затем у ребенка появляются неврологические расстройства.
Клиническое значение
Ген мерцания - важный белок, который участвует в синтезе и поддержании мтДНК. Ген расположен в митохондриальном матриксе и митохондриальных нуклеотидах. Белок мерцания выполняет роль митохондриальной ДНК-геликазы, которая связывается с ДНК и помогает раскручивать двойную спираль молекул ДНК. Путем раскручивания двойной спирали достигается репликация мтДНК. Любая форма мутации в белке мерцания может привести к заболеванию мтДНК. Заболевание можно разделить на две группы. К первой категории относятся заболевания, при которых нарушается функция дыхания из-за первичной мутации мтДНК. Вторая категория обычно известна как болезнь поддержания мтДНК. Причина заболеваний поддержания мтДНК заключается в дисфункции аппарата репликации и поддержания мтДНК, запрограммированного ядерными генами. Инфантильная спиноцеребеллярная атаксия (IOSCA) и прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (PEO) связаны с множественными делециями мтДНК. ПЭО у людей и большинства млекопитающих связан с заболеванием глаз, при котором человек постепенно теряет способность двигать глазами, а также бровями. В последнее время было установлено, что эти расстройства возникают в популяции, и прогнозируется увеличение частоты единичных мутаций.
Трансгенные мыши, экспрессирующие человеческие мутации пациентов с PEO, имеют прогрессирующую дисфункцию дыхательной цепи из-за накопления делеций мтДНК , но не проявляют признаков преждевременного старения.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Суомалайнен А., Кауконен Дж., Амати П., Тимонен Р., Халтия М., Вайссенбах Дж., Зевиани М., Сомер Х., Пелтонен Л. (февраль 1995 г.). «Аутосомный локус, предрасполагающий к делециям митохондриальной ДНК». Генетика природы . 9 (2): 146–51. DOI : 10.1038 / ng0295-146 . PMID 7719341 . S2CID 32160642 .
- Хирано М., ДиМауро С. (декабрь 2001 г.). «ANT1, Twinkle, POLG и TP: новые гены открывают нам глаза на офтальмоплегию». Неврология . 57 (12): 2163–5. DOI : 10,1212 / wnl.57.12.2163 . PMID 11756592 . S2CID 42784334 .
- Льюис С., Хатчисон В., Тьягараджан Д., Даль Х. Х. (сентябрь 2002 г.). «Клинические и молекулярные особенности adPEO из-за мутаций в гене Twinkle». Журнал неврологических наук . 201 (1-2): 39–44. DOI : 10.1016 / S0022-510X (02) 00190-9 . PMID 12163192 . S2CID 44270654 .
- Arenas J, Briem E, Dahl H, Hutchison W., Lewis S, Martin MA, Spelbrink H, Tiranti V, Jacobs H, Zeviani M (февраль 2003 г.). «Мутация V368i в Twinkle не отделяется от AdPEO». Анналы неврологии . 53 (2): 278. DOI : 10.1002 / ana.10430 . PMID 12557300 . S2CID 12656289 .
- Гарридо Н., Грипарик Л., Йокитало Е., Вартиоваара Дж., Ван дер Блик А. М., Спелбринк Дж. Н. (апрель 2003 г.). «Состав и динамика митохондриальных нуклеоидов человека» . Молекулярная биология клетки . 14 (4): 1583–96. DOI : 10.1091 / mbc.E02-07-0399 . PMC 153124 . PMID 12686611 .
- Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M (апрель 2003 г.). «Мутации ANT1, Twinkle и POLG1 при спорадической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (ПЭО)». Неврология . 60 (8): 1354–6. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000056088.09408.3c . PMID 12707443 . S2CID 31209510 .
- Ван Гетхем Г., Лёфгрен А., Дермаут Б., Сеутерик С., Мартин Дж. Дж., Ван Брокховен С. (август 2003 г.). «Дигенная прогрессирующая внешняя офтальмоплегия у спорадического пациента: рецессивные мутации в POLG и C10orf2 / Twinkle». Человеческая мутация . 22 (2): 175–6. DOI : 10.1002 / humu.10246 . PMID 12872260 . S2CID 35604757 .
- Дешауер М., Кифер Р., Блейкли Е.Л., Хе Л., Зирц С., Тернбулл Д.М., Тейлор Р.В. (сентябрь 2003 г.). «Новая мутация гена Twinkle при аутосомно-доминантной прогрессирующей внешней офтальмоплегии». Нервно-мышечные расстройства . 13 (7–8): 568–72. DOI : 10.1016 / S0960-8966 (03) 00071-3 . PMID 12921794 . S2CID 23020569 .
- Корхонен Дж. А., Гаспари М., Фалькенберг М. (декабрь 2003 г.). «TWINKLE имеет 5 '-> 3' ДНК-геликазную активность и специфически стимулируется митохондриальным одноцепочечным ДНК-связывающим белком» . Журнал биологической химии . 278 (49): 48627–32. DOI : 10.1074 / jbc.M306981200 . PMID 12975372 . S2CID 12598297 .
- Корхонен Дж.А., Фам XH, Пеллегрини М., Фалькенберг М. (июнь 2004 г.). «Восстановление минимальной реплисомы мтДНК in vitro» . Журнал EMBO . 23 (12): 2423–9. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600257 . PMC 423294 . PMID 15167897 .
- Ванрой С., Луома П., ван Гетем Г., ван Брокховен С., Суомалайнен А., Спелбринк Дж. Н. (2004). «Дефекты мерцания и POLG усиливают возрастное накопление мутаций в контрольной области мтДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 32 (10): 3053–64. DOI : 10.1093 / NAR / gkh634 . PMC 434440 . PMID 15181170 .
- Tyynismaa H, Sembongi H, Bokori-Brown M, Granycome C, Ashley N, Poulton J, Jalanko A, Spelbrink JN, Holt IJ, Suomalainen A (декабрь 2004 г.). «Twinkle геликаза необходима для поддержания мтДНК и регулирует количество копий мтДНК». Молекулярная генетика человека . 13 (24): 3219–27. DOI : 10,1093 / HMG / ddh342 . PMID 15509589 .
- Хадсон Г., Дешауэр М., Буссе К., Зирц С., Чиннери П.Ф. (январь 2005 г.). «Сенсорная атаксическая нейропатия из-за новой мутации C10Orf2 с вероятным мозаицизмом зародышевой линии». Неврология . 64 (2): 371–3. DOI : 10,1212 / 01.WNL.0000149767.51152.83 . PMID 15668446 . S2CID 36540686 .
- Зибарт Т.Д., Фарр К.Л., Кагуни Л.С. (апрель 2007 г.). «Модульная архитектура гексамерной митохондриальной ДНК-геликазы человека» . Журнал молекулярной биологии . 367 (5): 1382–91. DOI : 10.1016 / j.jmb.2007.01.079 . PMC 2711006 . PMID 17324440 .
- Baloh RH, Salavaggione E, Milbrandt J, Pestronk A (июль 2007 г.). «Семейный паркинсонизм и офтальмоплегия от мутации в митохондриальной ДНК геликазы мерцает». Архив неврологии . 64 (7): 998–1000. DOI : 10,1001 / archneur.64.7.998 . PMID 17620490 .
- Сарци Е., Гоффарт С., Серр В., Кретьен Д., Слама А., Мюнхен А., Спелбринк Дж. Н., Ретиг А. (декабрь 2007 г.). «Мутация гена мерцающей геликазы (PEO1) вызывает истощение митохондриальной ДНК». Анналы неврологии . 62 (6): 579–87. DOI : 10.1002 / ana.21207 . PMID 17722119 . S2CID 30878068 .
- Ołdak M, Oziębło D, Pollak A, Stępniak I, Lazniewski M, Lechowicz U, Kochanek K, Furmanek M, Tacikowska G, Plewczynski D, Wolak T, Płoski R, Skarżyński H (февраль 2017 г.). «Новые нейро-аудиологические находки и дополнительные доказательства участия TWNK в синдроме Перро» . Журнал трансляционной медицины . 15 (1): 25. DOI : 10,1186 / s12967-017-1129-4 . PMC 5299684 . PMID 28178980 .