Остеорадионекроз - Osteoradionecrosis

Остеорадионекроз ( ORN ) - серьезное осложнение лучевой терапии при лечении рака, при котором облученная кость некротизируется и обнажается. ОРН чаще всего встречается во рту во время лечения рака головы и шеи и может возникать через 5 лет после облучения. Общие признаки и симптомы включают боль, затрудненное жевание, тризм , свищи между ртом и кожей и незаживающие язвы .

Патофизиология ORN довольно сложна и включает резкие изменения костной ткани в результате повреждения ДНК и гибели клеток, вызванных лучевой терапией. Лучевая терапия, направленная на опухолевые клетки, также может повлиять на нормальные клетки, что может привести к гибели костной ткани. Достижения в лучевой терапии снизили заболеваемость ОРН примерно на 2%. Определенные факторы риска, включая размер и расположение опухоли, курение или диабет в анамнезе, а также наличие стоматологических заболеваний, могут повлиять на шансы развития ОРН.

Остеорадионекроз сложно предотвратить и лечить. Современные стратегии профилактики направлены на предотвращение чрезмерных доз радиации, а также на поддержание безупречной гигиены полости рта. Лечение варьируется в зависимости от врача и тяжести заболевания и может варьироваться от лечения антибиотиками до гипербарической кислородной терапии (ГБО) и хирургической обработки раны или реконструкции.

МРТ, показывающая остеорадионекроз шейных позвонков после лучевой терапии рака гортани .

Клинические данные

Специфических клинических признаков ОРН не так много. Сначала это может быть замечено как участок обнаженной кости, который не заживает, или неспецифические признаки могут проявиться до этого. Симптомы различаются в зависимости от степени возникшего ORN. Ранними признаками могут быть онемение или парестезия во рту или челюсти. Другие признаки и симптомы включают:

Если симптомы очевидны, о них следует как можно скорее сообщить врачу пациента или медицинскому персоналу.

Эпидемиология и этиология

Эпидемиология

Эпидемиологию остеорадионекроза трудно оценить, поскольку в предыдущих исследованиях сообщалось, что заболеваемость составляет 4,74–37,5%. Более поздние отчеты оценивают заболеваемость до 2%, что, вероятно, связано с улучшением лучевой терапии.

Патофизиология

Лучевая терапия уничтожает рак в первую очередь за счет повреждения ДНК, которое способствует гибели клеток . Опухолевые клетки в раке особенно восприимчивы к повреждению радиацией, поскольку в них часто развиваются мутации в механизмах восстановления ДНК, которые позволяют нормальным здоровым клеткам восстанавливаться после радиационного повреждения. Однако чрезмерные дозы облучения могут вызвать поражение даже нормальных клеток повреждением ДНК и привести к локальным изменениям тканей и некрозу . Ученые проводят исследования точных механизмов этих изменений, чтобы помочь в создании методов лечения, с тех пор как остеорадионекроз (ORN) был впервые описан Рего в 1922 году. За прошедшие годы появилось несколько конкурирующих теорий, которые привели к изменениям в принятых методах лечения. Первоначально считалось, что ORN возник в результате сочетания радиации, травмы и инфекции. Согласно этому убеждению, радиационное повреждение кости привело к ослаблению кости, что сделало ее восприимчивой к микротрещинам, вызванным травмой, и позволило бактериям проникнуть в нее. Эта теория относила ОРН к спектру заболевания с остеомиелитом , поэтому его лечили в первую очередь антибиотиками. В 1983 году Роберт Э. Маркс, известный челюстно-лицевой хирург, опроверг представление о том, что травма и инфекция являются необходимыми условиями для развития ОРН. Маркс предположил, что ORN является результатом кумулятивного повреждения тканей, вызванного радиацией, вызывая нарушения клеточного метаболизма и гомеостаза, что приводит к гибели клеток и гипоклеточных тканях. Кроме того, радиация вызывает повреждение эндотелиальных клеток местной сосудистой сети , создавая гиповаскулярную среду, которая приводит к снижению доставки кислорода, что приводит к гипоксии тканей. Уменьшение сосудистой сети помогает объяснить, почему нижняя челюсть поражается чаще, чем верхняя челюсть , поскольку нижняя челюсть обслуживается в основном нижней альвеолярной артерией , тогда как верхняя челюсть обслуживается различными артериями и имеет более надежное кровоснабжение. В общем, Маркс считал, что ОРН по сути является гипоцеллюлярно-гиповаскулярно-гипоксическими тканями, которые ведут себя во многом как хронические незаживающие раны. Первоначальные сообщения Маркса и других, показывающие, что лечение гипербарическим кислородом (ГБО) предотвращает ОРН, помогли поддержать эту теорию. Однако более поздние исследования начали вызывать сомнения в эффективности терапии ГБО и ставить под вопрос, была ли теория Маркса достаточно всеобъемлющей, чтобы направлять лечение.

Текущее понимание основывается в первую очередь на работе Деланиана и Лефэ, которые предложили радиационно-индуцированный фиброатрофический процесс (RIF). Достижения в лабораторных технологиях позволили ученым проводить более детальные исследования образцов ОРН. Анализ образцов показал, что ткани, подвергшиеся ОРН, претерпели три фазы заболевания: 1) префиброзную, 2) конститутивно организованную и 3) позднюю фиброатрофическую фазы. Во время префибротической фазы повреждение эндотелиальных клеток, вторичное к облучению, вызывает разрушение локальной сосудистой сети и привлечение воспалительных клеток и фибробластов через провоспалительные цитокины, такие как TNF-α , FGF-β и TGF-β1 . Кроме того, остеобласты в кости повреждаются и разрушаются, что приводит к снижению образования нормальной костной ткани. В конститутивной организованной фазе фибробласты сохраняются и превращаются в миофибробласты с помощью тех же цитокинов, которые начинают формировать фиброзный внеклеточный матрикс (ЕСМ) в пораженной кости. Следовательно, повышенная продукция ВКМ миофибробластами в сочетании со сниженной выработкой остеоида остеобластами приводит к ослаблению костной ткани. Наконец, во время поздней фиброатрофической фазы пораженная кость становится гипоцеллюлярной, поскольку миофибробласты начинают умирать и оставлять после себя слабую фиброзную ткань. В конечном счете, эти ткани являются хрупкими и восприимчивыми к повреждению в результате травм или инфекций, с низкой способностью восстанавливать или защищаться из-за отсутствия сосудистой сети, вызванной во время префиброзной фазы. Учитывая такое понимание патофизиологии ORN, современные методы лечения нацелены на снижение воспалительных цитокинов и уменьшение повреждения ДНК свободными радикалами.

Факторы риска

Факторы риска остеорадионекроза включают:

  • Размер и расположение опухоли; риск развития ORN увеличивается с опухолями большего размера, поскольку они требуют более высоких доз радиации для достижения излечения, впоследствии подвергая близлежащие ткани более высоким дозам. Хотя лучевая терапия стала более целенаправленной и точной, у пациентов с опухолями, расположенными ближе к нижней челюсти (например, ротовой полости) или верхней челюсти (например, носоглотке), чаще будет развиваться ORN, поскольку кость с большей вероятностью попадет в поле излучения.
  • Доза и доставка излучения; вообще говоря, более высокие дозы радиации с большей вероятностью приведут к ORN, особенно когда дозы превышают 65 Гр. Хотя минимизация доз облучения и предотвращение избыточного облучения костей может снизить ORN, не существует достаточных доказательств того, что различные стратегии облучения (например, обычная лучевая терапия, IMRT, брахитерапия) снижают риск.
  • Курение; употребление табака связано со значительным повышением риска развития ОРН. Этот повышенный риск объясняется сосудосуживающими свойствами никотина, которые в сочетании с повреждением эндотелия радиацией усугубляют снижение перфузии пораженных тканей.
  • Сахарный диабет ; диабет - известная причина микрососудистых заболеваний , которые, как и курение, могут ухудшить кровоснабжение и перфузию тканей, пораженных радиацией.
  • Заболевания зубов и удаления зубов; Пациенты с плохой гигиеной полости рта и заболеваниями зубов до облучения, включая пациентов с беззубыми зубами и пациентов с зубными протезами, более восприимчивы к развитию ORN. Больные зубы вблизи радиационного поля могут нуждаться в удалении и должны быть осмотрены до лучевой терапии.

Постановка

Система стадирования может быть полезна в качестве базового ориентира для ведения после того, как будет установлен окончательный диагноз ORN.

Этап Презентация Продолжительность Обычные рентгенограммы Признаки и симптомы
0 Открытая нижнечелюстная кость <1 месяц Без существенных изменений Нет боли

Нет пазух / свищей

Я

(Бессимптомно)

Открытая нижнечелюстная кость ≥ 1 месяц Без существенных изменений Нет боли

Нет пазух / свищей

IB

(Симптоматический)

Открытая нижнечелюстная кость ≥ 1 месяц Без существенных изменений Боль

Пазухи / свищи

IIA

(Бессимптомно)

Открытая нижнечелюстная кость ≥ 1 месяц Существенное изменение

Нижний край нижней челюсти не задействован

Нет боли

Нет пазух / свищей

МИБ

(Симптоматический)

Открытая нижнечелюстная кость ≥ 1 месяц Существенное изменение

Нижний край нижней челюсти не задействован

Боль

Пазухи / свищи

III Открытая нижнечелюстная кость ≥ 1 месяц Существенное изменение

Задействован нижний край нижней челюсти

Независимо от других признаков симптомов

Профилактика и лечение

В настоящее время не существует общепринятой профилактики и лечения ОРН, и во многих случаях это зависит от степени тяжести состояния. В настоящее время предлагается множество профилактических подходов к ОРН, но они еще не подтверждены доказательствами высокого качества. Были проведены исследования для измерения эффективности текущих вмешательств. Однако нет доказательств, позволяющих сделать вывод о том, что один подход более эффективен, чем другие. Это приводит к неуверенности врачей и пациентов в выборе наилучшего лечения, которое может быть предоставлено.

Существует ряд классификаций стадий ORN с разным основанием для постановки, и наиболее актуальной является классификация Notani. Классификация стадий по Нотани основана на рентгенологических и клинических данных: исследования, описывающие ОРН низкой степени злокачественности при консервативном лечении и распространенные ОРН, включая патологические переломы и кожно-кожную фистулу, леченную хирургическим путем.

Профилактика

До лучевой терапии

Стоматологическая оценка

Перед лучевой терапией рекомендуется применять междисциплинарный подход к лечению и стоматологической оценке. Сообщалось, что анализ пациентов, у которых был строгий профилактический режим в сочетании с IMRT, не выявил случаев ORN.

Удаление зубов

Поскольку удаление зубов является основным фактором риска в развитии ОРН, перед лучевой терапией было рекомендовано удалить все зубы. Однако сейчас это не рекомендуется как метод выбора и имеет много недостатков. Согласно одному исследованию, частота удаления ORN перед лучевой терапией и удалением после лучевой терапии почти одинакова. Удаление зубов с плохим прогнозом, обычно рекомендуется менее пяти лет, и при планировании следует учитывать вероятные будущие проблемы с уходом за полостью рта, например, если разовьется тяжелый тризм и если будут назначены протезы, травма протеза может вызвать ORN. Также необходимо учитывать пожелания пациента.

Если требуется удаление зубов, в идеале они должны быть завершены как можно скорее, чтобы добиться максимального заживления до лучевой терапии. Одно исследование рекомендовало минимум 14–21 день до лучевой терапии. Однако нельзя откладывать начало лучевой терапии, так как частота ORN при удалении до и после лучевой терапии незначительна, и рекомендуется свести травму к минимуму во время удаления.

Профилактический режим

Важно следить за тем, чтобы техника и привычки чистки зубов соответствовали высоким стандартам. Пациенты, проходящие лучевую терапию головы и шеи, могут испытывать болезненные ощущения во рту, поэтому предпочтительнее использовать зубную щетку с мягкой щетиной. Ополаскиватель для рта с хлоргексидином также можно использовать вместе с чисткой зубов, а если он слишком болит слизистая оболочка, его можно разбавить равным количеством воды.

Фторидный режим также рекомендуется при использовании зубной пасты с высоким содержанием фтора (Duraphat 5000), ношения шин с фторидным гелем, наносимых на 10 минут в день, или полоскания рта с фторидом, не содержащим спирта. Необходимо принять во внимание состояние полости рта пациента и соответствующим образом адаптировать его, так как может присутствовать тризм, который не позволяет получить доступ к задней части рта фторидными шинами или лотками. Некоторым также может быть трудно переносить зубные пасты и жидкости для полоскания рта в течение некоторого времени из-за изменения вкуса и изъязвления слизистой оболочки.

Также очень важно, чтобы пациент сохранял высокий уровень мотивации в заботе о своей гигиене полости рта и посещении стоматологических приемов, где практикующий стоматолог сможет наблюдать за ними во время и после лучевой терапии. Пациенты должны полностью понимать, что пероральные препараты, назначаемые для облегчения боли или сухости во рту, должны избегать любых препаратов, которые могут вызвать повреждение зубов. Любые заменители слюны должны иметь нейтральный pH.

Пост-лучевая терапия

Пациенты по-прежнему будут подвержены лучевому кариесу и пародонтозу, особенно если у них будет сухость во рту или затрудненный доступ при чистке зубов. По показаниям следует начинать любые восстановительные или пародонтальные процедуры, а эндодонтическое лечение должно иметь приоритет перед удалением, хотя при затрудненном открывании рта эндодонтическое лечение может быть затруднено или невозможно. Если зуб считается не подлежащим восстановлению, можно выполнить деконирование. Хотя зубных протезов следует избегать, если укороченная зубная дуга поддается лечению, но если протез требуется или используется, их следует регулярно проверять и проводить любые корректировки зон давления, чтобы избежать ОРН, вторичного по отношению к травме зубного протеза.

Удаление после лучевой терапии

Практическая рекомендация дается в некоторых случаях, когда необходимо удалить зубы из челюсти после лучевой терапии. Оценка риска ОРН должна проводиться на основе дозы облучения, места и степени простоты удаления. Пациенту следует сообщить любую информацию о риске и ранних признаках ОРН. Рекомендации перечислены ниже, однако существуют некоторые разногласия по поводу идеального режима антибиотиков и использования гипербарической кислородной терапии (ГБО).

Резюме рекомендаций:

  • 0,2% хлоргексидина для полоскания рта перед экстракцией
  • Пероральные антибиотики (3 г) за 1 час до экстракции (при аллергии 600 мг клиндамицина)
  • Амоксициллин 250 мг 3 раза / сут или метронидазол 200 мг 3 раза / сут в течение 3-5 дней после операции.
  • Удаление должно быть выполнено с минимальными травмами и при простом удалении подвижных зубов.
  • Первичное закрытие твердых зубов минимальным надкостничным лоскутом и альвеолэктомией
  • Опытный оператор
  • Возможно дооперационный гипербарический кислород для моляров нижней челюсти в областях с высокой лучевой нагрузкой
  • Обзор через 5 дней после извлечения и еженедельный обзор после завершения заживления.
Антибиотики

Большинство исследований ORN рекомендовало использование профилактических антибиотиков там, где после лучевой терапии необходимо удаление, хотя не существует универсально согласованного выбора, времени и продолжительности курса антибиотикотерапии.

В одном исследовании было обнаружено, что в случаях после 1986 года частота ORN после удаления после лучевой терапии составляла 3,6% в случаях, когда назначались антибиотики, и 2,6-3,4% в случаях, когда нет отчета о назначении антибиотиков, не показывая разницы в снижение риска ORN и, возможно, пересмотр режима антибиотиков для предотвращения ORN.

Гипербарическая кислородная терапия

Результаты с 1986 года показали гораздо более низкие показатели заболеваемости ORN даже без ГБО (3,1–3,5%) и даже немного более высокие показатели для пациентов с ГБО (4,0%). Профилактическое использование ГБО рекомендовано в некоторых исследованиях, а Кокрановский обзор предлагает доказательства некоторого снижения ORN. Однако другие не согласны с использованием профилактики ГБО из-за недостаточности доказательств. Большинство британских челюстно-лицевых хирургов, принявших участие в опросе, рекомендовали профилактическое лечение ГБО, но протоколы были разными.

Управление

Консервативный

  • Антисептические жидкости для полоскания рта: ополаскиватели для полости рта, такие как 0,02% водный хлоргексидин и физиологический раствор, могут использоваться при остром ОРН вместе с анальгетиками и противовоспалительными препаратами.
  • Антибиотики: для устранения инфекции в регионе могут быть назначены тетрациклины, поскольку они избирательно поглощаются костями. Пенициллиновые антибиотики также могут использоваться из-за их поверхностного заражения бактериями полости рта.
  • Ультразвуковая терапия: впервые представленная в качестве метода лечения в 1992 году, она включает применение высокочастотных звуковых волн для индукции ангиогенеза и улучшения кровообращения в мышцах. Харрис продемонстрировал, что в 48% случаев заживление наблюдалось при ежедневном применении 15-минутной ультразвуковой терапии к коже, пораженной ОРН, в сочетании с обработкой раны.
  • Гипербарическая оксигенотерапия (ГБО): впервые описанная в 1973 году, ГБО была задумана как дополнительный метод лечения при ОРН. Теоретической основой этого лечения был тот факт, что оно вызывает повышение напряжения кислорода в тканях и улучшение синтеза коллагена, ангиогенеза и эпителизации. Однако его использование в качестве единственного метода управления ORN вызывает споры. Существует мало доказательств, подтверждающих какую-либо клиническую пользу, и что это может не иметь терапевтического значения по сравнению с плацебо.

Хирургический

  • Междисциплинарный подход (HBO + Surgery): исследования показали поддержку сочетания терапии HBO и хирургического подхода к лечению ORN. Это делается для улучшения местного кровообращения с резекцией некротизированной кости и реконструкцией свободным лоскутом. Тем не менее, некоторые исследования по-прежнему указывают на отсутствие пользы от терапии ГБО. Он не восстанавливает мертвую кость, поэтому реконструкция микрососудов без использования ГБО по-прежнему остается успешным методом лечения ОРН.
  • Хирургия: Процедуры, связанные с хирургическим лечением ОРН, перечислены ниже: удаление мелких секвестров, секвестрэктомия, альвеолэктомия с первичным закрытием, закрытие кожно-орбитальной фистулы и большие резекции. Хирургическое лечение обычно требуется в случае запущенного заболевания или если консервативные меры не работают. Методы, используемые для реконструкции анатомических структур, включают пластинки, аутогенные костные трансплантаты, регионарные лоскуты и свободный перенос ткани. Известно, что васкуляризованные костные лоскуты являются наиболее эффективным методом реконструкции.  

Терапевтический подход

Исследования по лечению ОРН на молекулярном уровне расширились с прогрессом в области медицины. Перечисленные ниже фармакологические методы лечения ОРН были разработаны для лечения этиологических факторов.

  • Пентоксифиллин - производное метилксантина, которое вызывает расширение сосудов и увеличивает гибкость эритроцитов, что приводит к усилению кровотока. Он также содержит активность фактора некроза опухоли α и снижает каскад цитокинов, который облегчает процесс ORN. Однако пентоксифиллин не предназначен для длительного лечения ОРН.
  • Токоферолы могут встречаться в различных формах. Его альфа-форма, также известная как витамин Е, обладает антиоксидантными свойствами, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. Альфа-токоферол также способен улавливать активные формы кислорода, участвующие в процессе болезни ORN, индуцируя перекисное окисление клеточной мембраны.
  • Клодронат представляет собой неазотистый бисфосфонат, используемый для лечения множества заболеваний, таких как гиперпаратиреоз, остеопороз и множественная миелома. Клодронат действует путем ингибирования резорбции костей из-за снижения активности и количества остеокластов. Клодронат также действует непосредственно на остеобласты, что увеличивает образование костной ткани и снижает рост фибробластов.

Рекомендации