Никотин - Nicotine

Никотин
Никотин.svg
Никотин-из-xtal-Mercury-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименования Никоретте, Никотрол
AHFS / Drugs.com Монография

Категория беременности

Ответственность за зависимость
Физическое состояние : от низкого до среднего
Психологическое : от среднего до высокого

Ответственность за зависимость
Высокий
Пути
администрирования
Вдыхание ; инсуффляция ; орально - буккально, сублингвально и внутрь; трансдермальный ; ректальный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Связывание с белками <5%
Метаболизм В первую очередь печеночные : CYP2A6 , CYP2B6 , FMO3 и др.
Метаболиты Котинин
Ликвидация Период полураспада 1-2 часа; 20 часов активного метаболита
Экскреция Почечная , pH- зависимая моча ;
10–20% (жевательная резинка), 30% (при вдыхании); 10–30% (интраназально)
Идентификаторы
  • 3- (1-метилпирролидин-2-ил) пиридин
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.177 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 10 H 14 N 2
Молярная масса 162,236  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Хиральность Хиральный
Плотность 1,01 г / см 3
Температура плавления -79 ° С (-110 ° F)
Точка кипения 247 ° С (477 ° F)
  • CN1CCC [C @ H] 1C1 = CC = CN = C1
  • InChI = 1S / C10H14N2 / c1-12-7-3-5-10 (12) 9-4-2-6-11-8-9 / h2,4,6,8,10H, 3,5,7H2, 1H3 / t10- / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N проверитьY

Никотин - это хиральный алкалоид, который естественным образом вырабатывается в семействе растений пасленовых (преимущественно в табаке и Duboisia hopwoodii ) и широко используется в рекреационных целях в качестве стимулятора и анксиолитика . В качестве фармацевтического препарата он используется для прекращения курения с целью облегчения абстинентного синдрома . Никотин действует как агонист рецептора на большинстве никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), за исключением двух субъединиц никотиновых рецепторов ( nAChRα9 и nAChRα10 ), где он действует как антагонист рецептора .

Никотин составляет примерно 0,6–3,0% от сухой массы табака. Никотин также присутствует в концентрациях ppb в съедобном семействе Solanaceae , включая картофель , помидоры и баклажаны , хотя источники расходятся во мнениях относительно того, имеет ли это какое-либо биологическое значение для потребителей. Он действует как химическое средство против травоядных животных ; следовательно, никотин широко использовался в качестве инсектицида в прошлом, а неоникотиноиды , такие как имидаклоприд , являются одними из наиболее эффективных и широко используемых инсектицидов.

Никотин вызывает сильное привыкание, если не используется в формах с медленным высвобождением. Исследования на животных показывают, что ингибиторы моноаминоксидазы, присутствующие в табачном дыме, могут усиливать вызывающие привыкание свойства никотина. Табак с пониженным содержанием никотина (деникотинизированный табак) резко снижает синдром отмены никотина, повышает уровень дофамина в полосатом теле, а также исследуется в качестве дополнения к стандартной терапии для отказа от курения. Средняя сигарета дает около 2 мг абсорбированного никотина. Расчетный нижний предел дозы для летального исхода составляет 500–1000 мг никотина внутрь для взрослого (6,5–13 мг / кг). Никотиновая зависимость включает поведение, подкрепленное наркотиками, компульсивное употребление и рецидив после воздержания. Никотиновая зависимость включает в себя толерантность, сенсибилизацию, физическую и психологическую зависимость . Никотиновая зависимость вызывает дистресс. Симптомы отмены никотина включают подавленное настроение, стресс, беспокойство, раздражительность, трудности с концентрацией внимания и нарушения сна. Легкие симптомы отмены никотина можно измерить у курильщиков, которые не ограничены в курении, которые испытывают нормальное настроение только на пике уровня никотина в крови с каждой сигаретой. При отказе от курения симптомы отмены резко ухудшаются, а затем постепенно улучшаются до нормального состояния.

Использование никотина в качестве средства для отказа от курения имеет хорошую историю безопасности. Исследования на животных показывают, что никотин может отрицательно влиять на когнитивное развитие в подростковом возрасте, но актуальность этих результатов для развития человеческого мозга оспаривается. В небольших количествах оказывает легкое обезболивающее . По данным Международного агентства по изучению рака , «никотин обычно не считается канцерогеном». Главный хирург США указывает, что данных недостаточно для вывода о наличии или отсутствии причинно-следственной связи между воздействием никотина и риском рака. Было показано, что никотин вызывает врожденные дефекты у некоторых видов животных, но не у других. Считается тератогеном у человека. Средняя летальная доза никотина в организме человека неизвестна, но высокие дозы , как известны, вызывает никотин отравления .

Использует

Медицинский

На левую руку накладывают пластырь 21 мг . В Cochrane Collaboration находок , что никотин - заместительная терапия увеличивает шанс лодырь на успех на 50-60% , независимо от настройки.

Основное терапевтическое применение никотина - это лечение никотиновой зависимости для устранения курения и ущерба, который оно наносит здоровью. Контролируемые уровни никотина вводятся пациентам через десны , кожные пластыри , леденцы, ингаляторы или назальные спреи, чтобы избавить их от зависимости. Обзор Cochrane Collaboration 2018 года обнаружил высококачественные доказательства того, что все существующие формы заместительной никотиновой терапии (жевательная резинка, пластырь, леденцы, ингаляторы и назальный спрей) увеличивают шансы успешного отказа от курения на 50–60% , независимо от условий.

Сочетание никотиновых пластырей с более быстродействующими заменителями никотина, такими как жевательная резинка или спрей, увеличивает шансы на успех лечения. 4 мг никотиновой жевательной резинки по сравнению с 2 мг также увеличивают шансы на успех.

Никотин изучается в клинических испытаниях на предмет возможной пользы при лечении болезни Паркинсона , деменции , СДВГ , депрессии и саркомы . Никотин снижает агрессию у людей с расстройством аутистического спектра.

В отличие от никотиновых продуктов для отдыха, которые были разработаны для максимального увеличения вероятности зависимости, продукты для замены никотина (НЗТ) предназначены для минимизации привыкания. Чем быстрее доза никотина доставляется и усваивается, тем выше риск зависимости.

Пестицид

Никотин использовался в качестве инсектицида, по крайней мере, с 1690-х годов в форме табачных экстрактов (хотя другие компоненты табака, похоже, также обладают пестицидным действием). Никотиновые пестициды не поступают в продажу в США с 2014 года, а домашние пестициды запрещены для органических культур и не рекомендуются для мелких садоводов. Никотиновые пестициды запрещены в ЕС с 2009 года. Продукты питания импортируются из стран, в которых разрешены никотиновые пестициды, например из Китая, но продукты не могут превышать максимальные уровни никотина. Неоникотиноиды , производные от никотина и сходные с ним по структуре, с 2016 года широко используются в качестве сельскохозяйственных и ветеринарных пестицидов.

На заводах, производящих никотин, никотин действует как химическое средство против травоядных ; следовательно, никотин широко используется в качестве инсектицида , и широко используются неоникотиноиды , такие как имидаклоприд .

Представление

Никотинсодержащие продукты иногда используются для повышения эффективности воздействия никотина на когнитивные способности. 2010 мета-анализ 41  двойных слепых , плацебо контролируемая исследования заключил , что никотин или курение имело значительное положительное влияние на аспекты тонкой двигательных способностей, оповещения и ориентируя внимание, и эпизодическое и рабочей памяти. В обзоре 2015 года было отмечено, что стимуляция никотинового рецептора α4β2 ответственна за определенные улучшения в работе внимания; среди подтипов никотиновых рецепторов никотин имеет наивысшее сродство связывания с рецептором α4β2 (k i = 1  нМ ), который также является биологической мишенью, которая опосредует свойства никотина, вызывающие привыкание . Никотин имеет потенциально полезные эффекты, но он также имеет парадоксальные эффекты , которые могут быть связаны с перевернутой U-образной формой кривой доза-ответ или фармакокинетическими особенностями.

Рекреационный

Никотин используется как рекреационный наркотик . Он широко используется, вызывает сильное привыкание, и от него трудно отказаться. Никотин часто используется компульсивно , и зависимость может развиться в течение нескольких дней. Потребители рекреационных наркотиков обычно используют никотин из-за его эффекта, изменяющего настроение. Рекреационные никотиновые продукты включают жевательный табак , сигары , сигареты , электронные сигареты , нюхательный табак , трубочный табак и снюс .

Противопоказания.

У употребления никотина для отказа от табака мало противопоказаний.

По состоянию на 2014 год неизвестно, эффективна ли никотиновая заместительная терапия для отказа от курения среди подростков. Поэтому подросткам она не рекомендуется. Использование никотина во время беременности или кормления грудью небезопасно, хотя и безопаснее, чем курение; поэтому желательность использования НЗТ во время беременности обсуждается.

Рандомизированные испытания и обсервационные исследования заместительной никотиновой терапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не выявили увеличения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Использование никотиновых продуктов во время лечения рака не рекомендуется, поскольку никотин способствует росту опухоли, но для снижения вреда может быть рекомендовано временное использование НЗТ для отказа от курения .

Никотиновая жевательная резинка противопоказана людям с заболеванием височно-нижнечелюстного сустава . Людям с хроническими заболеваниями носа и тяжелым реактивным заболеванием дыхательных путей требуются дополнительные меры предосторожности при использовании никотиновых назальных спреев. Никотин в любой форме противопоказан людям с известной гиперчувствительностью к никотину.

Побочные эффекты

Никотин классифицируется как яд. Однако в дозах, используемых потребителями, он практически не представляет опасности для пользователя. В обзоре Cochrane Collaboration 2018 года перечислены девять основных побочных эффектов, связанных с заместительной никотиновой терапией: головная боль, головокружение / бред, тошнота / рвота, желудочно-кишечные симптомы, проблемы со сном / сновидениями, неишемическое сердцебиение и боль в груди, кожные реакции, оральные реакции. / носовые реакции и икота. Многие из них также были обычным явлением в группе плацебо без никотина. Сердцебиение и боль в груди считались «редкими», и не было доказательств увеличения количества серьезных сердечных проблем по сравнению с группой плацебо, даже у людей с установленным сердечным заболеванием. Общие побочные эффекты от воздействия никотина перечислены в таблице ниже. Серьезные побочные эффекты, связанные с применением заместительной никотиновой терапии, крайне редки. В небольших количествах оказывает легкое обезболивающее . В достаточно высоких дозах никотин может вызвать тошноту, рвоту, диарею, слюноотделение, брадиаритмию и, возможно, судороги, гиповентиляцию и смерть.

Общие побочные эффекты от употребления никотина в зависимости от пути введения и лекарственной формы
Путь введения Форма выпуска Связанные побочные эффекты никотина Источники
Буккальный Никотиновая камедь Расстройство желудка , тошнота, икота, травмы слизистой оболочки полости рта или зубов, раздражение или покалывание во рту и горле, изъязвление слизистой оболочки полости рта , боль в мышцах челюсти, отрыжка , прилипание десен к зубам, неприятный вкус, головокружение, головокружение, головная боль и бессонница .
Буккальный Леденец Тошнота, диспепсия , метеоризм , головная боль, инфекции верхних дыхательных путей , раздражение (например, ощущение жжения), икота, боль в горле, кашель, сухость губ и изъязвление слизистой оболочки полости рта.
Трансдермальный Трансдермальный
пластырь
Реакции в месте нанесения (например, зуд , жжение или эритема ), диарея, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, тошнота, головокружение, нервозность или беспокойство, головная боль, яркие сны или другие нарушения сна и раздражительность.
Интраназальный Носовой спрей Насморк, раздражение носоглотки и глаз, слезотечение, чихание и кашель.
Оральные ингаляции Ингалятор Диспепсия, раздражение ротоглотки (например, кашель, раздражение рта и горла), ринит и головная боль.
Все (неспецифические) Периферическое сужение сосудов , тахикардия (т.е. учащенное сердцебиение), повышенное кровяное давление , повышенная бдительность и когнитивные способности .

Спать

Возможные побочные эффекты никотина.

Никотин снижает количество сна с быстрым движением глаз (REM), медленноволновый сон (SWS) и общее время сна у здоровых некурящих, получавших никотин через трансдермальный пластырь , и это уменьшение зависит от дозы . Острый никотин интоксикация была установлена, значительно сократить общее время сна и увеличение REM латентность, сон начала задержки , и без быстрого движения глаз (NREM) стадии 2 Времени сна. У депрессивных некурящих наблюдается улучшение настроения под никотином; однако последующая никотиновая абстиненция отрицательно сказывается как на настроении, так и на сне.

Сердечно-сосудистая система

Кокрановский обзор 2018 года показал, что в редких случаях никотиновая заместительная терапия может вызывать неишемическую боль в груди (то есть боль в груди, не связанную с сердечным приступом ) и учащенное сердцебиение . Тот же обзор показал, что заместительная никотиновая терапия не увеличивает частоту серьезных сердечных побочных эффектов (например, инфаркта миокарда, инсульта и сердечной смерти ) по сравнению с контрольной группой.

В обзоре токсичности никотина для сердечно-сосудистой системы от 2016 г. был сделан вывод: «Основываясь на текущих знаниях, мы считаем, что сердечно-сосудистые риски никотина от использования электронных сигарет у людей без сердечно-сосудистых заболеваний довольно низки. У нас есть опасения, что никотин из электронных сигарет может создавать некоторый риск для пользователей с сердечно-сосудистыми заболеваниями ».

Нарушения подкрепления

ΔFosB от чрезмерного употребления наркотиков
График накопления ΔFosB
Вверху: здесь показаны начальные эффекты воздействия высоких доз наркотического средства, вызывающего привыкание, на экспрессию генов в прилежащем ядре для различных белков семейства Fos (например, c-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 и Fra2 ).
Внизу: это иллюстрирует прогрессирующее увеличение экспрессии ΔFosB в прилежащем ядре после повторяющихся дважды в день приема лекарств, где эти фосфорилированные (35–37  килодальтон ) изоформы ΔFosB сохраняются в средних шиповатых нейронах типа D1 прилежащего ядра в течение до 2 месяцев. .

Никотин вызывает сильную зависимость . Его зависимость зависит от того, как его вводить. Исследования на животных показывают, что ингибиторы моноаминоксидазы в табачном дыме могут усиливать его привыкание. Никотиновая зависимость включает аспекты как психологической, так и физической зависимости , поскольку было показано, что прекращение длительного употребления вызывает как аффективные (например, тревожность, раздражительность, тяга, ангедония ), так и соматические (легкие двигательные дисфункции, такие как тремор ) симптомы отмены. Симптомы отмены достигают максимума в течение одного-трех дней и могут сохраняться в течение нескольких недель. Некоторые люди испытывают симптомы в течение 6 месяцев или дольше.

Нормальное прекращение курения между сигаретами у курильщиков без ограничений вызывает легкие, но измеримые симптомы отмены никотина. К ним относятся легкое ухудшение настроения, стресс, беспокойство, когнитивные способности и сон, которые на короткое время приходят в норму после следующей сигареты. У курильщиков настроение хуже, чем было бы, если бы они не были никотинзависимыми; нормальное настроение они испытывают только сразу после курения. Никотиновая зависимость связана с плохим качеством сна и меньшей продолжительностью сна у курильщиков.

У зависимых курильщиков абстиненция вызывает ухудшение памяти и внимания, а курение во время абстиненции возвращает эти когнитивные способности к уровням, существовавшим до отмены. Временное повышение когнитивных способностей курильщиков после вдыхания дыма компенсируется периодами снижения когнитивных функций во время отмены никотина. Таким образом, общий дневной когнитивный уровень курильщиков и некурящих примерно одинаков.

Никотин активирует мезолимбический путь и вызывает долгосрочную экспрессию ΔFosB (т.е. продуцирует фосфорилированные изоформы ΔFosB ) в прилежащем ядре при частом вдыхании или инъекции часто или в высоких дозах, но не обязательно при приеме внутрь. Следовательно, высокая ежедневная экспозиция (возможно, исключая пероральный путь ) никотина может вызвать сверхэкспрессию ΔFosB в прилежащем ядре, что приводит к никотиновой зависимости.

Рак

Хотя никотин сам по себе не вызывает рак у людей, неясно, действует ли он в качестве промотора опухолей по состоянию на 2012 год. В отчете Национальной академии наук, инженерии и медицины за 2018 год делается вывод: «[хотя] биологически возможно, что никотин может действовать как промотор опухоли; имеющиеся данные показывают, что это вряд ли приведет к увеличению риска рака человека ».

Низкий уровень никотина стимулирует пролиферацию клеток, а высокий - цитотоксический. Никотин усиливает холинергическую и адренергическую передачу сигналов в раковых клетках толстой кишки, тем самым препятствуя апоптозу ( запрограммированной гибели клеток ), способствуя росту опухоли и активируя факторы роста и клеточные митогенные факторы, такие как 5-липоксигеназа (5-LOX) и эпидермальный фактор роста (EGF). ). Никотин также способствует росту рака, стимулируя ангиогенез и неоваскуляризацию . Никотин способствует развитию рака легких и ускоряет его пролиферацию, ангиогенез, миграцию, инвазию и эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) через свое влияние на рецепторы nAChRs, присутствие которых было подтверждено в клетках рака легких. В раковых клетках никотин способствует эпителиально-мезенхимальному переходу, что делает раковые клетки более устойчивыми к лекарствам, которые лечат рак.

Никотин может образовывать канцерогенные специфические для табака нитрозамины (TSNA) в результате реакции нитрозирования . В основном это происходит при сушке и переработке табака. Однако никотин во рту и желудке может реагировать с образованием N-нитрозонорникотина , известного канцерогена 1 типа, что позволяет предположить, что потребление нетабачных форм никотина все еще может играть роль в канцерогенезе.

Беременность и кормление грудью

Было показано, что никотин вызывает врожденные дефекты у некоторых видов животных, но не у других; следовательно, он считается возможным тератогеном у людей. В исследованиях на животных, которые привели к врожденным дефектам, исследователи обнаружили, что никотин отрицательно влияет на развитие мозга плода и исходы беременности; Негативное влияние на раннее развитие мозга связано с нарушениями метаболизма мозга и функции нейромедиаторной системы . Никотин проникает через плаценту и содержится в грудном молоке курящих матерей, а также матерей, которые вдыхают пассивный дым .

Воздействие никотина в утробе матери является причиной ряда осложнений во время беременности и родов: курящие беременные женщины подвергаются большему риску как выкидыша, так и мертворождения, а младенцы, подвергшиеся воздействию никотина в утробе матери, как правило, имеют более низкий вес при рождении . Некоторые данные свидетельствуют о том, что внутриутробное воздействие никотина влияет на возникновение определенных состояний в более позднем возрасте, включая диабет 2 типа , ожирение , гипертензию , нейроповеденческие дефекты, респираторную дисфункцию и бесплодие .

Передозировка

Маловероятно, чтобы человек передозировался никотином только из-за курения. США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) заявил в 2013 году , что не существует каких - либо существенных проблем безопасности , связанных с использованием более чем одной формы более-внебиржевом (OTC) никотиновой заместительной терапии в то же время, или с помощью OTC НЗТ в в то же время, что и другой никотинсодержащий продукт, например, сигареты. Средняя смертельная доза никотина в организме человека неизвестна. Тем не менее, никотин обладает относительно высокой токсичностью по сравнению со многими другими алкалоидами, такими как кофеин , LD 50 которого составляет 127 мг / кг при введении мышам. При достаточно высоких дозах это связано с отравлением никотином, которое, хотя и часто встречается у детей (у которых ядовитые и смертельные уровни возникают при более низких дозах на килограмм веса тела), редко приводит к значительной заболеваемости или смерти. Расчетный нижний предел дозы для летального исхода составляет 500–1000 мг никотина внутрь для взрослого (6,5–13 мг / кг).

Первоначальные симптомы передозировки никотином обычно включают тошноту , рвоту, диарею, гиперсаливацию , боль в животе, тахикардию (учащенное сердцебиение), гипертонию (высокое кровяное давление), тахипноэ (учащенное дыхание), головную боль, головокружение, бледность (бледность кожи), слуховые или зрительные нарушения и потоотделение, за которыми вскоре следует выраженная брадикардия (медленное сердцебиение), брадипноэ (медленное дыхание) и гипотензия (низкое кровяное давление). Стимуляция дыхания (тахипноэ) - один из основных признаков отравления никотином. При достаточно высоких дозах может возникнуть сонливость (сонливость или сонливость), спутанность сознания , обморок (потеря сознания из-за обморока), одышка , выраженная слабость , судороги и кома . Смертельное отравление никотином быстро вызывает судороги, а смерть, которая может наступить в течение нескольких минут, считается результатом паралича дыхания .

Токсичность

Сегодня никотин реже используется в сельскохозяйственных инсектицидах , которые были основным источником отравлений. Более поздние случаи отравления обычно проявляются в форме болезни зеленого табака , случайного проглатывания табака или табачных изделий или проглатывания никотинсодержащих растений. Люди, которые собирают или выращивают табак, могут страдать от болезни зеленого табака (GTS) - типа никотинового отравления, вызванного воздействием на кожу влажных листьев табака. Чаще всего это происходит у молодых, неопытных сборщиков табака, которые не употребляют табак. Люди могут подвергаться воздействию никотина на рабочем месте при вдыхании, абсорбции через кожу, глотании или контакте с глазами. Управление по безопасности и гигиене труда (OSHA) установило законный предел ( допустимый предел воздействия ) для воздействия никотина на рабочем месте, равный 0,5 мг / м 3 воздействия на кожу в течение 8-часового рабочего дня. США Национальный институт профессиональной безопасности и здоровье (NIOSH) установил предел рекомендуемой экспозиции (REL) 0,5 мг / м 3 воздействия на кожу в течение 8-часового рабочего дня. При уровне окружающей среды 5 мг / м 3 никотин сразу же опасен для жизни и здоровья .

Лекарственные взаимодействия

Фармакодинамика

Фармакокинетический

Никотин и сигаретный дым и индуцируют на экспрессию ферментов печени (например, некоторые цитохрома Р450 белки) , которые метаболизируют лекарства, что приводит к возможности для изменений в метаболизме лекарств .

Фармакология

Фармакодинамика

Никотин действует как агонист рецептора на большинстве никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), за исключением двух субъединиц никотиновых рецепторов ( nAChRα9 и nAChRα10 ), где он действует как антагонист рецептора .

Центральная нервная система

Влияние никотина на дофаминергические нейроны.

Связываясь с никотиновыми рецепторами ацетилхолина в головном мозге, никотин вызывает свои психоактивные эффекты и увеличивает уровни нескольких нейротрансмиттеров в различных структурах мозга, действуя как своего рода «регулятор громкости». Никотин имеет более высокое сродство к никотиновым рецепторам в головном мозге, чем к рецепторам скелетных мышц , хотя в токсичных дозах он может вызывать сокращения и паралич дыхания. Считается, что селективность никотина связана с определенными аминокислотными различиями в этих подтипах рецепторов. Никотин необычен по сравнению с большинством лекарств, так как его профиль меняется от стимулятора к седативу с увеличением дозировки , явление, известное как «парадокс Несбитта» по имени врача, впервые описавшего его в 1969 году. В очень высоких дозах он подавляет нейронную активность . Никотин вызывает у животных как поведенческую стимуляцию, так и беспокойство. Исследования наиболее преобладающего метаболита никотина, котинина , показывают, что некоторые психоактивные эффекты никотина опосредуются котинином.

Никотин активирует никотиновые рецепторы (особенно никотиновые рецепторы α4β2 ) на нейронах, которые иннервируют вентральную тегментальную область и в мезолимбическом пути, где он, по-видимому, вызывает высвобождение дофамина . Это вызванное никотином высвобождение дофамина происходит, по крайней мере, частично за счет активации холинергически-дофаминергической связи вознаграждения в вентральной тегментальной области . Никотин может модулировать скорость возбуждения нейронов вентральной тегментальной области. Никотин также по- видимому, индуцирует высвобождение эндогенных опиоидов , которые активируют опиоидные пути в системе вознаграждения , поскольку налтрексон  - AN - антагонисты опиоидных рецепторов  - блокирует никотин самоуправление . Эти действия в значительной степени ответственны за сильно усиливающие эффекты никотина, которые часто возникают при отсутствии эйфории ; однако у некоторых людей может возникнуть легкая эйфория от употребления никотина. Хроническое употребление никотина подавляет гистоновые деацетилазы I и II классов в полосатом теле , где этот эффект играет роль в никотиновой зависимости.

Симпатическая нервная система

Влияние никотина на хромаффинные клетки

Никотин также активирует симпатическую нервную систему , воздействуя через внутренние нервы на мозговое вещество надпочечников, стимулируя высвобождение адреналина. Ацетилхолин, выделяемый преганглионарными симпатическими волокнами этих нервов, воздействует на никотиновые рецепторы ацетилхолина, вызывая выброс адреналина (и норадреналина) в кровоток .

Мозговое вещество надпочечников

Связываясь с никотиновыми рецепторами ганглиозного типа в мозговом веществе надпочечников, никотин увеличивает поток адреналина (адреналина), стимулирующего гормона и нейромедиатора. Связываясь с рецепторами, он вызывает деполяризацию клеток и приток кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы. Триггеры Кальций экзоцитоза из хромаффинных гранул и , следовательно, высвобождение адреналина (и норадреналина) в кровяное русло . Высвобождение адреналина (адреналина) вызывает увеличение частоты сердечных сокращений , артериального давления и дыхания , а также повышение уровня глюкозы в крови.

Фармакокинетика.

Метаболиты никотина в моче, определяемые как средний процент от общего никотина в моче.

Когда никотин попадает в организм, он быстро распространяется через кровоток и преодолевает гематоэнцефалический барьер, достигая мозга в течение 10–20 секунд после вдыхания. Полувыведения никотина в организме составляет около двух часов. Никотин в основном выводится из организма в моче и концентрация в моче изменяются в зависимости от скорости потока мочи и рН мочи .

Количество никотина, поглощаемого организмом в результате курения, может зависеть от многих факторов, включая типы табака, вдыхание дыма и использование фильтра. Однако было обнаружено, что выход никотина в отдельных продуктах оказывает лишь небольшое влияние (4,4%) на концентрацию никотина в крови, что позволяет предположить, что «предполагаемое преимущество для здоровья от перехода на сигареты с низким содержанием смол и никотином может быть в значительной степени нивелировано. из-за тенденции курильщиков компенсировать это увеличением вдыхания ".

Никотин имеет период полураспада 1-2 часа. Котинин - это активный метаболит никотина, который остается в крови с периодом полураспада 18–20 часов, что упрощает анализ.

Никотин метаболизируется в печени с помощью цитохрома P450 ферментов ( в основном CYP2A6 , а также по CYP2B6 ) и FMO3 , который селективно метаболизирует ( S ) -nicotine. Основным метаболитом является котинин . Другие первичные метаболиты включают N'- оксид никотина, норникотин, ион изометония никотина, 2-гидроксиникотин и глюкуронид никотина. При некоторых условиях могут образовываться другие вещества, например миосмин .

Глюкуронирование и окислительный метаболизм никотина в котинин ингибируются ментолом , добавкой к ментолированным сигаретам , таким образом увеличивая период полужизни никотина in vivo .

Метаболизм

Никотин снижает чувство голода и потребление пищи. Большинство исследований показывают, что никотин снижает массу тела, но некоторые исследователи обнаружили, что никотин может приводить к увеличению веса при определенных типах пищевых привычек на животных моделях. Влияние никотина на вес, по-видимому, является результатом стимуляции никотином рецепторов α3β4 nAChR, расположенных в нейронах POMC в дугообразном ядре, а затем в системе меланокортина , особенно рецепторов меланокортина-4 на нейронах второго порядка в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, таким образом модулируя подавление кормления. Нейроны POMC являются предшественниками системы меланокортина, критического регулятора массы тела и периферических тканей, таких как кожа и волосы.

Химия

NFPA 704
огненный алмаз
4
1
0
Знак опасности огненного алмаза для никотина.

Никотин представляет собой гигроскопичную маслянистую жидкость от бесцветной до желто-коричневой окраски, легко растворимую в спирте, эфире или легком петролейном масле. Он смешивается с водой в форме основания нейтрального амина при температуре от 60 ° C до 210 ° C. Это двухосновное азотистое основание , имеющее K b1 = 1 × 10 -6 , K b2 = 1 × 10 -11 . Он легко образует соли аммония с кислотами , которые обычно являются твердыми и водорастворимыми. Его температура вспышки составляет 95 ° C, а температура самовоспламенения составляет 244 ° C. Никотин легко летуч ( давление пара 5,5 при 25 ℃) Под воздействием ультрафиолета или различных окислителей никотин превращается в оксид никотина, никотиновую кислоту (ниацин, витамин B3) и метиламин .

Никотин оптически активен и имеет две энантиомерные формы. Встречающаяся в природе форма никотина является левовращающей с удельным вращением [α] D = –166,4 ° ((-) - никотин). Правовращающая форма, (+) - никотин является физиологически менее активна , чем (-) - никотин. (-) - никотин более токсичен, чем (+) - никотин. Соли (+) - никотина обычно правовращающие; это превращение между левовращающим и правовращающим при протонировании распространено среди алкалоидов. Соли гидрохлорида и сульфата становятся оптически неактивными при нагревании в закрытом сосуде выше 180 ° C. Анабазин является структурным изомером никотина, так как оба соединения имеют молекулярную формулу C 10 H 14 N 2..

Структура протонированного никотина (слева) и структура бензоата противоиона (справа). Эта комбинация используется в некоторых продуктах для вейпинга для увеличения доставки никотина в легкие.

В электронных сигаретах Pod Mod никотин используется в форме протонированного никотина , а не в виде свободного основания никотина, обнаруженного в более ранних поколениях.

Биосинтез

Биосинтез никотина

Путь биосинтеза никотина включает реакцию сочетания между двумя циклическими структурами, которые содержат никотин. Метаболические исследования показывают, что пиридиновое кольцо никотина является производным ниацина (никотиновой кислоты), а пирролидин - производным катиона N- метил-Δ 1- пирролидия. Биосинтез двухкомпонентных структур происходит посредством двух независимых синтезов: путь НАД для ниацина и путь тропана для катиона N- метил-Δ 1- пирролидия.

Путь НАД в роде Nicotiana начинается с окисления аспарагиновой кислоты до α-иминосукцината под действием аспартатоксидазы (АО). За этим следует конденсация с глицеральдегид-3-фосфатом и циклизация, катализируемая хинолинатсинтазой (QS), с образованием хинолиновой кислоты . Затем хинолиновая кислота реагирует с фосфорибоксилпирофосфатом, катализируемая фосфорибозилтрансферазой хинолиновой кислоты (QPT), с образованием мононуклеотида ниацина (NaMN). Теперь реакция протекает через цикл восстановления НАД с образованием ниацина через превращение никотинамида ферментом никотинамидазой .

В N - метил-Δ 1 -pyrrollidium катион , используемый в синтезе никотина является промежуточным продуктом в синтезе тропановых производных алкалоидов. Биосинтез начинается с декарбоксилированием из орнитин по декарбоксилазе орнитин (ОДС) для получения путресцина . Затем путресцин превращается в N- метилпутресцин посредством метилирования с помощью SAM, катализируемого путресцин- N- метилтрансферазой (PMT). N -methylputrescine затем подвергают дезаминирование в 4-methylaminobutanal по N -methylputrescine оксидазы (МРО) фермент, 4-methylaminobutanal затем самопроизвольно циклизации в N - метил-Δ 1 -pyrrollidium катиона.

Заключительным этапом синтеза никотина является связывание катиона N- метил-Δ 1- пирролидия и ниацина. Хотя исследования показывают некоторую форму связи между двумя составными структурами, конкретный процесс и механизм остаются неопределенными. В настоящее время согласованная теория включает превращение ниацина в 2,5-дигидропиридин через 3,6-дигидроникотиновую кислоту. Промежуточное соединение 2,5-дигидропиридина затем будет реагировать с катионом N- метил-Δ 1- пирролидия с образованием энантиомерно чистого (-) - никотина.

Обнаружение в биологических жидкостях

Никотин может быть определен в крови, плазме или моче для подтверждения диагноза отравления или для облегчения судебно-медицинского расследования смерти. Концентрация котинина в моче или слюне часто измеряется для целей программ медицинского осмотра перед приемом на работу и медицинского страхования. Тщательная интерпретация результатов важна, поскольку пассивное воздействие сигаретного дыма может привести к значительному накоплению никотина с последующим появлением его метаболитов в различных жидкостях организма. Использование никотина не регулируется программами соревнований по спорту.

Естественное явление

Никотин является вторичным метаболитом, вырабатываемым в различных растениях семейства Solanaceae , в первую очередь в табаке Nicotiana tabacum , где его можно найти в высоких концентрациях от 0,5 до 7,5%. Никотин также содержится в листьях других видов табака, таких как Nicotiana rustica (в количестве 2–14%). Производство никотина сильно индуцируется в ответ на ранение как часть реакции, зависящей от жасмоната . У насекомых-специалистов, питающихся табаком, таких как табачный рогатый червь ( Manduca sexta ), есть ряд адаптаций к детоксикации и даже адаптивному перенацеливанию никотина. Никотин также содержится в низких концентрациях в нектаре растений табака, где он может способствовать ауткроссированию , влияя на поведение опылителей колибри.

Никотин содержится в меньших количествах (от 2 до 7  мкг / кг , или от 20 до 70 миллионных долей сырого веса) в других растениях пасленовых , включая некоторые виды сельскохозяйственных культур, такие как картофель , томаты , баклажаны и перец , а также другие виды растений. -виды сельскохозяйственных культур, такие как Duboisia hopwoodii . Количество никотина в помидорах существенно снижается по мере созревания плодов. В отчете 1999 г. говорится: «В некоторых документах предполагается, что вклад никотина с пищей является значительным по сравнению с воздействием ETS [табачного дыма в окружающей среде] или активного курения небольшого количества сигарет. Другие считают, что потребление никотина с пищей незначительно, если только потребляются чрезмерно большие количества определенных овощей ». Количество потребляемого в день никотина составляет примерно 1,4 и 2,25  мкг / день на 95-м процентиле. Эти цифры могут быть низкими из-за недостаточных данных о потреблении пищи. Концентрацию никотина в овощах трудно измерить точно, поскольку они очень низкие (диапазон частей на миллиард).

История, общество и культура

Никотин был первоначально выделен из табака в 1828 году химиками Вильгельмом Генрихом Поссельтом и Карлом Людвигом Рейманном из Германии , которые считали, что это яд. Его химическая эмпирическая формула была описана Мелсенсом в 1843 году, его структура была открыта Адольфом Пиннером и Ричардом Вольфенштейном в 1893 году, и он был впервые синтезирован Аме Пикте и А. Ротши в 1904 году.

Никотин назван в честь растения табака Nicotiana аЬасит , который , в свою очередь , назван в честь французского посла в Португалии , Жан Нико де Villemain , который послал табак и семена в Париже в 1560 году , представил французскому королю, и кто продвинул их медицинское применение. Считалось, что курение защищает от болезней, особенно от чумы.

Табак был завезен в Европу в 1559 году, а к концу 17 века он использовался не только для курения, но и как инсектицид . После Второй мировой войны во всем мире было использовано более 2500 тонн никотиновых инсектицидов, но к 1980-м годам использование никотиновых инсектицидов снизилось до менее 200 тонн. Это произошло из-за доступности других инсектицидов, более дешевых и менее вредных для млекопитающих .

Содержание никотина в сигаретах популярных американских брендов со временем увеличивалось, и одно исследование показало, что в период с 1998 по 2005 год оно увеличивалось в среднем на 1,78% в год.

Легальное положение

В Соединенных Штатах никотиновые продукты и препараты для заместительной никотиновой терапии, такие как Nicotrol, доступны только лицам старше 21 года; требуется подтверждение возраста; не продается в торговых автоматах или из любого источника, возраст которого не может быть подтвержден. В некоторых штатах эти продукты доступны только лицам старше 21 года. Многие штаты США ввели в действие закон « Табак 21» для табачных изделий, увеличив минимальный возраст с 18 до 21 года. С 2019 года минимальный возраст для употребления. табак - 21 на федеральном уровне.

В Европейском союзе минимальный возраст для покупки никотиновых продуктов составляет 18 лет. Однако минимальных возрастных требований для употребления табака или никотиновых продуктов не существует.

В СМИ

Внешний образ
значок изображения Изображение, на котором Ник О'Тин убегает от Супермена , Comic Vine.

В некоторой антитабачной литературе, вред , который курение табака и никотиновая зависимость делают персонифицируются , как Ник O'Teen, представлен в виде гуманоида с каким - либо аспектом сигареты или окурка о нем или его одежде и шляпе. Ник О'Тин был злодеем, созданным для Совета по санитарному просвещению .

Никотин часто сравнивали с кофеином в рекламе табачной промышленности в 1980-х годах, а затем в 2010-х годах в индустрии электронных сигарет, чтобы уменьшить стигматизацию и общественное восприятие рисков, связанных с употреблением никотина.

Исследовать

Центральная нервная система

В то время как острое / начальное потребление никотина вызывает активацию нейрональных никотиновых рецепторов, хроническое употребление низких доз никотина приводит к десенсибилизации этих рецепторов (из-за развития толерантности) и приводит к антидепрессивному эффекту, причем ранние исследования показали, что никотиновые пластыри с низкими дозами могут быть эффективное лечение большого депрессивного расстройства у некурящих.

Хотя курение табака связано с повышенным риском болезни Альцгеймера , есть доказательства того, что никотин сам по себе может предотвращать и лечить болезнь Альцгеймера.

Курение связано со снижением риска болезни Паркинсона; однако неизвестно, связано ли это с тем, что люди с более здоровым мозгом дофаминергические центры вознаграждения (область мозга, пораженная болезнью Паркинсона) с большей вероятностью получают удовольствие от курения и, таким образом, приобретают эту привычку, никотин, непосредственно действующий как нейропротектор, или другие соединения в сигаретном дыме, действующие как нейрозащитные агенты.

Иммунная система

Иммунные клетки как врожденной иммунной системы, так и адаптивной иммунной системы часто экспрессируют субъединицы α2, α5, α6, α7, α9 и α10 никотиновых рецепторов ацетилхолина . Данные свидетельствуют о том, что никотиновые рецепторы, содержащие эти субъединицы, участвуют в регуляции иммунной функции .

Оптофармакология

Фотоактивируемая форма никотина, который освобождает никотин при воздействии ультрафиолетового света с определенными условиями, была разработана для изучения никотиновых рецепторов ацетилхолина в ткани головного мозга.

Здоровье полости рта

В нескольких исследованиях in vitro изучалось потенциальное воздействие никотина на ряд клеток ротовой полости. В недавнем систематическом обзоре сделан вывод о том, что никотин вряд ли будет цитотоксичным для клеток полости рта in vitro в большинстве физиологических условий, но необходимы дальнейшие исследования. Понимание потенциальной роли никотина в здоровье полости рта становится все более важным с учетом недавнего появления новых никотиновых продуктов и их потенциальной роли в помощи курильщикам в отказе от курения.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки