Натализумаб - Natalizumab

Натализумаб
Натализумаб 4IRZ.png
Fab-фрагмент натализумаба, связанный с головной частью α4-интегрина. Из ПДБ 4ИРЗ .
Моноклональные антитела
Тип Целое антитело
Источник Гуманизированный (от мыши )
Цель альфа-4 интегрин
Клинические данные
Торговые наименования Тисабри, Антегрен, другие
Другие имена AN100226M
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a605006
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		 Внутривенное вливание
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность н / д
Ликвидация Период полураспада 11 ± 4 дня
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Молярная масса 149 кг / моль
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Натализумаб , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Tysabri , представляет собой лекарство, используемое для лечения рассеянного склероза и болезни Крона . Это гуманизированное моноклональное антитело против молекулы клеточной адгезии α4-интегрина . Его вводят внутривенно каждые 28 дней. Считается, что препарат действует за счет снижения способности воспалительных иммунных клеток прикрепляться к клеточным слоям, выстилающим кишечник и гематоэнцефалический барьер, и проходить через них . Натализумаб доказал свою эффективность в лечении симптомов обоих заболеваний, предотвращении рецидивов, потери зрения, снижения когнитивных функций и значительного улучшения качества жизни у людей с рассеянным склерозом, а также в увеличении частоты ремиссии и предотвращении рецидивов рассеянного склероза.

Натализумаб - это моноклональное антитело, которое нацелено на белок, называемый интегрином α4β1, на лейкоциты, участвующие в воспалении. Считается, что, присоединяясь к интегрину, натализумаб останавливает попадание лейкоцитов в ткани головного и спинного мозга, тем самым уменьшая воспаление и, как следствие, повреждение нервов.

Наиболее частыми побочными эффектами являются инфекция мочевыводящих путей, назофарингит (воспаление носа и горла), головная боль, головокружение, тошнота (тошнота), боль в суставах и усталость.

Натализумаб был одобрен для медицинского применения в США в 2004 году. Впоследствии он был снят с продажи его производителем после того, как он был связан с тремя случаями редкого неврологического заболевания - прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении в сочетании с интерфероном бета-1а. , еще один иммунодепрессивный препарат, часто используемый при лечении рассеянного склероза. После изучения информации о безопасности и отсутствия дальнейших смертей, лекарство было возвращено на рынок США в 2006 году по специальной программе рецептов. По состоянию на июнь 2009 г. было известно о десяти случаях ПМЛ. Однако с момента его повторного внедрения к октябрю 2009 года было зарегистрировано 24 случая ПМЛ, что свидетельствует о резком росте числа смертельных случаев и побудило Европейское агентство по лекарственным средствам пересмотреть химическое вещество для использования человеком . К 2010 году 31 случай ПМЛ был связан с натализумабом, а к 2018 году это число возросло до 757 случаев. FDA не отозвало препарат с рынка, поскольку преимущества перевешивают риски. В Европейском союзе он был одобрен только для лечения рассеянного склероза и только сам по себе, поскольку производители заявили, что первые случаи ПМЛ, а затем и летальные исходы были связаны с использованием человеком предыдущих лекарств.

Медицинское использование

Натализумаб одобрен FDA для лечения рассеянного склероза ; в США он также используется при болезни Крона .

Натализумаб предлагает ограниченное улучшение эффективности по сравнению с другими методами лечения рассеянного склероза, но из-за отсутствия информации о долгосрочном применении, а также о потенциально фатальных побочных эффектах, были высказаны сомнения по поводу использования препарата вне сравнительных исследований с существующие лекарства. Натализумаб применяется в качестве монотерапии .

В ЕС натализумаб показан в качестве терапии, изменяющей единичное заболевание, у взрослых с высокоактивным рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом для следующих групп пациентов:

  • Люди с высокоактивной активностью заболевания, несмотря на полный и адекватный курс лечения по крайней мере одной терапией, модифицирующей заболевание (DMT), или
  • Люди с быстро развивающимся тяжелым рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым двумя или более рецидивами инвалидности в течение одного года и с одним или несколькими очагами, усиливающими гадолиний, на МРТ головного мозга или значительным увеличением нагрузки на Т2 по сравнению с предыдущим недавним МРТ.

Побочные эффекты

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), условно-патогенная инфекция, вызываемая вирусом JC и встречающаяся только у пациентов с ослабленным иммунитетом , по состоянию на 2012 год поражала примерно 212 пациентов, или 2,1 из 1000 пациентов, принимающих натализумаб. Впервые это наблюдалось у семи пациентов, получавших натализумаб в конце 2008 г .; три случая были отмечены в ходе клинических испытаний в 2006 году, в результате чего препарат был временно снят с продажи; о двух случаях было сообщено в FDA в августе 2008 г .; и два случая были объявлены в декабре 2008 года. К 21 января 2010 года FDA отметило в общей сложности 31 подтвержденный случай ПМЛ, причем вероятность развития инфекции возрастала по мере увеличения количества инфузий, полученных пациентом. Из-за этой связи этикетка препарата и листок-вкладыш, сопровождающий препарат, будут обновлены, чтобы включить эту информацию. По состоянию на 29 февраля 2012 г. было зарегистрировано 212 подтвержденных случаев ПМЛ среди 99 571 пациента, получавшего натализумаб (2,1 случая на 1000 пациентов). Все 54 пациента с ПМЛ, образцы которых были доступны до постановки диагноза, были положительными на антитела к вирусу JC. Когда риск ПМЛ оценивался по трем факторам риска, он был самым низким среди пациентов, которые принимали натализумаб в течение самых коротких периодов времени, у тех, кто в прошлом принимал мало иммунодепрессантов для лечения РС, и, наконец, у тех, кто в прошлом не принимал натализумаб. антитела к вирусу JC. Заболеваемость ПМЛ в группе низкого риска оценивалась в 0,09 случая или меньше на 1000 пациентов. Пациенты, которые принимали натализумаб дольше, от 25 до 48 месяцев, у которых были положительные антитела к вирусу JC, принимали иммунодепрессанты до начала терапии натализумабом, имели самый высокий риск развития ПМЛ. Их риск полностью в 123 раза выше, чем у группы низкого риска. (заболеваемость, 11,1 случая на 1000 пациентов [95% ДИ, 8,3–14,5]). Хотя ни один из них не принимал препарат в сочетании с другими видами лечения, модифицирующими заболевание, предыдущее использование лечения РС увеличивает риск ПМЛ в 3–4 раза. В 2016 году EMA рекомендовала всем людям, принимающим натализумаб, проходить полное МРТ не реже одного раза в год из-за опасений по поводу прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Кроме того, следует проводить более частое сканирование МРТ (например, каждые 3–6 месяцев) с использованием упрощенных протоколов для тех, кто подвержен более высокому риску ПМЛ.  

Постмаркетинговое наблюдение в начале 2008 года показало, что 0,1% людей, принимающих натализумаб, испытывают клинически значимое повреждение печени , что привело к тому, что FDA, EMEA и производители рекомендовали прекратить прием препарата пациентам с желтухой или другими признаками значительного повреждения печени. Этот показатель сопоставим с другими иммуносупрессивными препаратами. Признаки гепатотоксичности в виде повышенного уровня билирубина и печеночных ферментов в крови могут появиться уже через шесть дней после приема начальной дозы; реакции непредсказуемы и могут появиться даже в том случае, если пациент не отреагирует на предыдущее лечение. Такие признаки повторяются при повторном назначении у некоторых пациентов, указывая на то, что повреждение не является случайным. При отсутствии какой - либо блокада этих функций печеней являются прогностическими тяжелой травмой печени с возможными осложнениями в трансплантации печени или смерти .

Общие побочные эффекты включают усталость и аллергические реакции с низким риском анафилаксии , головной боли , тошноты , простуды и обострения болезни Крона у меньшинства пациентов с этим заболеванием. Подростки с болезнью Крона испытывают головную боль, жар и обострение болезни Крона. Натализумаб противопоказан людям с известной гиперчувствительностью к препарату или его компонентам, а также пациентам с ПМЛ в анамнезе (см. Взаимодействия ).

Натализумаб также был связан с меланомой , хотя связь неясна. Долгосрочные эффекты препарата неизвестны, и высказывались опасения по поводу риска инфицирования и рака .

Натализумаб может увеличить риск инфекций, в том числе ПМЛ с инфекцией головного мозга. ПМЛ - очень серьезное заболевание, которое может привести к тяжелой инвалидности или смерти. Риск ПМЛ увеличивается, чем дольше человек принимает натализумаб, особенно у людей, получающих лечение более двух лет. Риск также выше для людей, которые принимали лекарства, подавляющие иммунную систему, до начала приема натализумаба, или если у человека есть антитела против вируса, вызывающего ПМЛ.

Около 6% людей, участвовавших в исследованиях, выработали антитела длительного действия против натализумаба, что снизило эффективность лекарства.


Механизм действия

Структура универсального антитела

Натализумаб - гуманизированное моноклональное антитело против интегрина альфа-4 (α4) , первое лекарство, разработанное в классе селективных ингибиторов молекул адгезии. α4-интегрин необходим для перемещения лейкоцитов в органы , и считается, что механизм действия натализумаба заключается в предотвращении проникновения иммунных клеток через стенки кровеносных сосудов в пораженные органы.

Рассеянный склероз

Симптомом -causing повреждения РС , как полагают, возникают , когда воспалительные клетки , такие как Т-лимфоциты проходят через гематоэнцефалический барьер посредством взаимодействия с рецепторами на эндотелиальных клетках . Натализумаб, по-видимому, снижает передачу иммунных клеток в центральную нервную систему , вмешиваясь в молекулы рецептора α4β1-интегрина на поверхности клеток. Эффект проявляется в эндотелиальных клетках, экспрессирующих ген VCAM-1 , и в паренхимных клетках, экспрессирующих ген остеопонтина . У животных, используемых для моделирования рассеянного склероза и тестовых методов лечения, повторное введение натализумаба уменьшало миграцию лейкоцитов в паренхиму головного мозга, а также уменьшало поражение, хотя неясно, имеет ли это клиническое значение для человека.

Лица с рассеянным склерозом, которым вводили натализумаб, продемонстрировали увеличение количества клеток, экспрессирующих CD34 , при этом исследования показали , что пик экспрессии достигается через 72 часа.

болезнь Крона

Взаимодействие α4β7 интегрина и addressin (также известный как MADCAM1) рецептора эндотелиальных клеток , как полагают, вносят вклад в хроническое воспаление кишечника , что вызывает болезнь Крона. Адрессин в первую очередь экспрессируется в эндотелии венул тонкой кишки и имеет решающее значение для направления Т-лимфоцитов к лимфатическим тканям в пейеровых бляшках . У пациентов с БК участки активного воспаления кишечника у пациентов с БК имеют повышенную экспрессию адресина, что свидетельствует о связи между воспалением и рецептором. Натализумаб может блокировать взаимодействие между интегрином α4β7 и адресином в очагах воспаления. Модели на животных обнаружили более высокие уровни экспрессии VCAM-1 у мышей с синдромом раздраженного кишечника, и ген VCAM-1 также может играть роль в CD, но его роль еще не ясна.

Взаимодействия

Натализумаб, по-видимому, взаимодействует с другими иммуномодулирующими препаратами, повышая риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), часто смертельной оппортунистической инфекции, вызываемой вирусом JC . В 2005 г. у двух человек, принимавших натализумаб в сочетании с бета-1а-интерфероном, развился ПМЛ. Один умер, а другой выздоровел с тяжелыми последствиями . Третий смертельный случай, первоначально приписываемый астроцитоме, был зарегистрирован у пациента, лечившегося от болезни Крона. Хотя пациент получал натализумаб в комбинации с азатиоприном , кортикостероидами и инфликсимабом , признаки инфекции ПМЛ появились только после возобновления монотерапии натализумабом. Смерть от прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не была связана с приемом натализумаба, если он не сочетался с другими иммуномодулирующими препаратами, а другие показатели оппортунистических инфекций не увеличивались у пациентов, принимающих натализумаб, возможно, из-за механизма действия препарата. За исключением предшествующей истории ПМЛ, не существует известного метода выявления пациентов с риском развития ПМЛ. Этикетка Natalizumab указывает , что он противопоказан для подавленным иммунитетом лиц или тех , кто с историей PML. Из-за неопределенного риска ПМЛ натализумаб доступен только через программу ограниченного распространения. К 21 января 2010 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США сообщило в общей сложности о 31 подтвержденном случае ПМЛ, связанного с натализумабом.

Хотя небольшое количество случаев не позволяет сделать вывод о способности одного натализумаба вызывать ПМЛ, в его предупреждении в черном ящике указано, что препарат был связан с ПМЛ только в сочетании с другими иммуномодулирующими препаратами, а натализумаб противопоказан для использования с другими иммуномодуляторами. Кортикостероиды могут вызывать иммуносупрессию, и информация о назначении препарата Тисабри рекомендует людям, принимающим кортикостероиды для лечения болезни Крона, снизить дозу до начала лечения натализумабом. Позднее был оценен риск развития ПМЛ в 1 из 1000 (0,1%) в течение 18 месяцев, хотя более долгосрочные риски ПМЛ неизвестны.

История

Biogen Idec объявила о начале первого клинического испытания натализумаба как потенциального средства лечения рака 5 сентября 2008 года.

Легальное положение

Натализумаб был первоначально одобрен для лечения рассеянного склероза в 2004 году в рамках ускоренной программы Fast Track FDA из-за эффективности препарата в годичных клинических испытаниях . В феврале 2005 г., через четыре месяца после утверждения, производитель добровольно отозвал натализумаб после двух случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Группы, представляющие людей с РС, лоббировали возвращение препарата на рынок США, и в июне 2006 г., после рекомендации консультативного комитета и анализа данных по безопасности и эффективности за два года, FDA повторно одобрило натализумаб для пациентов со всеми рецидивами. формы рассеянного склероза (ремиттирующий, вторично-прогрессирующий и прогрессивно-рецидивирующий) в качестве терапии первой или второй линии. Пациенты, принимающие натализумаб, должны войти в регистр для наблюдения. Натализумаб - единственный препарат, который вернулся на рынок США после отмены алозетрона по соображениям безопасности.

В апреле 2006 года Комитет по лекарственным средствам для человека рекомендовал разрешить натализумаб для лечения рецидивирующего РС, а в июне 2006 года натализумаб был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе.

Министерство здравоохранения Канады 3 апреля 2008 г. включило натализумаб в Список F Правил по пищевым продуктам и лекарствам как рецептурный препарат, требующий контроля со стороны врача .

В 2007 году EMA отклонило заявку на продажу натализумаба для лечения болезни Крона из-за опасений по поводу его соотношения риск / польза. В январе 2008 года FDA одобрило его для индукции ремиссии и поддержания ремиссии при умеренной и тяжелой болезни Крона.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

  • «Натализумаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.