Ацетилцистеин - Acetylcysteine
Клинические данные | |
---|---|
Произношение | / Ə ˌ с я т əl с ɪ ы т я п / и аналогичные ( / ə ˌ с ɛ т əl -, ˌ æ с ɪ т əl -, - т я н / ) |
Торговые наименования | Ацетадот, Флуимуцил, Мукомист, другие |
Другие имена | N- ацетилцистеин; N- ацетил- L- цистеин ; NALC; НАК |
AHFS / Drugs.com | Монография |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
Внутрь, инъекция, ингаляция |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 10% (устно) |
Связывание с белками | От 50 до 83% |
Метаболизм | Печень |
Ликвидация Период полураспада | 5,6 часов |
Экскреция | Почечный (30%), фекальный (3%) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.009.545 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 5 H 9 N O 3 S |
Молярная масса | 163,19 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
Удельное вращение | + 5 ° (c = 3% в воде) |
Температура плавления | От 109 до 110 ° C (от 228 до 230 ° F) |
| |
| |
(проверять) |
Ацетилцистеин , также известный как N- ацетилцистеин ( NAC ), представляет собой лекарство , которое используется для лечения передозировки парацетамола (ацетаминофена) и для разжижения густой слизи у людей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, такими как пневмония и бронхит . Он использовался для лечения лактобезоара у младенцев. Его можно принимать внутривенно , перорально или вдыхать в виде тумана. Некоторые люди используют его в качестве пищевой добавки .
Общие побочные эффекты включают тошноту и рвоту при приеме внутрь. Кожа иногда может покраснеть и зудеть при любом способе введения. Также может возникнуть неиммунный тип анафилаксии . Это кажется безопасным во время беременности. При передозировке парацетамола он работает за счет повышения уровня глутатиона , антиоксиданта, который может нейтрализовать токсичные продукты распада парацетамола. При вдыхании он действует как муколитик , уменьшая густоту слизи.
Ацетилцистеин был первоначально запатентован в 1960 году и стал использоваться в медицине в 1968 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он доступен как непатентованный препарат и стоит недорого.
Использует
Передозировка парацетамолом
Для лечения передозировки парацетамола (ацетаминофена) доступны внутривенные и пероральные формы ацетилцистеина . Когда парацетамол принимается в больших количествах, в организме накапливается второстепенный метаболит, называемый N- ацетил- п- бензохинонимином ( NAPQI ). Обычно он конъюгирован с глутатионом , но при приеме в избытке запасов глутатиона в организме недостаточно, чтобы дезактивировать токсичный NAPQI. Затем этот метаболит может вступать в реакцию с ключевыми печеночными ферментами, повреждая клетки печени . Это может привести к серьезному повреждению печени и даже смерти от острой печеночной недостаточности .
При лечении передозировки парацетамола (ацетаминофена) ацетилцистеин поддерживает или восполняет истощенные запасы глутатиона в печени и усиливает нетоксичный метаболизм парацетамола. Эти действия служат для защиты клеток печени от токсичности NAPQI. Он наиболее эффективен для предотвращения или уменьшения повреждения печени при введении в течение 8–10 часов после передозировки. Исследования показывают, что уровень токсичности для печени составляет примерно 3%, когда ацетилцистеин вводится в течение 10 часов после передозировки.
Хотя внутривенный и пероральный ацетилцистеин одинаково эффективны при этом показании, пероральное введение обычно плохо переносится из-за более высокой дозировки, необходимой для преодоления его низкой пероральной биодоступности , неприятного вкуса и запаха, а также более высокой частоты побочных эффектов при приеме внутрь, особенно тошнота и рвота. Предыдущие фармакокинетические исследования ацетилцистеина не рассматривали ацетилирование как причину низкой биодоступности ацетилцистеина. Ацетилцистеин при пероральном приеме идентичен по биодоступности предшественникам цистеина. Однако от 3% до 6% людей, получающих ацетилцистеин внутривенно, демонстрируют тяжелую, похожую на анафилаксию аллергическую реакцию, которая может включать сильное затруднение дыхания (из-за бронхоспазма ), снижение артериального давления , сыпь, отек Квинке , а иногда также тошноту и рвоту. . Повторные дозы ацетилцистеина внутривенно вызывают у этих людей прогрессивное ухудшение этих аллергических реакций.
Несколько исследований показали, что эта анафилаксическая реакция чаще возникает у людей, которым вводят ацетилцистеин внутривенно, несмотря на то, что уровни парацетамола в сыворотке недостаточно высоки, чтобы считаться токсичными.
Легкие
Вдыхаемый ацетилцистеин использовался для муколитической («растворяющей слизь») терапии в дополнение к другим методам лечения респираторных заболеваний с чрезмерным и / или густым выделением слизи. Он также используется в послеоперационном периоде в качестве диагностического средства и при трахеотомии . Его можно считать неэффективным при муковисцидозе . В Кокрановском обзоре муковисцидоза 2013 г. не было обнаружено никаких доказательств его пользы.
Ацетилцистеин используется при лечении обструктивного заболевания легких в качестве вспомогательного средства.
Почки и мочевой пузырь
Доказательства пользы ацетилцистеина для предотвращения заболевания почек, вызванного радиоконтрастом, неоднозначны.
Ацетилцистеин использовался при геморрагическом цистите , вызванном циклофосфамидом , хотя месна обычно предпочтительна из-за способности ацетилцистеина снижать эффективность циклофосфамида.
Психиатрия
Ацетилцистеин изучался на предмет основных психических расстройств, включая биполярное расстройство , большое депрессивное расстройство и шизофрению .
Существуют предварительные доказательства того, что N- ацетилцистеин также используется при лечении болезни Альцгеймера , аутизма , обсессивно-компульсивного расстройства , определенных наркотических зависимостей ( кокаин ), лекарственной невропатии , трихотилломании , расстройства экскориации и определенной формы эпилепсии ( прогрессирующая миоклоническая болезнь ). Предварительные данные показали эффективность при тревожном расстройстве , синдроме дефицита внимания и гиперактивности и легкой черепно-мозговой травме, хотя требуются подтверждающие исследования. Предварительные данные также подтверждают употребление каннабиса при расстройствах, связанных с употреблением каннабиса .
Биполярное расстройство
В биполярном расстройстве , N -acetylcysteine был перепрофилировать в качестве стратегии дополнения для депрессивных эпизодов в свете возможной роли воспаления в патогенезе аффективных расстройств . Тем не менее, метааналитические данные показывают, что добавление N- ацетилцистеина было более эффективным, чем плацебо, только в снижении баллов по шкале депрессии (доказательства низкого качества), без положительного воздействия на результаты ответа и ремиссии, что ограничивало его возможную роль в клинической практике на сегодняшний день.
Зависимость
На сегодняшний день данные не подтверждают эффективность N- ацетилцистеина в лечении зависимости от азартных игр , метамфетамина или никотина . Основываясь на ограниченных данных, NAC, по-видимому, нормализует нейротрансмиссию глутамата в прилежащем ядре и других структурах мозга, частично за счет усиления экспрессии транспортера возбуждающих аминокислот 2 (EAAT2), также известного как транспортер глутамата 1 (GLT1), у лиц с зависимостью. Хотя было продемонстрировано, что NAC модулирует нейротрансмиссию глутамата у взрослых людей, зависимых от кокаина , NAC, по-видимому, не модулирует нейротрансмиссию глутамата у здоровых взрослых людей. Было высказано предположение, что NAC оказывает положительное влияние за счет модуляции нейротрансмиссии глутамата и дофамина, а также своих антиоксидантных свойств.
Микробиологическое использование
Ацетилцистеин можно использовать в методе Петрова, то есть в разжижении и обеззараживании мокроты , при подготовке к выделению микобактерий . Он также показывает значительную противовирусную активность в отношении вирусов гриппа А .
Ацетилцистеин обладает бактерицидными свойствами и разрушает бактериальные биопленки клинически значимых патогенов, включая Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis , Enterobacter cloacae , Staphylococcus epidermidis и Klebsiella pneumoniae .
Другое использование
Ацетилцистеин использовался для образования комплекса палладия , чтобы помочь ему раствориться в воде. Это помогает удалить палладий из лекарств или прекурсоров, синтезируемых реакциями сочетания, катализируемыми палладием. N- актелилцистеин можно использовать для защиты печени.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами при внутривенном введении ацетилцистеина являются сыпь, крапивница и зуд . Сообщается , что до 18% пациентов испытывают анафилаксические реакции, которые определяются как сыпь, гипотензия , хрипы и / или одышка. Сообщалось о более низких показателях анафилактоидных реакций при более медленных темпах инфузии.
Побочные эффекты для ингаляционных форм ацетилцистеина включают тошноту, рвоту, стоматит , лихорадку, ринорею , сонливость, липкость, стеснение в груди и бронхоспазм. Сообщается, что бронхоспазм, хотя и нечасто, у некоторых пациентов возникает непредсказуемо.
Сообщалось о побочных эффектах пероральных форм ацетилцистеина, включая тошноту, рвоту, сыпь и лихорадку.
Большие дозы на мышиной модели показали, что ацетилцистеин потенциально может вызвать повреждение сердца и легких . Они обнаружили, что ацетилцистеин метаболизируется до S- нитрозо- N- ацетилцистеина (SNOAC), что увеличивает кровяное давление в легких и правом желудочке сердца ( гипертензия легочной артерии ) у мышей, получавших ацетилцистеин. Эффект был аналогичен эффекту, наблюдаемому после 3-недельного воздействия окружающей среды с недостатком кислорода (хроническая гипоксия ). Авторы также обнаружили, что SNOAC вызывает гипоксический ответ при экспрессии нескольких важных генов как in vitro, так и in vivo .
Значение этих результатов для длительного лечения ацетилцистеином еще не исследовано. Доза, используемая Палмером и его коллегами, была значительно выше, чем у людей, и составляла около 20 граммов в день. Тем не менее, положительное влияние на возрастной контроль дыхания ( гипоксический респираторный ответ ) наблюдалось ранее у людей при более умеренных дозах.
Хотя N- ацетилцистеин предотвращал повреждение печени при приеме перед алкоголем, при приеме через четыре часа после алкоголя он усугублял повреждение печени в зависимости от дозы.
Фармакология
Фармакодинамика
Ацетилцистеин служит в качестве пролекарства к L-цистеин , предшественник к биологической антиоксидантной глутатиона . Следовательно, введение ацетилцистеина пополняет запасы глутатиона .
- Было обнаружено, что глутатион, наряду с окисленным глутатионом (GSSG) и S- нитрозоглутатионом (GSNO), связывается с сайтом распознавания глутамата рецепторов NMDA и AMPA (через их γ-глутамильные фрагменты) и может быть эндогенными нейромодуляторами . В миллимолярных концентрациях они также могут модулировать окислительно-восстановительное состояние рецепторного комплекса NMDA. Кроме того, было обнаружено, что глутатион связывается и активирует ионотропные рецепторы , которые отличаются от рецепторов любых других возбуждающих аминокислот , и которые могут составлять рецепторы глутатиона , потенциально делая его нейротрансмиттером . Таким образом, поскольку N- ацетилцистеин является пролекарством глутатиона, он также может модулировать все вышеупомянутые рецепторы.
- Глутатион также модулирует рецептор NMDA , воздействуя на окислительно-восстановительный сайт.
L-цистеин также служит предшественником цистина , который, в свою очередь, служит субстратом для цистин-глутаматного антипортера на астроцитах ; следовательно, увеличивается выброс глутамата во внеклеточное пространство. Этот глутамат, в свою очередь, действует на рецепторы mGluR 2/3 , а при более высоких дозах ацетилцистеина - на mGluR 5 .
Ацетилцистеин также обладает некоторыми противовоспалительными эффектами, возможно, за счет ингибирования NF-κB и модуляции синтеза цитокинов.
Фармакокинетика.
Ацетилцистеин интенсивно метаболизируется в печени, CYP450 минимален, выведение с мочой составляет 22-30% с периодом полувыведения 5,6 часов у взрослых и 11 часов у новорожденных.
Химия
Ацетилцистеин является N - ацетил производных аминокислот L - цистеина , и является предшественником в формировании антиоксидантный глутатиона в организме. Тиол (сульфгидрильные) группа придает антиоксидантное действие и может снизить свободные радикалы .
N- ацетил-L-цистеин растворим в воде и спирте и практически не растворим в хлороформе и эфире.
Он представляет собой литой порошок от белого до белого цвета со светло-желтым цветом и имеет pKa 9,5 при 30 ° C.
Лекарственные формы
Ацетилцистеин выпускается в разных лекарственных формах для разных показаний:
- Раствор для ингаляций (Ассист, Мукомист, Мукосил) - ингаляционный для муколитической терапии.
- Внутривенное введение (Ассист, Парволекс, Ацетадот) - лечение передозировки парацетамолом / ацетаминофеном
- Распыляется в виде вдыхаемого пара, особенно при лечении муковисцидоза и других острых легочных состояний.
- Раствор для приема внутрь - различные показания
- Шипучие таблетки
- Глазной раствор - для муколитической терапии
- Таблетки - иногда в составе формулы с замедленным высвобождением, которые продаются как пищевая добавка.
- Капсулы
Препараты для внутривенных инъекций и ингаляций, как правило, отпускаются только по рецепту, тогда как пероральный раствор и шипучие таблетки доступны без рецепта во многих странах. Ацетилцистеин доступен в Соединенных Штатах в качестве пищевой добавки, обычно в форме капсул.
Общество и культура
NAC был впервые изучен как лекарство в 1963 году. Amazon исключил NAC для продажи в США в 2021 году из-за заявлений FDA о том, что он классифицируется как лекарство, а не как добавка.
Исследовать
Хотя многие антиоксиданты были исследованы для лечения большого количества заболеваний за счет снижения негативного эффекта окислительного стресса , ацетилцистеин является одним из немногих, которые дали многообещающие результаты и в настоящее время уже одобрены для лечения передозировки парацетамола.
- В MDX- моделях мышечной дистрофии Дюшенна у мышей лечение 1-2% ацетилцистеином в питьевой воде значительно снижает повреждение мышц и увеличивает силу.
- Он изучается при таких условиях, как аутизм , когда цистеин и родственные серосодержащие аминокислоты могут быть истощены из-за многофакторной дисфункции путей метилирования, участвующих в катаболизме метионина .
- Исследования на животных также продемонстрировали его эффективность в снижении ущерба, связанного с травмой головного мозга или позвоночника средней степени тяжести, а также с повреждением головного мозга, вызванным ишемией. В частности, было продемонстрировано снижение потерь нейронов и улучшение когнитивных и неврологических исходов, связанных с этими травмирующими событиями.
- Было высказано предположение, что ацетилцистеин может помочь людям с триадой Самтера за счет повышения уровня глутатиона, что способствует более быстрому расщеплению салицилатов , хотя нет никаких доказательств его пользы.
- Небольшие исследования показали, что ацетилцистеин полезен людям с блефаритом . Было показано, что он уменьшает болезненность глаз, вызванную синдромом Шегрена . Также было показано, что N- ацетилцистеин может защищать улитку человека от субклинической потери слуха, вызванной громкими шумами, такими как импульсный шум. В моделях на животных он снизил возрастную потерю слуха.
- Он показал свою эффективность при лечении болезни Унверрихта-Лундборга в открытом испытании на четырех пациентах. Было задокументировано заметное уменьшение миоклонии и некоторая нормализация соматосенсорных вызванных потенциалов при лечении ацетилцистеином.
- Пристрастие к некоторым наркотикам, вызывающим зависимость (например, кокаину , героину , алкоголю и никотину ), коррелирует со стойким снижением экспрессии возбуждающего переносчика аминокислот 2 (EAAT2) в прилежащем ядре (NAcc); снижение экспрессии EAAT2 в этой области связано с поведением, вызывающим привыкание к наркотикам. В частности, долгосрочное нарушение регуляции нейротрансмиссии глутамата в NAcc у наркоманов связано с увеличением уязвимости к рецидиву после повторного воздействия вызывающего привыкание препарата или связанных с ним сигналов . Лекарства, которые помогают нормализовать экспрессию EAAT2 в этой области, такие как N- ацетилцистеин, были предложены в качестве дополнительной терапии для лечения зависимости от кокаина, никотина, алкоголя и других наркотиков.
- Он проходит испытания на уменьшение симптомов похмелья, но результаты клинических испытаний все еще оцениваются.
- Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 262 пациентов показало, что лечение NAC хорошо переносится и привело к значительному снижению частоты гриппоподобных эпизодов, тяжести и продолжительности пребывания в постели.
Психиатрия
Ацетилцистеин изучается при ряде психических расстройств. В нескольких обзорах были обнаружены предварительные доказательства использования N- ацетилцистеина в лечении болезни Альцгеймера , аутизма , биполярного расстройства , лекарственной невропатии , большого депрессивного расстройства , обсессивно-компульсивного расстройства , шизофрении , определенных наркотических зависимостей ( кокаин ), трихотилломании , расстройства экскориации и т. Д. определенная форма эпилепсии ( прогрессирующая миоклоническая ). Предварительные данные показали эффективность при тревожном расстройстве , синдроме дефицита внимания и гиперактивности и легкой черепно-мозговой травме, хотя требуются подтверждающие исследования. Предварительные данные также подтверждают употребление каннабиса при расстройствах, связанных с употреблением каннабиса .
Биполярное расстройство
В биполярном расстройстве , N -acetylcysteine был перепрофилировать в качестве стратегии дополнения для депрессивных эпизодов в свете возможной роли воспаления в патогенезе аффективных расстройств . Тем не менее, метааналитические данные показывают, что добавление N- ацетилцистеина было более эффективным, чем плацебо, только в снижении баллов по шкале депрессии (доказательства низкого качества), без положительного воздействия на результаты ответа и ремиссии, что ограничивало его возможную роль в клинической практике на сегодняшний день.
COVID-19
NAC рассматривается как возможное лечение COVID-19 .
использованная литература
внешние ссылки
- «Ацетилцистеин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.