Модафинил - Modafinil

Модафинил
Modafinil.svg
Клинические данные
Торговые наименования Provigil, Alertec, Modavigil, другие
Другие имена CRL-40476; Дифенилметил-сульфинилацетамид
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a602016
Данные лицензии

Категория беременности

Ответственность за зависимость
Относительно низко

Ответственность за зависимость
От очень низкой до низкой
Пути
администрирования
Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность Не определено из-за нерастворимости в воде
Связывание с белками 62,3%
Метаболизм Печеночная (в основном за счет гидролиза амида ; задействованы CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP3A4 , CYP3A5)
Ликвидация Период полураспада 15 часов ( армодафинил ),
4 часа (эсмодафинил)
Экскреция Моча (80%)
Идентификаторы
  • 2- (дифенилметансульфинил) ацетамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.168.719 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 15 H 15 N O 2 S
Молярная масса 273,35  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = S (C (c1ccccc1) c2ccccc2) CC (= O) N
  • InChI = 1S / C15H15NO2S / c16-14 (17) 11-19 (18) 15 (12-7-3-1-4-8-12) 13-9-5-2-6-10-13 / ч1- 10,15Н, 11Н2, (Н2,16,17) проверитьY
  • Ключ: YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Модафинил , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Provigil , является лекарством для лечения сонливости из-за нарколепсии , нарушения сна при сменной работе и обструктивного апноэ во сне . Хотя в исследованиях на животных и людях было замечено использование не по назначению в качестве предполагаемого когнитивного усилителя для улучшения бодрствования, исследования его эффективности для такого использования не являются окончательными. Модафинил принимают внутрь .

Модафинил обычно хорошо переносится с возможными побочными эффектами, включая головную боль , проблемы со сном и тошноту . Редкие серьезные дерматологические реакции могут возникать у людей с генетической предрасположенностью и чаще у педиатрических пациентов, и рекомендуется прекратить прием при первых признаках сыпи или аналогичных реакций. Серьезные редкие побочные эффекты могут включать аллергические реакции, такие как анафилаксия и синдром Стивенса-Джонсона , а также галлюцинации у людей с психозом в анамнезе . Неясно, безопасно ли использование во время беременности . У пациентов с проблемами почек или печени, возможно, потребуется скорректировать количество принимаемых лекарств. Он не рекомендуется пациентам с аритмией , значительной артериальной гипертензией или гипертрофией левого желудочка . Модафинил действует, воздействуя на дофамин и модулируя области мозга, связанные с циклом сна .

Первоначально разработанный в 1970 - х годах французский невролог Мишель Жуве и Лафон Laboratories, Modafinil было предписано во Франции с 1994 года, и был одобрен для использования в медицинских целях в Соединенных Штатах в 1998 году в Соединенных Штатах классифицируется как график IV регулируемого вещества , хотя его классификация была поставлена ​​под сомнение. В Великобритании это лекарство только по рецепту врача . Он доступен как универсальный препарат . В 2017 году модафинил был 328-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, на него было выписано более 900000 рецептов.

Использует

Медицинский

Модафинил не считается классическим психостимулятором, а скорее классифицируется как эугероик (препарат, способствующий бодрствованию) и используется в основном для лечения нарколепсии , нарушения сна при сменной работе и чрезмерной дневной сонливости, связанной с обструктивным апноэ во сне . При обструктивном апноэ во сне рекомендуется надлежащим образом использовать постоянное положительное давление в дыхательных путях (CPAP), прежде чем начинать лечение модафинилом для снятия дневной сонливости. Из-за риска развития кожных реакций или реакций гиперчувствительности и серьезных неблагоприятных психиатрических реакций Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало назначать пациентам новые рецепты только для лечения сонливости, связанной с нарколепсией.

Крупномасштабные клинические исследования не обнаружили доказательств толерантности модафинила в терапевтических дозах даже при длительном применении (от 40 недель до трех лет).

Профессиональные

Модафинил французского происхождения использовался для военнослужащих ВВС, Иностранного легиона и морской пехоты во время Первой войны в Персидском заливе . Будучи более эффективным, чем исходный препарат адрафинил , он был признан министерством обороны Франции боеспособным в 1989 году и впоследствии применен к личному составу их офицерами под именем Вирджил для улучшения оперативного темпа подразделения. Тест проводился до введения модафинила в качестве лекарства, и задействованный персонал не был проинформирован о природе продукта.

С тех пор вооруженные силы нескольких стран, включая США, Великобританию, Индию и Францию, проявили интерес к модафинилу как к альтернативе амфетамину - наркотику, традиционно применяемому в боевых ситуациях или длительных миссиях, когда войска сталкиваются с лишением сна . Французское правительство показало , что Иностранный Легион использовал модафинил при определенных тайных операциях. Соединенное Королевство «s Министерство обороны заказало исследование в модафинил из QinetiQ и потратило 300 000 £ на одном исследования. В 2011 году ВВС Индии объявили, что модафинил включен в планы действий в чрезвычайных ситуациях.

В вооруженных силах Соединенных Штатов модафинил был одобрен для использования в определенных миссиях ВВС , и он исследуется для других целей. По состоянию на ноябрь 2012 года модафинил является единственным лекарством, одобренным ВВС в качестве « таблеток для снятия усталости» (заменяя предыдущее применение лекарств на основе амфетамина, таких как декстроамфетамин ). Он также используется в различных спецподразделениях .

Журнал Канадской медицинской ассоциации также сообщает, что модафинил используется астронавтами во время длительных миссий на борту Международной космической станции . Модафинил «доступен экипажу для оптимизации работы при утомлении» и помогает при нарушениях циркадных ритмов и ухудшении качества сна астронавтов.

Доступные формы

Таблетки модафинила - Modalert 200.

Модафинил выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100 и 200 мг . Она также доступна как ( R ) - энантиомер , armodafinil , и в качестве пролекарства модафинило, Adrafinil .

Противопоказания.

Модафинил противопоказан людям с известной гиперчувствительностью к модафинилу или армодафинилу . Модафинил не одобрен для использования у детей с какими-либо заболеваниями, у которых существует более высокий риск редкой, но серьезной дерматологической токсичности.

Побочные эффекты

Сообщается о следующих случаях побочных эффектов: менее 10% пользователей сообщают о головной боли, тошноте и снижении аппетита. От 5% до 10% пользователей могут страдать от беспокойства, бессонницы, головокружения, диареи и ринита. Психиатрические реакции, связанные с модафинилом, возникали у людей с ранее существовавшим психиатрическим анамнезом и без него. Никаких клинически значимых изменений массы тела при использовании модафинила в клинических испытаниях не наблюдалось, хотя сообщалось о снижении аппетита и потере веса при применении модафинила у детей и подростков, вероятно, из-за гораздо более высокой экспозиции модафинила у этих лиц в зависимости от массы тела (т.е. / кг доз).

Сообщалось о редких случаях более серьезных побочных эффектов, включая сильную кожную сыпь и другие симптомы, которые, вероятно, связаны с аллергией. С даты первоначального маркетинга в декабре 1998 г. по 30 января 2007 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США получило шесть случаев тяжелых кожных побочных реакций, связанных с модафинилом, включая многоформную эритему (EM), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсические реакции. эпидермальный некролиз (TEN) и синдром DRESS с участием взрослых и детей. FDA выпустило соответствующее предупреждение. В том же предупреждении FDA также отметило, что ангионевротический отек и реакции полиорганной гиперчувствительности также были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте. В 2007 году FDA приказало компании Cephalon изменить буклет Provigil жирным шрифтом с описанием нескольких серьезных и потенциально смертельных состояний, связанных с использованием модафинила, включая TEN, синдром DRESS и SJS.

Долгосрочная безопасность и эффективность модафинила не определены. Однако недавнее лонгитюдное исследование нарколепсии у педиатрических пациентов на срок до 10 лет показало, что модафинил и армодафинил были безопасными и эффективными, и в исследовании сделан вывод о том, что использование модафинила и армодафинила значительно улучшило способность пациента бодрствовать и не усугубило ранее существовавшие психические состояния.

Зависимость и зависимость

В привыкания и зависимость обязательства модафинилом очень низки. Он разделяет биохимические механизмы с аддиктивными стимулирующими препаратами, а некоторые исследования сообщили , что имеют аналогичные настроения поднимающего свойства, хотя и в меньшей степени. Неясно, отличаются ли эти эффекты больше от эффектов кофеина. Модафинил не вызывает эйфорических эффектов или отклонений (т.е. злоупотребления) от назначенных пациенту доз.

Модафинил классифицируется FDA США как контролируемое вещество из Списка IV , категория для лекарств с допустимым медицинским использованием и низким потенциалом зависимости. Международный комитет по контролю над наркотиками не считает модафинил в качестве наркотического ни психотропного вещества. Фактически, модафинил может повышать уровень воздержания в подгруппе кокаиновых наркоманов, в то время как побочные эффекты, связанные с отказом от модафинила, не отличаются от плацебо.

Передозировка

У мышей и крыс средняя летальная доза (LD 50 ) модафинила приблизительно или немного превышает 1250 мг / кг. Оральные значения LD 50 для крыс колеблются от 1000 до 3400 мг / кг. ЛД 50 для внутривенного введения для собак составляет 300 мг / кг. Клинические испытания на людях, включающие прием до 1200 мг / день в течение 7–21 дня, и известные случаи однократной острой передозировки до 4500 мг, по-видимому, не вызвали опасных для жизни эффектов, хотя наблюдался ряд побочных эффектов, в том числе возбуждение или возбуждение, бессонница, беспокойство, раздражительность, агрессивность, спутанность сознания, нервозность, тремор, сердцебиение, нарушения сна, тошнота и диарея. По состоянию на 2004 год FDA не известно о каких-либо смертельных передозировках, связанных с одним модафинилом (в отличие от нескольких препаратов, включая модафинил).

Взаимодействия

Coadministration с опиоидами , такими как метадон , гидрокодон , оксикодон и фентанил может привести к снижению концентрации в плазме крови опиоидной, потому что модафинил является индуктором из CYP3A4 ферментов . При отсутствии тщательного наблюдения может возникнуть снижение эффективности или симптомы отмены. Модафинил может оказывать неблагоприятное воздействие на гормональные контрацептивы в течение месяца после прекращения приема.

Фармакология

Фармакодинамика

Профиль активности модафинила
Сайт Сила Тип Разновидность Ссылки
DAT 1,8–2,6 мкМ
4,8 мкМ
6,4 мкМ
4,0 мкМ
К и
К и
IC 50 а
IC 50 а
Человек
Крыса
Человек
Крыса



СЕТЬ > 10 мкМ
> 92 мкМ
35,6 мкМ
136 мкМ
К и
К и
IC 50 а
IC 50 а
Человек
Крыса
Человек
Крыса



SERT > 10 мкМ
46,6 мкМ
> 500 мкМ
> 50 мкМ
К и
К и
IC 50 а
IC 50 а
Человек
Крыса
Человек
Крыса



D 2 > 10 мкМ
16 нМ b
120 нМ b
К и
К и
ЕС 50 а
Человек
Крыса
Крыса


Сноски: а = Функциональная активность, а не ингибирование связывания. b = Армодафинил на D 2 High . Примечания: Нет активности по ряду других оцененных целей.

Механизм действия

По состоянию на 2017 год точный терапевтический механизм действия модафинила при нарколепсии и расстройствах сна и бодрствования остается неизвестным. Модафинил действует как атипичный, селективный и слабый ингибитор обратного захвата дофамина, который косвенно активирует высвобождение нейропептидов орексина и гистамина из латерального гипоталамуса и туберомаммиллярного ядра , соответственно, все из которых могут способствовать усилению возбуждения.

Ингибитор обратного захвата дофамина

Исследования показали, что модафинил повышает уровень дофамина в гипоталамусе у животных. Локус моноаминового действия модафинила также был объектом исследований, при этом было выявлено влияние на дофамин в полосатом теле и, в частности, на прилежащее ядро , норэпинефрин в гипоталамусе и вентролатеральном преоптическом ядре , а также серотонин в миндалине и лобной коре . Модафинил был протестирован на большом количестве рецепторов и переносчиков в попытке выяснить его фармакологию. Было обнаружено, что из протестированных сайтов он значительно влияет только на переносчик дофамина (DAT), действующий как ингибитор обратного захвата дофамина (DRI) со значением IC 50 4 мкМ. Впоследствии было определено, что модафинил связывается с тем же сайтом на DAT, что и кокаин , но другим способом. Соответственно, модафинил увеличивает двигательную активность и внеклеточные концентрации дофамина у животных аналогично селективному DRI ваноксерину (GBR-12909), а также ингибирует индуцированное метамфетамином высвобождение дофамина (общее свойство DRI, поскольку транспорт DAT облегчает доступ метамфетамина к его внутриклеточные мишени). Таким образом, «модафинил является исключительно слабым, но, очевидно, очень селективным ингибитором [DAT]». В дополнение к исследованиям на животных, исследование изображения с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) человека показало, что дозы модафинила 200 мг и 300 мг привели к заполнению DAT 51,4% и 56,9% соответственно, что было описано как «близко к таковому для метилфенидата ». . Другое исследование с использованием ПЭТ-изображений на людях аналогично показало, что модафинил захватил DAT, а также определило, что он значительно повышает внеклеточные уровни дофамина в головном мозге, в том числе в прилежащем ядре .

Модафинил был описан как «атипичный» ингибитор DAT, и его профиль действия сильно отличается от такового у других дофаминергических стимуляторов. Например, модафинил, как сообщается, вызывает бодрствование без необходимости компенсирующего сна и демонстрирует относительно низкий потенциал злоупотребления, если таковой имеется. Помимо модафинила, примеры других атипичных ингибиторов DAT включают ваноксерин и бензтропин , которые имеют относительно низкий потенциал злоупотребления, как и модафинил. Эти препараты, по-видимому, взаимодействуют на молекулярном уровне с DAT отличным образом от «обычных» блокаторов DAT, таких как кокаин и метилфенидат. Были синтезированы аналоги модафинила с модафинил-подобным по сравнению с кокаиноподобным ингибированием обратного захвата дофамина и эффектами .

Независимые от переносчика дофамина действия

Против гипотезы , что модафинили оказывает свое действие, действуя как DRI, тирозин гидроксилаза ингибиторы (которые разрушающий допамин) не может блокировать эффекты модафинили у животных. Кроме того, модафинили не в обратном Резерпине -индуцированного акинезию , в то время как декстроамфетамин , A допамин антиадгезив (ДРА), способен сделать это. Более того, в одном из первых опубликованных исследований взаимосвязи между структурой и активностью модафинила в 2012 году было обнаружено, что ингибирование DAT не коррелирует с эффектами, стимулирующими бодрствование у животных, среди аналогов модафинила. Кроме того, ряд аналогов без какого-либо значительного ингибирования DAT все же оказывал стимулирующее действие на бодрствование. Кроме того, «нейрохимические эффекты [модафинила] и анатомический паттерн активации области мозга отличаются от типичных психостимуляторов и согласуются с его благотворным влиянием на процессы когнитивной деятельности, такие как внимание, обучение и память». Другое исследование показало, что индуцированная модафинилом повышенная двигательная активность у животных зависит от высвобождения гистамина и может быть устранена истощением нейронального гистамина, в то время как действие метилфенидата не зависело и не могло быть. Взятые вместе, хотя установлено, что модафинил является клинически значимым DRI, его полная фармакология остается неясной и может быть более сложной, чем это единственное свойство, поскольку оно также может включать DAT-независимые действия. Одним из таких действий может быть «активация системы орексина ».

В любом случае, тем не менее, есть много доказательств того, что модафинил производит по крайней мере часть своих эффектов, способствующих бодрствованию, действуя как DRI, или, по крайней мере, через активацию дофаминергической системы. В подтверждение того, что модафинил действует как дофаминергический агент, его эффекты, стимулирующие бодрствование, отменяются у мышей с нокаутом DAT (хотя мыши с нокаутом DAT обнаруживают компенсаторные аномалии рецепторов D 1 и D 2 и норэпинефрина, которые могут опровергнуть это открытие), уменьшенные как на D 1, так и на DAT. Антагонисты рецепторов D 2 (хотя существуют противоречивые сообщения) и полностью блокируются одновременной инактивацией рецепторов D 1 и D 2 . В соответствии с этим модафинил демонстрирует полную генерализацию стимула на другие ингибиторы DAT, включая кокаин, метилфенидат и ваноксерин, и дискриминация блокируется введением как экопипама (SCH-39166), антагониста рецептора D 1 , так и галоперидола , антагониста рецептора D 2 . Частичная замена наблюдалась с декстроамфетамином DRA и агонистом рецептора D 2 PNU-91356A , а также с никотином (который косвенно повышает уровни дофамина за счет активации никотиновых рецепторов ацетилхолина ).

Модафинил может обладать еще дополнительным механизмом действия. И модафинил, и его метаболит , модафинилсульфон , обладают противосудорожными свойствами у животных, и модафинилсульфон почти так же эффективен, как и модафинил, в обеспечении этого эффекта. Однако модафинилсульфон не обладает какими-либо эффектами, способствующими бодрствованию у животных, что указывает на то, что в противосудорожных эффектах обоих соединений может быть задействован отдельный механизм.

Частичный агонист дофаминовых рецепторов D 2

Впоследствии было обнаружено , что армодафинил , ( R ) - энантиомер модафинила, действует как частичный агонист рецептора D 2 High с K i, равным 16 нМ, внутренней активностью 48% и EC 50, равным 120 нМ, в полосатая ткань крысы . Эсмодафинил, ( S ) -энантиомер модафинила, неактивен по отношению к рецептору D 2 . Было обнаружено, что модафинил напрямую ингибирует возбуждение дофаминергических нейронов среднего мозга в вентральной тегментальной области и черной субстанции крыс посредством активации рецепторов D 2 . Однако сообщалось, что модафинил не взаимодействует с человеческим рецептором D 2 (K i => 10 мкМ).

Другие действия

В пробирке исследование предсказывает , что модафинил может побудить к цитохрома Р450 ферментов CYP1A2 , CYP3A4 и CYP2B6 , а также может ингибировать CYP2C9 и CYP2C19 . Он также может индуцировать Р-гликопротеин , который может влиять на лекарства, переносимые Р-гликопротеином, такие как дигоксин .

Фармакокинетика.

Биодоступность модафинила больше , чем 80% от введенной дозы. C max (пиковые уровни) происходит примерно через 2–3 часа после приема. Пища замедляет всасывание, но не влияет на общую AUC . Измерения in vitro показывают, что 60% модафинила связывается с белками плазмы при клинических концентрациях препарата. Этот процент очень мало изменяется при изменении концентрации модафинила.

Двумя основными циркулирующими метаболитами модафинила являются модафиниловая кислота (CRL-40467) и модафинилсульфон (CRL-41056). Оба этих метаболита были описаны как неактивные, и ни один из них, по-видимому, не влияет на эффекты модафинила, способствующие бодрствованию. Однако модафинилсульфон, по-видимому, обладает противосудорожным действием - свойством, которое он разделяет с модафинилом.

Период полувыведения обычно составляет от 10 до 12 часов, в зависимости от генотипов CYP, функции печени и почек. Он метаболизируется в печени, а его неактивный метаболит выводится с мочой. Выведение неизмененного препарата с мочой составляет от 0% до 18,7%, в зависимости от различных факторов.

Химия

Энантиомеры

Армодафинил (( R ) - (-) - модафинил)
Эсмодафинил (( S ) - (+) - модафинил)

Модафинил представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров , армодафинила (( R ) -модафинила) и эсмодафинила (( S ) -модафинила).

Обнаружение в биологических жидкостях

Модафинил и / или его основной метаболит, модафиниловая кислота, могут быть количественно определены в плазме, сыворотке или моче для контроля дозировки у тех, кто получает лекарство терапевтически, для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании движения транспортных средств. нарушение. Для этих целей обычно используются инструментальные методы, включающие газовую или жидкостную хроматографию. По состоянию на 2011 год он специально не тестировался на предмет общих проверок на наркотики (за исключением антидопинговых проверок) и вряд ли приведет к ложноположительным результатам для других химически не связанных лекарств, таких как замещенные амфетамины.

Для проверки наличия модафинила в образцах можно использовать тестирование реагентов .

Красители, производимые модафинилом с различными реагентами
RC Реагент маркиза Либерманн Froehde
Модафинил Желтый / Оранжевый> Коричневый Темный оранжевый Темно-оранжевый / красный

Структурные аналоги

Синтезированы и изучены многие производные и структурные аналоги модафинила . Примеры этих аналогов включают адрафинил , CE-123 , фладрафинил (CRL-40941; флуорафинил), флодафинил (CRL-40940; бисфтородафинил, лауфлумид) и модафинилсульфон (CRL-41056).

История

Modafinil первоначально была разработана в Франции по нейрофизиологу профессора Мишеля Жуве и Лафон Laboratories. Модафинил возник с изобретением в 1970-х годах ряда бензгидрилсульфинильных соединений, включая адрафинил , который был впервые предложен в качестве экспериментального средства для лечения нарколепсии во Франции в 1986 году. Модафинил является основным метаболитом адрафинила, в котором отсутствует полярная группа -OH на его концевом амиде. , и имеет активность, аналогичную исходному лекарственному средству, но используется гораздо более широко. Он прописан во Франции с 1994 года под названием Modiodal, а в США с 1998 года под названием Provigil.

В 1998 году модафинил был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения нарколепсии, а в 2003 году - для лечения нарушений сна при сменной работе и обструктивного апноэ / гипопноэ во сне, несмотря на то, что кофеин и амфетамин в большей степени способствуют повышению бодрствования в Стэнфордском тесте на сонливость. чем модафинил.

Он был одобрен для использования в Великобритании в декабре 2002 года. Модафинил продается в Соединенных Штатах компанией Cephalon , которая первоначально арендовала права у Lafon, но в конечном итоге приобрела компанию в 2001 году.

Цефалон начал продавать армодафинил, ( R ) -энантиомер модафинила, в Соединенных Штатах в 2007 году. После длительных патентных тяжб и переговоров (см. Ниже ) генерические версии модафинила стали доступны в США в 2012 году.

Патентная защита и судебные разбирательства

Патент США 4927855 был выдан Лаборатории Л. Лафон 22 мая 1990 г., касающийся химического соединения модафинил. После получения временного продления на 1066 дней и педиатрических исключительных прав на шесть месяцев, срок его действия истек 22 октября 2010 г. 6 октября 1994 г. Cephalon подала дополнительный патент на модафинил в форме частиц определенного размера. Этот патент, патент США № 5 618 845, был выдан 8 апреля 1997 г. Он был переиздан в 2002 г. как RE 37 516, что означает отказ от патента 5618 845. Срок действия этого патента, исключительного для педиатрии, истек 6 апреля 2015 г.

24 декабря 2002 г., в ожидании истечения исключительных прав на маркетинг, производители генерических лекарств Mylan, Teva, Barr и Ranbaxy подали в FDA заявку на продажу генерической формы модафинила. По крайней мере, один отозвал свою заявку после раннего возражения Cephalon на основании патента RE 37 516. Возникает некоторый вопрос, является ли патент на размер частиц достаточной защитой от производства дженериков. Уместные вопросы включают в себя, можно ли модифицировать или производить модафинил, чтобы избежать гранулярности, указанной в новом патенте Cephalon, и является ли патентование размера частиц недействительным, поскольку частицы подходящего размера, вероятно, будут очевидны для практикующих специалистов в данной области. Однако в соответствии с патентным законодательством США патент имеет право на юридическую презумпцию действительности, а это означает, что для признания патента недействительным требуется гораздо больше, чем «уместные вопросы».

По состоянию на 31 октября 2011 г. переизданный патент США № RE 37 516 был объявлен недействительным и не имеющим исковой силы. Окружной суд Восточного округа Пенсильвании постановил, что RE 37 516 недействителен, поскольку: (1) продавался более чем за год до даты подачи заявления в нарушение статьи 102 (b) 35 USC; (2) было изобретено кем-то другим (французской компанией Laboratoire L. Lafon); (3) было очевидно в то время, когда изобретение было сделано специалисту в данной области в соответствии с разделом 103 (a) 35 USC; и (4) не выполнили требования к письменному описанию раздела 112 35 USC. Патент также был признан не имеющим исковой силы из-за несправедливого поведения Cephalon во время судебного преследования.

Cephalon заключила соглашение с четырьмя основными производителями дженериков Teva , Barr Pharmaceuticals , Ranbaxy Laboratories и Watson Pharmaceuticals в период между 2005 и 2006 годами об отсрочке продаж дженерика модафинила в США до апреля 2012 года этими компаниями в обмен на авансовые платежи и роялти. Судебные разбирательства, связанные с этими соглашениями, все еще находятся на рассмотрении, включая иск FTC, поданный в апреле 2008 года. Apotex получил одобрение регулирующих органов в Канаде, несмотря на иск от маркетингового партнера Cephalon в Канаде, Shire Pharmaceuticals . Cephalon подала в суд на компанию Apotex в США, чтобы она не выпускала генерический армодафинил (Nuvigil). Попытка Cephalon слиться с Teva в 2011 году была одобрена FTC при ряде условий, включая предоставление общих прав США другой компании; в конечном итоге Par Pharmaceutical приобрела права на модафинил в США, а также на некоторые другие.

В Великобритании компания Mylan Inc. получила одобрение регулирующих органов на продажу генерического модафинила, производимого Orchid, в январе 2010 года; Cephalon подала в суд, чтобы предотвратить продажу, но проиграла патентный суд в ноябре.

Общество и культура

Торговые марки

Модафинил продается по всему миру под различными торговыми марками, включая Alertec, Alertex, Altasomil, Aspendos, Forcilin, Intensit, Mentix, Modafinil, Modafinilo, Modalert, Modanil, Modasomil, Modvigil, Modiodal, Modiwake, Movigil, Provigilavigile Resotyl, St , Vigia, Vigicer, Vigil, Vigimax, Wakelert и Zalux.

Легальное положение

Соединенные Штаты

Модафинил в настоящее время классифицируется как контролируемое вещество Списка IV в соответствии с федеральным законодательством США; ввоз без рецепта кем-либо, кроме зарегистрированного в DEA импортера, является незаконным . Администрация Клинтона издала правила в 64 FR 4050, вступающие в силу 27 января 1999 г., на основании рекомендации помощника министра здравоохранения администрации .

Тем не менее, можно законно ввезти модафинил в Соединенные Штаты лично из другой страны, при условии, что у него или нее есть рецепт на него и лекарство должным образом заявлено при пересечении границы. Жители США ограничены 50 дозировочными единицами (например, таблетками). В соответствии с Законом США о чистых пищевых продуктах и ​​лекарствах фармацевтическим компаниям не разрешается продавать свои лекарства для использования не по назначению (условия, отличные от тех, которые официально одобрены FDA); В 2002 году FDA объявило Cephalon выговор за то, что его рекламные материалы были сочтены «фальшивыми, несбалансированными или иным образом вводящими в заблуждение». Cephalon признал себя виновным в совершении уголовного преступления и выплатил несколько штрафов, включая штрафы в размере 50 и 425 миллионов долларов правительству США в 2008 году.

Китай

В материковом Китае модафинил находится под строгим контролем, как и другие стимуляторы, такие как амфетамины и метилфенидат . Он был классифицирован как психотропный препарат I класса, а это означает, что только врачи, имеющие право назначать наркотики и психотропные препараты I класса (обычно через специальное обследование), могут назначать его не более чем на три дня (или на семидневное использование для продукты контроля / продления выпуска). Первый и единственный продукт модафинила был одобрен в ноябре 2017 года, но его рыночный статус в материковом Китае до сих пор неизвестен.

Япония

В Японии модафинил является психотропным препаратом Списка I. Cephalon предоставила Alfresa Corporation лицензию на производство, а Mitsubishi Tanabe Pharma - на продажу продукции модафинила под торговой маркой Modiodal в Японии. Также сообщалось об арестах людей, которые импортировали модафинил для личного пользования.

Румыния

Модафинил считается стимулирующим допинговым агентом и, как таковой, запрещен на спортивных соревнованиях в той же категории, что и стероиды. Санкции варьируются от простого предупреждения до штрафа в 4000 леев, а также конфискации вещества.

Россия

В России модафинил входит в список контролируемых веществ, таких как кокаин и морфин . Хранение нескольких таблеток модафинила может привести к тюремному заключению на срок от 3 до 10 лет.

Австралия

В Австралии модафинил считается лекарством, отпускаемым только по рецепту 4, или лекарством для животных, отпускаемым по рецепту. Список 4 определяется как «Вещества, использование или поставка которых должны осуществляться лицами или по распоряжению лиц, которым законодательством штата или территории разрешено выписывать рецепты, и должны быть доступны у фармацевта по рецепту».

Швеция

В Швеции модафинил классифицируется как вещество из Списка IV, и поэтому хранение без рецепта является незаконным.

Другие страны

Следующие страны не относят модафинил к контролируемым веществам:

Немедицинское использование

Ноотропный

Модафинил использовался в немедицинских целях как « умный наркотик » студентами, офисными работниками, солдатами и трансгуманистами . Как «умный наркотик» он якобы увеличивает умственную концентрацию и помогает избежать сна - свойства, которые привлекают студентов, профессионалов в корпоративной и технической областях, персонал военно-воздушных сил, хирургов, водителей грузовиков и работников call-центра.

Допинговый агент

Регулирование модафинила в качестве допингового агента вызвало споры в спортивном мире, и громкие дела привлекли внимание прессы, так как несколько известных американских спортсменов дали положительный результат на это вещество. Некоторые спортсмены, употреблявшие модафинил, протестовали против того, что препарат не входил в список запрещенных на момент совершения ими правонарушений. Однако Всемирное антидопинговое агентство (WADA) утверждает, что это было связано с уже запрещенными веществами. Агентство добавило модафинил в свой список запрещенных веществ 3 августа 2004 года, за десять дней до начала летних Олимпийских игр 2004 года .

Модафинил получил некоторую огласку в прошлом, когда несколько спортсменов (например, спринтерка Келли Уайт в 2004 году, велосипедист Дэвид Клингер и баскетболистка Дайана Таурази в 2010 году и гребец Тимоти Грант в 2015 году) были обнаружены, предположительно, с использованием его в качестве допингового агента, повышающего спортивные результаты. . (Таурази и другой игрок, Моник Кокер, протестированные в той же лаборатории, позже были очищены.) Неясно, насколько широко распространена эта практика. BALCO скандал привел к свету на пока не обоснованно (но широко публикуется) счет МЛБА все-время ведущего домов перспективы нападающего Барри облигаций дополнительных химических схемы " , которые включали модафинили в дополнении к анаболическим стероидам и гормону роста человека. Было показано, что модафинил продлевает время упражнений до изнеможения при выполнении с 85% VO 2max, а также снижает восприятие усилий, необходимых для поддержания этого порога. Модафинил был добавлен в «Запрещенный список» Всемирного антидопингового агентства в 2004 году как запрещенный стимулятор (см. « Правовой статус модафинила» ).

Исследовать

Психиатрические состояния

Большая депрессия

Модафинил изучался при лечении большого депрессивного расстройства . В 2021 систематическом обзоре и мета-анализе в рандомизированных контролируемых испытаниях в психостимуляторах депрессии, модафинил и другие стимуляторы , такие как метилфенидат и амфетамины улучшения депрессия в традиционной мете-анализе. Однако при проведении сетевого метаанализа модафинил и большинство других стимуляторов не оказали значительного улучшения депрессии, и только метилфенидат оставался эффективным. Модафинил и другие стимуляторы также не улучшили качество жизни в метаанализе, хотя были доказательства снижения утомляемости и сонливости при приеме модафинила и других стимуляторов. Хотя сообщалось о значительной эффективности модафинила при депрессии, обзоры и метаанализы отмечают, что эффективность модафинила при депрессии ограничена, качество имеющихся доказательств низкое и необходимы дополнительные исследования.

Биполярная депрессия

Модафинил и армодафинил были перепрофилированы в качестве дополнительных средств лечения острой депрессии у людей с биполярным расстройством . Мета-анализ 2021 года показал, что добавление модафинила и армодафинила было более эффективным, чем плацебо, в отношении ответа на лечение, клинической ремиссии и уменьшения депрессивных симптомов, с лишь незначительными побочными эффектами, но размеры эффекта невелики, а качество доказательств было приемлемым. считается низким, что ограничивает клиническую значимость имеющихся данных. Очень низкая частота смены настроения наблюдалась при применении модафинила и армодафинила при биполярном расстройстве.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

Модафинил был изучен, и сообщалось, что он эффективен при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) со значительно меньшим потенциалом злоупотребления, чем обычные психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамины . В Соединенных Штатах в FDA была подана заявка на продажу модафинила для лечения СДВГ у детей. Однако в одобрении было отказано из-за опасений по поводу редкой, но серьезной дерматологической токсичности (в частности, возникновения синдрома Стивенса-Джонсона ). В любом случае модафинил можно использовать не по назначению для лечения СДВГ как у детей, так и у взрослых. Однако данные о применении модафинила для лечения СДВГ у взрослых неоднозначны, и систематический обзор альтернативных лекарственных препаратов для лечения СДВГ у взрослых в 2016 году не может рекомендовать его использование в этом контексте. В крупном клиническом испытании фазы 3 модафинила для лечения СДВГ у взрослых модафинил не был эффективен в улучшении симптомов, и наблюдался высокий уровень побочных эффектов (86%) и прекращение приема (47%). Плохая переносимость модафинила в этом исследовании, возможно, была связана с использованием чрезмерно высоких доз (210–510 мг / день).

Вещественная зависимость

Модафинил изучался для лечения зависимости от стимуляторов .

Шизофрения

Модафинил и армодафинил изучались в качестве дополнения к антипсихотическим препаратам при лечении шизофрении . Было доказано, что они не влияют на положительные симптомы или когнитивные способности. Метаанализ 2015 года показал, что модафинил и армодафинил могут незначительно уменьшать негативные симптомы у людей с острой шизофренией, хотя они не кажутся полезными для людей со стабильным заболеванием с высокими показателями негативных симптомов. Среди лекарств, которые продемонстрировали свою эффективность для уменьшения негативных симптомов в сочетании с антипсихотиками, модафинил и армодафинил являются одними из самых низких по величине эффекта.

Когнитивное улучшение

Обзор клинических исследований возможных ноотропных эффектов у здоровых людей, проведенный в 2015 году, показал: «... в то время как большинство исследований, использующих базовые парадигмы тестирования, показывают, что прием модафинила улучшает исполнительную функцию, только половина показывает улучшение внимания, обучения и памяти, а некоторые даже сообщают Нарушения в дивергентном творческом мышлении. Напротив, при использовании более сложных оценок модафинил, по-видимому, постоянно вызывает усиление внимания, исполнительных функций и обучения. Важно отметить, что мы не наблюдали преобладания побочных эффектов или изменений настроения ». Обзор исследований однократной дозы модафинила на умственную функцию у здоровых людей, не лишенных сна, в 2019 году обнаружил статистически значимый, но небольшой эффект и пришел к выводу, что препарат имеет ограниченную полезность в качестве усилителя когнитивных функций у людей, не лишенных сна. В обзоре 2020 года сделан вывод о том, что мнение пользователей о том, что модафинил является эффективным усилителем когнитивных функций, не подтверждается данными о здоровых взрослых, не страдающих недосыпанием.

Модафинил использовался не по назначению в испытаниях с участием людей с симптомами когнитивных нарушений после химиотерапии , также известных как «химиопсихологический мозг», но обзор 2011 года показал, что он не лучше плацебо. По состоянию на 2015 год его изучали на предмет утомляемости, вызванной рассеянным склерозом , но полученные доказательства были слабыми и неубедительными.

Седация после анестезии

Общая анестезия требуется для многих операций , но после ее окончания может наблюдаться стойкая усталость, седативный эффект и / или сонливость, которая длится от нескольких часов до нескольких дней. В амбулаторных условиях, когда пациентов выписывают домой после операции, седативный эффект, утомляемость и периодические головокружения являются проблематичными. По состоянию на 2006 год модафинил был протестирован и сообщил об его эффективности в одном небольшом (N = 34) двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании этого применения.

использованная литература

внешние ссылки