Мивакуриум хлорид - Mivacurium chloride
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | бис [3- [6,7-диметокси-2-метил-1 - [(3,4,5-триметоксифенил) метил] -3,4-дигидро- 1H- изохинолин-2-ил] пропил] окт-4 -направленный |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Пути администрирования |
IV |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (IV) |
| Метаболизм | гидролиз сложного эфира холинэстеразами плазмы |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 58 H 80 N 2 O 14 +2 |
| Молярная масса | 1 029 0,278 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
Мивакуриум хлорид (ранее называвшийся BW1090U81, BW B1090U или BW1090U) представляет собой недеполяризующий нервно-мышечный блокирующий препарат или релаксант скелетных мышц недеполяризующего действия, относящийся к категории недеполяризующих нервно-мышечно-блокирующих препаратов , применяемый дополнительно в анестезии для облегчения интубации трахеи и др. для расслабления скелетных мышц во время операции или ИВЛ .
Состав
Мивакуриум представляет собой симметричную молекулу, существующую в виде смеси трех из двадцати возможных изомеров: изомерия проистекает из хиральности в положении углерода C-1 обоих тетрагидроизохинолиниевых колец, а также положительно заряженных азотных (ониевых) головок и E / Z диастереомерия по двойной связи C = C диэфирного мостика окт-4-ен. Таким образом, благодаря симметрии и хиральности, три изомера мивакурия: (E) -1R, 1'R, 2R, 2'R, (обозначены как BW1217U84), (E) -1R, 1'R, 2R, 2'S. , (BW1333U83) и (E) -1R, 1'R, 1'S, 2'S, (BW1309U83). Они также известны как цис - цис , цис - транс и транс - транс мивакуриум. Пропорции такие; (E) - цис - цис 6% смеси, (E) - цис - транс 36% смеси и (E) - транс - транс 56% смеси. В отличие от потенции цис - цис - изомера Атракуриум (также известный как 51W89 и в конечном счете , полученного в качестве лекарственного средства cisatracurium ), в цис - цис - изомеров мивакуриум имеет гораздо самую низкую активность в качестве миорелаксантов, по сравнению с его двух других стереоизомеров. На него приходится примерно 10% активности каждой из двух других структур.
Мивакуриум принадлежит к классу соединений, которые обычно ошибочно называют «бензилизохинолинами»; mivacurium на самом деле является бис- бензилтетрагидроизохинолиниевым агентом, часто сокращенно bbTHIQ.
Ориентация двух атомов O в мостике находится на стороне THIQ карбонильной группы C = O, тогда как в атракурии атом O находится на стороне моста. Группы Атракуриума представляют собой "обратные сложноэфирные" связи. Это делает более благоприятным гидролиз сложного эфира холинэстеразой плазмы.
Фармакология
Имея десять метокси -OCH 3 групп, мивакуриум является более сильным нервно-мышечным блокирующим средством, чем атракуриум (у которого восемь), но менее эффективен, чем доксакуриум (у которого двенадцать).
Как и другие недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы, фармакологическое действие мивакурия является антагонизмом к никотиновым рецепторам ацетилхолина . Однако, в отличие от других недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов, он метаболизируется холинэстеразой плазмы (аналогично деполяризующему нервно-мышечному блокирующему агенту сукцинилхолину ).
Доступность
Мивакуриум доступен по всему миру. Он стал недоступен в США в 2006 году из-за производственных проблем, но был повторно введен в продажу в 2016 году.
История
Mivacurium представляет собой второе поколение нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния в длинной линии антагонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, синтезированных Мэри М. Джексон и Джеймсом К. Висовати, доктором философии (оба химики из Лаборатории химического развития в Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park, NC ) в сотрудничестве с доктором медицины Джоном Дж. Саварезом (который в то время был анестезиологом в отделении анестезии Гарвардской медицинской школы при Массачусетской больнице общего профиля , Бостон , Массачусетс).
В частности, мивакурий был впервые синтезирован в 1981 году. Ранние исследования структуры и активности подтвердили, что объемная природа «бензилизохинолиния» обеспечивает недеполяризующий механизм действия. Частичное насыщение бензилизохинолинового кольца до тетрагидроизохинолинового кольца обеспечило еще большее увеличение активности молекул без вредного воздействия на другие фармакологические свойства: это ключевое открытие привело к быстрому принятию структур тетрагидроизохинолиния в качестве стандартного строительного блока (наряду с 1 -бензильное присоединение), и это основная причина того, что продолжающееся необоснованное упоминание «бензилизохинолиния» является полным неправильным употреблением для всех клинически вводимых и используемых в настоящее время нервно-мышечных блокаторов этого класса, потому что все они, по сути, являются производными тетрагидроизохинолина. Следовательно, по определению, в истории клинической анестезиологической практики никогда не было использования бензилизохинолинового нейромышечного блокатора.
Наследие мивакуриума и его очень близкого родственника, доксакуриума хлорида , восходит к синтезу многочисленных соединений в соответствии с взаимосвязями структура-активность, которые побудили исследователей найти идеальную замену сукцинилхолину (суксаметоний). И мивакуриум, и доксакуриум являются потомками ранних энергичных попыток синтезировать мощные недеполяризующие агенты с фармакофорами, полученными из перекрестных комбинаций недеполяризующего агента, лаудексия , и хорошо известного деполяризующего агента, сукцинилхолина ( хлорид суксаметония ). По иронии судьбы, сам лаудексий был изобретен путем перекрестной комбинации прототипного недеполяризующего агента, d-тубокурарина, и деполяризующего агента, декаметония . С 1950-х по 1970-е годы современная концепция нервно-мышечного блокирующего агента с быстрым началом и ультракороткой продолжительностью действия не прижилась: исследователи и клиницисты все еще искали мощные, но недеполяризующие заменители. лишены высвобождения гистамина и ужасных «рекурраризирующих» эффектов, наблюдаемых при использовании тубокурарина, и, что более важно, отсутствия деполяризующего механизма действия, наблюдаемого при использовании сукцинилхолина и декаметония .
Клиническая фармакология и фармакокинетика
Первое клиническое испытание мивакуриума (BW1090U) в 1984 году было проведено в когорте 63 американских пациентов, перенесших хирургическую анестезию. в Гарвардской медицинской школе при Массачусетской больнице общего профиля , Бостон , Массачусетс. Предварительные данные исследования подтвердили обещание того, что этот агент будет вызывать значительно меньшую тяжесть высвобождения гистамина, чем тот, который наблюдался у его непосредственных предшественников, клинически протестированных агентов, BW785U77 и BWA444U, дальнейшие клинические разработки которых были прекращены. Mivacurium не проявлял ультракороткой продолжительности действия, наблюдаемой с BW785U; тогда как BW A444U произвел промежуточную продолжительность действия.
Мивакуриум представляет собой биоразлагаемый нервно-мышечный блокирующий агент из-за его деградации холинэстеразами плазмы - эстеразы быстро гидролизуют одну сложноэфирную составляющую, в результате чего сначала образуются два моночетвертичных метаболита, один из которых все еще имеет интактную сложноэфирную составляющую. Второй сложный эфир метаболизируется намного медленнее, хотя отсутствие бис-четвертичной структуры эффективно прекращает нервно-мышечное блокирующее действие.