Мидазолам - Midazolam
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / М ɪ д æ г ə л æ м / |
| Торговые наименования | Dormicum, Hypnovel, Versed, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a609003 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутрь , внутримышечно , внутривенно , буккально , интраназально |
| Класс препарата | Бензодиазепин |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Внутрь (варьируется, около 40%) внутримышечно 90% + |
| Связывание с белками | 97% |
| Метаболизм | Печень 3A3 , 3A4 , 3A5 |
| Начало действия | В течение 5 мин (в / в), 15 мин (в / м), 20 мин (перорально) |
| Ликвидация Период полураспада | 1,5–2,5 часа |
| Продолжительность действия | От 1 до 6 часов |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.056.140 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 18 H 13 Cl F N 3 |
| Молярная масса | 325,77 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Мидазолам , продаваемый, в частности, под торговой маркой Versed , представляет собой бензодиазепиновый препарат, используемый для анестезии , процедурной седации , нарушения сна и сильного возбуждения . Он работает, вызывая сонливость, уменьшая беспокойство и вызывая потерю способности создавать новые воспоминания . Это также полезно для лечения судорог . Мидазолам может быть предоставлен через рот , внутривенно или инъекцию в мышцу , путем распыления в нос или через щеку . При внутривенном введении он обычно начинает действовать в течение пяти минут; при введении в мышцу может потребоваться пятнадцать минут, чтобы начать действовать. Эффект длится от одного до шести часов.
Побочные эффекты могут включать снижение усилий дышать, низкое кровяное давление и сонливость. При длительном применении может возникнуть толерантность к его эффектам и синдром отмены . Парадоксальные эффекты , такие как повышенная активность, могут возникать особенно у детей и пожилых людей. Есть доказательства риска при использовании во время беременности, но нет доказательств вреда от однократной дозы во время кормления грудью . Он принадлежит к классу бензодиазепинов и работает за счет увеличения активности нейромедиатора ГАМК в головном мозге.
Мидазолам был запатентован в 1974 году и стал использоваться в медицине в 1982 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Мидазолам доступен как универсальный препарат. Во многих странах это контролируемое вещество .
Медицинское использование
Судороги
Мидазолам иногда используется для купирования припадков . Длительное использование для лечения эпилепсии не рекомендуется из-за значительного риска толерантности (что делает мидазолам и другие бензодиазепины неэффективными) и значительного побочного эффекта седации. Преимущество мидазолама заключается в том, что детям его можно вводить в щеку или в нос при острых припадках, включая эпилептический статус . Мидазолам эффективен при эпилептическом статусе, который не улучшился после других методов лечения или когда невозможно получить внутривенный доступ, и имеет преимущества, заключающиеся в том, что он водорастворим, имеет быстрое начало действия и не вызывает метаболический ацидоз из-за пропиленгликоль- носителя (который не является требуется из-за его растворимости в воде), что происходит с другими бензодиазепинами.
К недостаткам можно отнести высокую степень обострения приступов - из-за короткого периода полувыведения мидазолама - у более чем 50% пролеченных людей, а также неэффективность лечения у 14–18% людей с рефрактерным эпилептическим статусом. К противосудорожному эффекту быстро развивается толерантность, и может потребоваться увеличение дозы в несколько раз для сохранения противосудорожного терапевтического эффекта. При длительном применении могут возникать толерантность и тахифилаксия, а период полувыведения может увеличиваться до нескольких дней. Имеются данные о том, что мидазолам через рот и через нос легче вводить и более эффективен, чем диазепам, вводимый ректально, при экстренном контроле судорог.
Процедурная седация
Внутривенное введение мидазолама показано для процедурной седации (часто в сочетании с опиоидами , такими как фентанил ), для предоперационной седации, для индукции общей анестезии и для седации людей, находящихся на вентиляции в отделениях интенсивной терапии . Мидазолам превосходит диазепам в ухудшении памяти при эндоскопических процедурах, но пропофол имеет более быстрое время восстановления и лучший эффект ухудшения памяти. Это самый популярный бензодиазепин в отделении интенсивной терапии (ОИТ) из-за его короткого периода полувыведения , растворимости в воде и пригодности для непрерывной инфузии. Однако для длительного седативного эффекта предпочтительнее лоразепам из-за его продолжительности действия, а пропофол имеет преимущества перед мидазоламом при использовании в отделении интенсивной терапии для седации, например, более короткое время отлучения от груди и более ранняя экстубация трахеи .
Мидазолам иногда используется в отделениях интенсивной терапии новорожденных. При применении у новорожденных требуется дополнительная осторожность ; Мидазолам не следует применять дольше 72 часов из-за риска тахифилаксии и возможности развития бензодиазепинового абстинентного синдрома, а также неврологических осложнений. Следует избегать болюсных инъекций из-за повышенного риска сердечно-сосудистой депрессии, а также неврологических осложнений. Мидазолам также иногда используется у новорожденных, получающих искусственную вентиляцию легких , хотя морфин предпочтительнее из-за его лучшего профиля безопасности для этого показания.
Седация с использованием мидазолама может использоваться для снятия беспокойства и управления поведением у детей, проходящих стоматологическое лечение.
Агитация
Мидазолам в сочетании с антипсихотическим препаратом показан для неотложной помощи при шизофрении, когда она связана с агрессивным или неконтролируемым поведением.
Уход в конце жизни
На заключительных этапах ухода за пациентами в конце жизни мидазолам обычно используется в низких дозах путем подкожной инъекции, чтобы помочь при возбуждении, миоклонусе , беспокойстве или тревоге в последние часы или дни жизни. В более высоких дозах в течение последних недель жизни мидазолам считается средством первой линии в паллиативной непрерывной глубокой седативной терапии, когда необходимо облегчить невыносимые страдания, не поддающиеся лечению другими методами, но необходимость в этом редка.
Противопоказания.
Бензодиазепины требуют особой осторожности при использовании у пожилых людей, во время беременности, у детей, у лиц, страдающих алкогольной или другой наркотической зависимостью, или лиц с сопутствующими психическими расстройствами . Особая осторожность требуется у пациентов в критическом состоянии, так как может происходить накопление мидазолама и его активных метаболитов. Почечная или печеночная недостаточность может замедлить выведение мидазолама, что приведет к длительным и усиленным эффектам. Противопоказания включают гиперчувствительность, острую узкоугольную глаукому, шок, гипотензию или травму головы. Большинство - относительные противопоказания.
Побочные эффекты
Побочные эффекты мидазолама у пожилых людей перечислены выше. Люди, испытывающие амнезию как побочный эффект мидазолама, обычно не осознают, что их память нарушена, если они ранее не знали об этом как о побочном эффекте.
Длительное употребление бензодиазепинов было связано с длительным дефицитом памяти и показало лишь частичное восстановление через шесть месяцев после прекращения приема бензодиазепинов. Неясно, наступит ли полное выздоровление после длительного воздержания. Бензодиазепины могут вызывать или усугублять депрессию. Иногда при приеме бензодиазепинов возникает парадоксальное возбуждение, включая усиление судорог. Дети и пожилые люди, а также лица с чрезмерным употреблением алкоголя в анамнезе, а также лица с агрессивным поведением или гневом в анамнезе подвергаются повышенному риску парадоксальных эффектов. Парадоксальные реакции особенно связаны с внутривенным введением. После ночного приема мидазолама остаточные эффекты «похмелья», такие как сонливость и нарушение психомоторных и когнитивных функций, могут сохраняться и на следующий день. Это может ухудшить способность пользователей безопасно управлять автомобилем и повысить риск падений и переломов бедра . Могут возникнуть седативный эффект, угнетение дыхания и гипотензия из-за снижения систематического сопротивления сосудов и учащения пульса. Если мидазолам ввести внутривенно слишком быстро, может возникнуть артериальная гипотензия. «Синдром инфузии мидазолама» может возникать в результате приема высоких доз и характеризуется отсроченным возбуждением от нескольких часов до нескольких дней после прекращения приема мидазолама и может привести к увеличению продолжительности необходимой искусственной вентиляции легких.
Известно, что у восприимчивых людей мидазолам вызывает парадоксальную реакцию - хорошо документированное осложнение при приеме бензодиазепинов. Когда это происходит, человек может испытывать беспокойство, непроизвольные движения, агрессивное или агрессивное поведение, неконтролируемый плач или вербализацию и другие подобные эффекты. Похоже, это связано с измененным состоянием сознания или растормаживанием, вызванным действием препарата. Пациенты часто не вспоминают о парадоксальном поведении из-за свойств препарата, вызывающих амнезию. В экстремальных ситуациях можно вводить флумазенил , чтобы подавить или обратить вспять эффекты мидазолама. С этой целью также использовались антипсихотические препараты, такие как галоперидол .
Известно, что мидазолам вызывает угнетение дыхания. У здоровых людей 0,15 мг / кг мидазолама может вызывать угнетение дыхания, что, как предполагается, оказывает влияние на центральную нервную систему (ЦНС). Когда мидазолам вводят в сочетании с фентанилом, вероятность гипоксемии или апноэ возрастает.
Хотя частота угнетения / остановки дыхания низкая (0,1–0,5%) при введении только мидазолама в обычных дозах, одновременный прием с лекарствами, действующими на ЦНС, в основном с обезболивающими опиатами, может увеличить вероятность гипотензии, угнетения дыхания, остановки дыхания и т. Д. и смерть даже в терапевтических дозах. Потенциальные лекарственные взаимодействия с участием по крайней мере одного депрессанта ЦНС наблюдались у 84% потребителей мидазолама, которым впоследствии потребовался прием бензодиазепинового антагониста флумазенила. Таким образом, ожидается, что усилия, направленные на мониторинг лекарственных взаимодействий и предотвращение травм от приема мидазолама, окажут существенное влияние на безопасное использование этого препарата.
Беременность и кормление грудью
Мидазолам при приеме в третьем триместре беременности может вызвать риск для новорожденных, включая синдром отмены бензодиазепинов, с возможными симптомами, включая гипотонию , приступы апноэ , цианоз и нарушение метаболических реакций на холодовой стресс. Сообщалось, что симптомы гипотонии и синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденных сохраняются от нескольких часов до месяцев после рождения. К другим неонатальным симптомам абстиненции относятся повышенная возбудимость, тремор и желудочно-кишечные расстройства (диарея или рвота). Кормление грудью матерями, использующими мидазолам, не рекомендуется.
Пожилые люди
Дополнительная осторожность требуется пожилым людям, поскольку они более чувствительны к фармакологическим эффектам бензодиазепинов, медленнее метаболизируют их и более склонны к побочным эффектам, включая сонливость, амнезию (особенно антероградную амнезию ), атаксию, эффекты похмелья, спутанность сознания и т. Д. и падает.
Терпимость, зависимость и отказ
Бензодиазепиновая зависимость возникает примерно у одной трети лиц, принимающих бензодиазепины в течение более 4 недель, что обычно приводит к толерантности и синдрому отмены бензодиазепинов при слишком быстром снижении дозы. Инфузии мидазолама могут вызвать толерантность и синдром отмены в течение нескольких дней. Факторы риска зависимости включают зависимую личность, использование бензодиазепинов короткого действия, высокую эффективность и длительное использование бензодиазепинов. Симптомы отмены мидазолама могут варьироваться от бессонницы и беспокойства до судорог и психоза. Симптомы отмены иногда могут напоминать основное состояние человека. Постепенное сокращение мидазолама после регулярного использования может минимизировать эффекты отмены и восстановления . Толерантность и возникающий в результате абстинентный синдром могут быть связаны с понижающей регуляцией рецептора и изменениями рецептора ГАМК А в экспрессии генов, что вызывает долгосрочные изменения в функции ГАМКергической нейрональной системы.
Хронические потребители бензодиазепиновых препаратов, которым назначают мидазолам, испытывают снижение терапевтического эффекта мидазолама из-за толерантности к бензодиазепинам. Продолжительные инфузии мидазолама приводят к развитию толерантности; Если мидазолам вводится в течение нескольких дней или более, может возникнуть синдром отмены. Следовательно, для предотвращения абстинентного синдрома требуется постепенная отмена продолжительной инфузии, а иногда и продолжение снижения дозы перорального бензодиазепина длительного действия, такого как клоразепат дикалий . При появлении признаков толерантности к мидазоламу во время седации в отделении интенсивной терапии рекомендуется добавление опиоидов или пропофола. Симптомы отмены могут включать раздражительность , аномальные рефлексы , тремор , клонус , гипертонус , делирий и судороги , тошноту , рвоту , диарею , тахикардию , гипертензию и тахипноэ . У лиц со значительной зависимостью внезапное прекращение приема может привести к появлению симптомов отмены, таких как эпилептический статус, которые могут быть фатальными.
Передозировка
Передозировка мидазолама считается неотложной медицинской помощью и обычно требует немедленного вмешательства медицинского персонала. Передозировка бензодиазепина у здоровых людей при надлежащей медицинской помощи редко бывает опасной для жизни; однако токсичность бензодиазепинов увеличивается, когда они сочетаются с другими депрессантами ЦНС, такими как алкоголь, опиоиды или трициклические антидепрессанты. Токсичность передозировки бензодиазепинов и риск смерти также повышаются у пожилых людей и людей с обструктивной болезнью легких или при внутривенном применении. Лечение поддерживающее; активированный уголь можно использовать в течение часа после передозировки. Антидот для передозировки мидазолам (или любых других бензодиазепин) является флумазенил . Несмотря на то, что он эффективен в обращении эффектов бензодиазепинов, он не используется в большинстве случаев, так как может вызвать судороги при смешанных передозировках и у лиц, зависимых от бензодиазепинов.
Симптомы передозировки мидазолама могут включать:
|
|
Обнаружение в биологических жидкостях
Концентрации мидазолама или его основного метаболита, глюкуронида 1-гидроксимидазолама, могут быть измерены в плазме, сыворотке или цельной крови для контроля безопасности у тех, кто получает лекарство в терапевтических целях, для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для оказания помощи в лечении. судебно-медицинское расследование случая передозировки со смертельным исходом. У пациентов с нарушением функции почек может наблюдаться увеличение периода полувыведения как исходного лекарственного средства, так и его активного метаболита, с накоплением этих двух веществ в кровотоке и появлением неблагоприятных депрессивных эффектов.
Взаимодействия
Ингибиторы протеаз , нефазодон , сертралин , грейпфрут , флуоксетин , эритромицин , дилтиазем , кларитромицин подавляют метаболизм мидазолама, что приводит к пролонгированному действию. Зверобой , рифапентин , рифампицин , рифабутин , фенитоин усиливают метаболизм мидазолама, что приводит к его снижению. Седативные антидепрессанты, противоэпилептические препараты, такие как фенобарбитал , фенитоин и карбамазепин , седативные антигистаминные препараты , опиоиды , нейролептики и алкоголь усиливают седативный эффект мидазолама. Мидазолам почти полностью метаболизируется цитохромом P450-3A4 . Применение аторвастатина вместе с мидазоламом приводит к снижению скорости выведения мидазолама. Зверобой снижает уровень мидазолама в крови. Грейпфрутовый сок снижает уровень 3A4 в кишечнике, снижает метаболизм и повышает концентрацию в плазме.
Фармакология
Мидазолам представляет собой бензодиазепин короткого действия для взрослых с периодом полувыведения 1,5–2,5 часа. У пожилых людей, а также у маленьких детей и подростков период полувыведения больше. Мидазолам метаболизируется в активный метаболит альфа-1-гидроксимидазолам. Возрастной дефицит, состояние почек и печени влияют на фармакокинетические факторы мидазолама, а также на его активный метаболит. Однако активного метаболита мидазолама мало, и он составляет лишь 10 процентов биологической активности мидазолама. Мидазолам плохо всасывается при пероральном приеме, и только 50 процентов препарата попадает в кровоток. Мидазолам метаболизируется ферментами цитохрома P450 (CYP) и конъюгацией глюкуронида . Терапевтические, а также побочные эффекты мидазолама обусловлены его воздействием на рецепторы ГАМК А ; мидазолам не активирует рецепторы GABA A напрямую, но, как и другие бензодиазепины, он усиливает действие нейромедиатора GABA на рецепторы GABA A (увеличение частоты открытия Cl - канала), что приводит к нервному торможению. Почти все свойства можно объяснить действием бензодиазепинов на рецепторы ГАМК А. Это приводит к появлению следующих фармакологических свойств: седативный эффект, стимуляция сна, уменьшение беспокойства, антероградная амнезия, расслабление мышц и противосудорожные эффекты.
История
Мидазолам входит в число примерно 35 бензодиазепинов, используемых в настоящее время в медицине, и был синтезирован в 1975 году Вальзером и Фрайером в Hoffmann-LaRoche, Inc. в США. Из-за своей растворимости в воде было обнаружено, что он с меньшей вероятностью вызывает тромбофлебит, чем аналогичные препараты. Противосудорожные свойства мидазолама изучались в конце 1970-х годов, но только в 1990-х годах он стал эффективным средством лечения судорожного эпилептического статуса. По состоянию на 2010 год это наиболее часто используемый бензодиазепин в анестезиологической медицине. В неотложной медицине мидазолам стал более популярным, чем другие бензодиазепины, такие как лоразепам и диазепам, потому что он более короткий, более эффективный и вызывает меньшую боль в месте инъекции. Мидазолам также становится все более популярным в ветеринарии из-за его растворимости в воде. В 2018 году выяснилось, что ЦРУ рассматривало возможность использования Мидазолама в качестве «сыворотки правды» в отношении подозреваемых в терроризме в рамках проекта «Лекарство».
Общество и культура
Расходы
Мидазолам доступен как универсальный препарат.
Доступность
Мидазолам доступен в США в виде сиропа или раствора для инъекций.
Мидазолам под торговой маркой Дормикум продается компанией Рош в виде белых овальных таблеток по 7,5 мг в коробках из двух или трех блистерных полосок по 10 таблеток и в виде голубых овальных таблеток по 15 мг в коробках по две (Дормонид 3x) блистерных полосок по 10 таблеток. таблетки. Таблетки имеют маркировку «Рош» на одной стороне и дозу таблетки на другой стороне. Дормикум также выпускается в ампулах объемом 1, 3 и 10 мл в концентрации 5 мг / мл. Другой производитель, Novell Pharmaceutical Laboratories, выпускает его под маркой Miloz в ампулах по 3 и 5 мл. Мидазолам - единственный доступный водорастворимый бензодиазепин. Другой производитель - Roxane Laboratories; Продукт в пероральном растворе, сироп мидазолама гидрохлорида, 2 мг / мл прозрачный, в сиропе от красного до пурпурно-красного цвета с ароматом вишни. Он становится растворимым, когда раствор для инъекций доводится до pH 2,9–3,7. Мидазолам выпускается также в жидкой форме. Его можно вводить внутримышечно , внутривенно , интратекально , интраназально , буккально или перорально .
Легальное положение
В Нидерландах мидазолам внесен в Список II Закона об опиуме . Мидазолам входит в Список IV в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах . В Соединенном Королевстве мидазолам относится к контролируемым препаратам Списка 3 / Класса C. В Соединенных Штатах мидазолам (номер DEA 2884) включен в Список IV Закона о контролируемых веществах как ненаркотический агент с низким потенциалом злоупотребления.
Разрешение на продажу
В 2011 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало разрешение на продажу буккальной формы мидазолама, продаваемой под торговой маркой Buccolam. Букколам был одобрен для лечения длительных острых судорожных припадков у людей в возрасте от трех месяцев до 18 лет. Это была первая заявка на разрешение на использование в педиатрии .
Использование в казнях
.jpg)
Препарат был введен для использования при казнях путем смертельной инъекции в некоторых юрисдикциях США в сочетании с другими наркотиками. Он был введен для замены пентобарбитала после того, как производитель последнего запретил использование этого препарата для казней. Мидазолам действует как успокаивающее средство, заставляя осужденного потерять сознание, при этом вводятся бромид векурония и хлорид калия , останавливая дыхание и сердце заключенного, соответственно.
Мидазолам использовался как часть коктейля из трех препаратов с бромидом векурония и хлоридом калия в тюрьмах Флориды и Оклахомы . Мидазолам также использовался вместе с гидроморфоном в протоколе двух препаратов в Огайо и Аризоне .
Использование мидазолама в казнях стало спорным после того, как осужденный заключенный Клейтон Локетт, по- видимому, пришел в сознание и начал говорить в середине своей казни в 2014 году, когда штат Оклахома попытался казнить его с помощью непроверенной комбинации из трех смертельных инъекций с использованием 100 мг мидазолама. Сообщается, что тюремные власти обсуждали вопрос о доставке его в больницу, прежде чем он был объявлен умершим от сердечного приступа через 40 минут после начала казни. Наблюдающий врач заявил, что вена Локетта разорвалась. Неясно, какое лекарство или наркотики стали причиной его смерти или какое количество бромида векурония и хлорида калия было выпущено до отмены казни.
Известные инциденты
В октябре 2013 года штат Флорида использовал мидазолам для казни Уильяма Фредерика Хаппа.
Штат Огайо использовал мидазолам при казни Денниса Макгуайра в январе 2014 года; Макгуайру потребовалось 24 минуты, чтобы умереть после начала процедуры, он задыхался и, казалось, задыхался в это время, что вызвало вопросы о дозировке и времени приема лекарств, а также о выборе лекарств.
Казнь Рональда Берта Смита в штате Алабама 8 декабря 2016 года «пошла наперекосяк вскоре после введения (мидазолама)», что снова поставило под сомнение эффективность препарата.
В октябре 2016 года штат Огайо объявил, что в январе 2017 года он возобновит казни с использованием состава мидазолама, векурония бромида и хлорида калия, но это было заблокировано федеральным судьей. 26 июля 2017 года Рональд Филлипс был казнен с применением коктейля из трех препаратов, включая мидазолам, после того, как Верховный суд отказал ему в отсрочке. До этого последней казнью в Огайо был Деннис Макгуайр. Адвокаты убийцы Гэри Отте безуспешно оспорили его казнь в Огайо, утверждая, что мидазолам может не защитить его от серьезной боли при применении других препаратов. Он умер без происшествий примерно через 14 минут 13 сентября 2017 года.
24 апреля 2017 года в штате Арканзас дважды казнили 52 -летнего Джека Гарольда Джонса и 46-летнего Марселя Уильямса. Штат Арканзас попытался казнить восемь человек до того, как 30 апреля 2017 года истек срок его поставки мидазолама. Двое из них получили отсрочку исполнения приговора, а еще один, 51-летний Леделл Т. Ли , был казнен 20 апреля 2017 года.
Правовые проблемы
В деле Glossip v. Gross адвокаты трех заключенных из Оклахомы утверждали, что мидазолам не может достичь уровня бессознательного состояния, необходимого для операции, а это означает, что сильная боль и страдания вероятны. Они утверждали, что мидазолам был жестоким и необычным наказанием и, следовательно, противоречил Восьмой поправке к Конституции США . В июне 2015 года Верховный суд США постановил, что им не удалось доказать, что мидазолам был жестоким и необычным по сравнению с известными доступными альтернативами.
В штате Невада также известно об использовании мидазолама в процедурах казни. В июле 2018 года один из производителей обвинил государственных чиновников в получении лекарства под надуманным предлогом. Этот инцидент был первым случаем, когда фармацевтическая компания успешно, хотя и временно, остановила казнь. Предыдущая попытка в 2017 году остановить казнь в штате Аризона другим производителем наркотиков не увенчалась успехом.
использованная литература
внешние ссылки
- «Мидазолам» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Мидазолама гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Инхем - Мидазолам