Синдром Леша – Найхана - Lesch–Nyhan syndrome

Синдром Леша-Найхана
Другие имена Юношеская подагра, синдром первичной гиперурикемии, синдром самоистязания при хореоатетозе, Х-связанная первичная гиперурикемия, дефицит HGPRT
Специальность Эндокринология Отредактируйте это в Викиданных
Симптомы самоповреждение , дистония , хорея , пространственность, умственная отсталость , гиперурикемия ,
Осложнения почечная недостаточность , мегалобластная анемия
Дифференциальная диагностика церебральный паралич , дистония , синдром Корнелии де Ланге , аутизм , семейная дизавтономия, синдром Туретта
Частота 1 из 380 000

Синдром Леша – Найхана ( LNS ) - редкое наследственное заболевание, вызванное дефицитом фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HGPRT). Этот дефицит возникает из-за мутаций в гене HPRT1 , расположенном на Х-хромосоме . LNS поражает примерно 1 из 380 000 живорождений. Заболевание было впервые обнаружено и клинически охарактеризовано американским студентом-медиком Майклом Лешем и его наставником, педиатром Уильямом Найханом , в больнице Джона Хопкинса .

Дефицит HGPRT вызывает накопление мочевой кислоты во всех жидкостях организма. Сочетание усиленного синтеза и снижения использования пуринов приводит к высокому уровню выработки мочевой кислоты. Это приводит как к высокому уровню мочевой кислоты в крови, так и к моче , что связано с тяжелой подагрой и проблемами с почками. Неврологические признаки включают плохой мышечный контроль и умеренную умственную отсталость . Эти осложнения обычно появляются на первом году жизни. Начиная со второго года жизни, особенно яркой особенностью LNS является самокалечение , характеризующееся кусанием губ и пальцев. Неврологические симптомы включают гримасу на лице, непроизвольные корчи и повторяющиеся движения рук и ног, подобные тем, которые наблюдаются при болезни Хантингтона . Причина неврологических нарушений остается неизвестной. Поскольку недостаток HGPRT приводит к тому, что организм плохо усваивает витамин B 12 , у некоторых мужчин может развиться мегалобластная анемия .

LNS наследуется рецессивным образом, сцепленным с Х-хромосомой ; мутация гена обычно переносится матерью и передается ее сыну, хотя одна треть всех случаев возникает de novo (из новых мутаций) и не имеет семейного анамнеза. LNS присутствует при рождении у мальчиков. Большинство, но не все, люди с этим дефицитом имеют серьезные психические и физические проблемы на протяжении всей жизни. Случаи у самок очень редки.

Симптомы, вызванные накоплением мочевой кислоты ( симптомы подагры и почек ), хорошо поддаются лечению такими лекарствами, как аллопуринол, которые снижают уровень мочевой кислоты в крови. Психические отклонения и членовредительство плохо поддаются лечению. Лечения нет, но многие люди доживают до взрослой жизни. Несколько новых экспериментальных методов лечения могут облегчить симптомы.

Признаки и симптомы

LNS характеризуется тремя основными признаками: неврологической дисфункцией, когнитивными и поведенческими нарушениями, включая членовредительство, и гиперпродукцией мочевой кислоты ( гиперурикемией ). Повреждение базальных ганглиев заставляет больных принимать характерную стойку ограждения из-за характера поражения. Некоторые также могут быть поражены макроцитарной анемией из-за неправильного синтеза ДНК, скорее всего, из-за недостаточного синтеза пуринов, что приводит к отставанию клеточного деления по отношению к увеличению клеточной массы. Практически все пациенты - мужчины; мужчины страдают задержкой роста и полового созревания , и у большинства развиваются сморщенные яички или атрофия яичек . Женщины-носители подвержены повышенному риску подагрического артрита, но обычно не страдают от этого заболевания .

Избыточное производство мочевой кислоты

Одним из первых симптомов заболевания является наличие песочных кристаллов мочевой кислоты в подгузниках пострадавшего младенца. Избыточное производство мочевой кислоты может привести к образованию кристаллов или камней мочевой кислоты в почках , мочеточниках или мочевом пузыре . Такие кристаллы , депонированные в суставах позже в этой болезни могут привести к подагре -как артрита , с отеками и нежности. Избыточное производство мочевой кислоты присутствует при рождении, но не может быть обнаружено обычными методами клинических лабораторных исследований. Концентрация мочевой кислоты в сыворотке часто бывает нормальной, так как избыток пуринов быстро выводится с мочой. Кристаллы обычно выглядят как оранжевый зернистый материал, или они могут сливаться, образуя несколько крошечных камней или отдельные большие камни, которые трудно пройти. Камни или камни обычно вызывают гематурию (кровь в моче) и повышают риск инфекции мочевыводящих путей . Некоторые жертвы страдают от таких камней в почках . Камни могут быть признаком болезни, но могут оставаться незамеченными в течение месяцев или даже лет.

Нарушение нервной системы

Периоды до и после родов обычно нормальны для людей с LNS. Наиболее частыми проявлениями являются аномальное снижение мышечного тонуса ( гипотония ) и задержка развития, которые проявляются в возрасте от трех до шести месяцев. Больные поздно садятся, в то время как большинство из них никогда не ползает и не ходит . Недостаток речи - также очень распространенная черта, связанная с LNS.

Раздражительность чаще всего отмечается вместе с первыми признаками поражения нервной системы. В течение первых нескольких лет жизни экстрапирамидное поражение вызывает ненормальные непроизвольные мышечные сокращения, такие как потеря контроля над моторикой ( дистония ), извивающиеся движения ( хореоатетоз ) и выгибание позвоночника ( опистотонус ). Также наблюдаются признаки поражения пирамидной системы , включая спастичность, гиперактивные рефлексы ( гиперрефлексия ) и подошвенные разгибатели . Сходство с атетоидным церебральным параличом очевидно в неврологических аспектах LNS. В результате у большинства людей изначально диагностируется церебральный паралич. Двигательная инвалидность настолько обширна, что большинство людей никогда не ходят и на всю жизнь становятся инвалидами.

Самоповреждающее поведение

Экстремальный грызть ногти иногда вызывается синдром Леша-найхан.

Пострадавшие люди имеют когнитивные нарушения и поведенческие расстройства, которые проявляются в возрасте от двух до трех лет. Неконтролируемое самоповреждение, связанное с LNS, также обычно начинается в трехлетнем возрасте. Самоповреждение начинается с прикусывания губ и языка; по мере прогрессирования заболевания у больных часто появляются кусания пальцев и тряски головой. Самоповреждения могут усиливаться во время стресса. Самоповреждение является отличительной чертой болезни и проявляется у 85% заболевших мужчин.

Большинство людей имеют когнитивные нарушения, которые иногда трудно отличить от других симптомов из-за поведенческих нарушений и двигательных нарушений, связанных с синдромом. Во многих отношениях такое поведение можно рассматривать как психологическое продолжение принуждения к самоповреждению и включать отказ от желаемых угощений или путешествий, отплату за доброту холодностью или гневом, неспособность правильно ответить на вопросы теста, несмотря на учебу и желание добиться успеха. , провоцируя гнев у опекунов, когда хочется привязанности.

Также наблюдается компульсивное поведение, в том числе агрессивность, рвота , плевание и копролалия (непроизвольная ругань). Развитие этого типа поведения иногда наблюдается в течение первого года жизни или в раннем детстве, но у других оно может развиться только в более позднем возрасте.

LNS у женщин

Хотя самки-носители обычно протекают бессимптомно , у них действительно наблюдается увеличение экскреции мочевой кислоты, а у некоторых могут развиться симптомы гиперурикемии , и в более поздние годы они страдают подагрой. Тестирование в этом контексте не имеет клинических последствий, но может выявить возможность передачи признака детям мужского пола. Женщинам также может потребоваться тестирование, если у ребенка мужского пола развивается LNS. В этом случае отрицательный результат теста означает, что болезнь сына является результатом новой мутации, и риск у братьев и сестер не увеличивается.

Женщины, несущие одну копию дефектного гена, являются носителями с 50% вероятностью передачи болезни своим сыновьям. Чтобы затронуть самку, ей необходимо иметь две копии мутировавшего гена, одна из которых будет унаследована от ее отца. Мужчины, страдающие LNS, обычно не имеют детей из-за изнуряющих последствий болезни. Самка может унаследовать Х-хромосому от своего здорового отца, который несет новую мутацию гена HGPRT. При таких обстоятельствах девочка может родиться с LNS, и хотя есть несколько сообщений об этом, это происходит очень редко. Подавляющее большинство пациентов с LNS - мужчины.

Менее тяжелые формы

Менее тяжелое родственное заболевание, частичный дефицит HPRT, известно как синдром Келли – Сигмиллера (синдром Леша – Найхана включает полный дефицит HPRT). Симптомы обычно связаны с меньшим неврологическим поражением, но болезнь по-прежнему вызывает подагру и камни в почках.

Генетика

LNS наследуется рецессивно с Х-сцеплением .

LNS возникает из-за мутаций в гене HPRT1 , названном так, потому что он кодирует фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу (HPRT или HGPRT, EC 2.4.2.8 ). Этот фермент участвует в биохимических процессах, которые организм использует для производства пуринов , одного из компонентов ДНК и РНК . Дефекты этого фермента приводят к увеличению выработки мочевой кислоты . Поскольку ген HPRT расположен на X-хромосоме , LNS является наследственным заболеванием, сцепленным с X-хромосомой .

Отец пораженного мужчины не будет носителем мутантного аллеля и не будет болеть. Облигатным носитель будет женщиной , которая имеет пораженный сын и еще одного пострадавшего родственника в материнской линии.

Если женщина первая в своей семье имеет больного сына, правило Холдейна предсказывает 2/3 шанса, что она является носителем, и 1/3 шанса, что у сына есть новая мутация зародышевой линии .

Риск для братьев и сестер пострадавшего человека зависит от статуса носителя самой матери. Любая женщина, являющаяся носителем, имеет 50% шанс передать мутацию HPRT1 при каждой беременности . Сыновья, унаследовавшие мутацию, будут затронуты, в то время как дочери, унаследовавшие мутацию, будут ее носителями. Следовательно, с каждой беременностью у женщины-носителя есть 25% -ный шанс иметь затронутого мужчину, 25% -ный шанс иметь женщину-носителя и 50% -ный шанс иметь нормального мужчину или женщину.

Самцы с LNS не размножаются из-за особенностей болезни. Однако, если самец с менее тяжелым фенотипом воспроизводит потомство , все его дочери будут носителями, и ни один из его сыновей не пострадает.

Патофизиология

Пуриновый метаболизм.

Как и в случае других заболеваний, связанных с Х-хромосомой , у мужчин имеется только одна копия Х-хромосомы. При синдроме Леша-Найхана дефектным геном является ген гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HPRT), который участвует в «рециркуляции» пуриновых нуклеотидов . Женщины-носители имеют вторую Х-хромосому, которая содержит «нормальную» копию HPRT, предотвращающую развитие болезни, хотя у них может быть повышенный риск гиперурикемии.

Известно большое количество мутаций HPRT. Мутации, которые лишь незначительно снижают функцию фермента, обычно не вызывают тяжелую форму LNS, но вызывают более легкую форму заболевания, которая по-прежнему характеризуется перепроизводством пуринов, сопровождающимся предрасположенностью к подагре и нефролитиазу мочевой кислоты .

Для образования ДНК (во время деления клетки ) требуются нуклеотиды , молекулы, которые являются строительными блоками для ДНК. Пуриновые основания ( аденин и гуанин ) и пиримидиновые основания ( тимин и цитозин ) связаны с дезоксирибозой и фосфатом и при необходимости включаются. Обычно нуклеотиды синтезируются de novo из аминокислот и других предшественников. Однако небольшая часть «переработана» из деградированной ДНК разрушенных клеток. Это называется «спасательный путь».

HGPRT - это «фермент-спаситель» пуринов: он направляет гипоксантин и гуанин обратно в синтез ДНК. Отказ этого фермента имеет два результата:

  • Продукты распада клеток не могут быть повторно использованы, и поэтому они разлагаются. Это приводит к увеличению мочевой кислоты , продукта распада пуринов.
  • Путь de novo стимулируется из-за избытка PRPP (5-фосфо-D-рибозил-1-пирофосфат или просто фосфорибозилпирофосфат).

Ранее было неясно, были ли неврологические нарушения в LNS следствием нейротоксичности мочевой кислоты или относительной нехватки «новых» пуриновых нуклеотидов во время основных этапов синтеза. Генетические мутации, влияющие на ферменты пути синтеза de novo, возможно, могут способствовать заболеванию, хотя они редки или неизвестны. Мочевая кислота была предложена как возможная причина нейротоксичности, но это не доказано.

Важно отметить, что данные свидетельствуют о том, что одно или несколько поражений в дофаминергических путях полосатого тела могут быть центральными для неврологического дефицита, особенно хореоатетоидной дискинезии и членовредительства. Токсичность 6-гидроксидофамина у грызунов может быть полезной моделью этого синдрома на животных, хотя это не доказано. Однако связующим звеном между синтезом дофамина и пурина является нуклеотид, называемый гуанозинтрифосфатом или «ГТФ». Первым этапом синтеза дофамина является циклогидролаза GTP , и значительный дефицит этого этапа вызывает синдром, имеющий невропатологию, аналогичную LNS. Таким образом, недостаток HGPRT может привести к нарушению нуклеотидной недостаточности (в частности, дефициту GTP), что приводит к дефициту дофамина.

Было высказано предположение, что другая животная модель LNS возникла в результате окислительного повреждения, вызванного гиперурикемией, сопровождающей LNS. Это основано на теории о том, что мочевая кислота является мощным восстанавливающим агентом и, вероятно, важным антиоксидантом для человека при высокой концентрации в крови. Таким образом, было высказано предположение, что свободные радикалы , окислительный стресс и активные формы кислорода могут играть некоторую роль в невропатологии LNS.

Тем не менее, некоторые данные свидетельствуют против роли мочевой кислоты в невропатологии синдрома Леша-Найхана:

  • Гиперурикемия, связанная с классической первичной подагрой , которая вызвана низким почечным клиренсом мочевой кислоты, а не избыточной выработкой мочевой кислоты, не связана с невропатологией.
  • Гипоурикемия возникает при ряде пуриновых расстройств, в частности ксантинурии . Несмотря на полное отсутствие мочевой кислоты в крови, пациенты с ксантинурией не имеют никаких невропатологий или каких-либо других болезненных состояний, кроме камней в почках, вызванных накоплением нерастворимого ксантина вместо мочевой кислоты.

Точно так же мочевая кислота плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако сейчас считается, что окислительный стресс, вызванный мочевой кислотой, является причиной метаболического синдрома , атеросклероза и инсульта - всех синдромов, связанных с высоким уровнем мочевой кислоты. Точно так же супероксиддисмутаза («SOD») и SOD-миметики, такие как TEMPOL, улучшают эффекты гиперурикемии. Точно так же 6-гидроксидофамин (предполагаемая животная модель нейропатии Леша-Найхана), по-видимому, действует как нейротоксин, генерируя активные формы кислорода. Возможно, что окислительный стресс, вызванный другим оксипурином, таким как ксантин, вызывает заболевание.

Диагностика

Когда у пораженного человека полностью развиваются три клинических элемента: гиперпродукция мочевой кислоты, неврологическая дисфункция, когнитивные и поведенческие нарушения, диагноз LNS ставится легко. Диагностировать сложнее на ранних стадиях, когда три особенности еще не очевидны. Признаки самоповреждающего поведения (SIB), результаты анализа родословных и новая молекулярная биология с генетическим тестированием (так называемая Диагностическая триада для LNS) часто подтверждают диагноз. Подозрение часто возникает, когда задержка развития человека связана с гиперурикемией. В противном случае диагноз должен быть заявлен, если задержка развития связана с камнями в почках ( нефролитиаз ) или кровью в моче ( гематурия ), вызванной камнями мочевой кислоты. По большей части, синдром Леша – Найхана впервые подозревается при развитии поведения, связанного с нанесением самому себе травмы. Тем не менее, самоагрессивного поведения возникают в других условиях, в том числе неспецифической умственной отсталостью , аутизмом , синдромом Ретта , синдром Корнелии де Ланге , синдром Туретта , семейной Dysautonomia , choreoacanthocytosis , сенсорной невропатии , включая наследственную сенсорная невропатия типа 1, а также несколько психических заболеваний. Из них только люди с синдромом Леша – Найхана, синдромом де Ланге и семейной дизавтономией периодически демонстрируют потерю ткани как следствие. Прикусывание пальцев и губ является определяющим признаком синдрома Леша – Найхана; при других синдромах, связанных с членовредительством, поведение обычно состоит из ударов головой и неспецифических членовредительства, но не укусов щек, губ и пальцев. Синдром Леша – Найхана следует четко рассматривать только тогда, когда самоповреждающее поведение имеет место в сочетании с гиперурикемией и неврологической дисфункцией.

Диагностический подход

Отношение концентрации уратов к креатинину (продукт распада креатинфосфата в мышцах) в моче повышено. Это хороший показатель перепроизводства кислоты. У детей младше десяти лет с LNS обычно наблюдается отношение уратов к креатинину выше двух. Круглосуточная экскреция уратов более 20 мг / кг также типична, но не является диагностической . Гиперурикемия (концентрация мочевой кислоты в сыворотке> 8 мг / дл) часто присутствует, но недостаточно надежна для постановки диагноза. Активность фермента HGPRT в клетках любого типа ткани (например, крови , культивируемых фибробластов или лимфобластов ), которая составляет менее 1,5% от нормальной активности фермента, подтверждает диагноз синдрома Леша – Найхана. Молекулярно-генетические исследования мутаций гена HPRT могут подтвердить диагноз и особенно полезны для последующего «тестирования на носительство» у женщин из группы риска, таких как близкие родственники по женской линии.

Тестирование

Использование биохимических тестов для обнаружения носителей технически сложно и редко. Биохимические анализы, которые были выполнены на луковицах волос от женщин из группы риска, дали небольшое количество как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Если для тестирования на мутацию доступна только предполагаемая самка-носитель, может оказаться целесообразным выращивать ее лимфоциты в 6-тиогуанине ( аналог пурина ), что позволяет выжить только клеткам с дефицитом HGPRT. Частота мутантов 0,5–5,0 × 10–2 обнаружена у самок-носителей, в то время как самка, не являющаяся носителем, имеет частоту 1–20 × 10–6 . Эта частота обычно сама по себе является диагностической.

Молекулярно-генетическое тестирование - наиболее эффективный метод тестирования, поскольку HPRT1 - единственный известный ген, связанный с LNS. Все люди с полным фенотипом Леша-Нихана имеют мутации в гене HPRT1. Анализ последовательности мРНК доступен клинически и может использоваться для обнаружения мутаций HPRT1 у мужчин, страдающих синдромом Леша – Найхана. Такие методы, как ОТ-ПЦР, мультиплексная геномная ПЦР и анализ последовательности (кДНК и геномная ДНК), используемые для диагностики генетических заболеваний, выполняются на исследовательской основе. Если тесты RT-PCR приводят к тому, что кДНК показывает отсутствие всего экзона или экзонов, то выполняется мультиплексное геномное тестирование PCR. Мультиплексное геномное ПЦР-тестирование амплифицирует девять экзонов гена HPRT1 в виде восьми продуктов ПЦР. Если рассматриваемый экзон удален, соответствующая полоса будет отсутствовать в мультиплексной ПЦР. Однако, если экзон присутствует, экзон секвенируется для идентификации мутации, что приводит к исключению экзона из кДНК. Если с помощью ОТ-ПЦР не создается кДНК, то выполняется мультиплексная ПЦР, исходя из предположения, что большая часть или весь ген уничтожен.

Уход

Лечение LNS симптоматическое. Подагра можно лечить с помощью аллопуринола, чтобы контролировать чрезмерное количество мочевой кислоты . Камни в почках можно лечить с помощью литотрипсии , метода дробления камней в почках с помощью ударных волн или лазерных лучей. Стандартного лечения неврологических симптомов LNS не существует. Некоторых можно облегчить с помощью препаратов карбидопа / леводопа , диазепама , фенобарбитала или галоперидола .

Важно контролировать перепроизводство мочевой кислоты, чтобы снизить риск нефропатии , нефролитиаза и подагрического артрита. Лекарственное средство аллопуринол используется для остановки превращения оксипуринов в мочевую кислоту и предотвращения последующего развития артрита тофусов (образующихся после хронической подагры), камней в почках и нефропатии , вызывающих заболевание почек. Аллопуринол принимают внутрь в обычной дозе 3–20 мг / кг в день. Затем дозу корректируют, чтобы снизить уровень мочевой кислоты до нормального диапазона (<3 мг / дл). Большинство больных можно лечить аллопуринолом на протяжении всей жизни.

Никакие лекарства не эффективны для борьбы с экстрапирамидными двигательными особенностями болезни. Однако спастичность можно уменьшить путем приема баклофена или бензодиазепинов .

Ранее не существовало эффективных методов лечения нейроповеденческих аспектов заболевания. Даже у детей, получавших с рождения аллопуринол, развиваются поведенческие и неврологические проблемы, несмотря на то, что у них никогда не было высоких концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови. Самоповреждением и другим поведением лучше всего управлять с помощью комбинации медицинских, физических и поведенческих вмешательств. Самоповреждения часто уменьшаются с помощью ограничителей. У шестидесяти процентов людей зубы удаляют, чтобы избежать членовредительства, что семьи считают эффективным методом лечения. Поскольку стресс увеличивает членовредительство, поведенческое управление с помощью техник отвращения (которые обычно снижают самоповреждение) на самом деле увеличивает членовредительство у людей с LNS. Почти все пострадавшие нуждаются в ограничениях для предотвращения членовредительства, и их удерживают более 75% времени. Часто это делается по их собственному желанию и иногда включает ограничения, которые могут показаться неэффективными, поскольку они физически не предотвращают укусы. Семьи сообщают, что пострадавшие чувствуют себя более непринужденно, когда их сдерживают.

Медицинский и образовательный центр Матени [2] в Пипаке, штат Нью-Джерси, имеет шесть пациентов с синдромом Леша-Найхана, который считается самой большой концентрацией случаев LNS в одном месте и признан ведущим источником информации по вопросам ухода.

По словам Гэри Эдди, доктора медицины, медицинского директора, лечение пациентов с LNS должно включать: 1) разумное использование защитных устройств; 2) использование поведенческой техники, обычно называемой «выборочное игнорирование» с перенаправлением действий; и 3) Редкое употребление лекарств.

Статья в августе 13, 2007 выпуске The New Yorker журнала, написанная Ричардом Престоном , обсуждает « стимуляция глубоко мозга » в качестве возможного лечения. Это было выполнено нескольким пациентам с синдромом Леша-Найхана доктором Такаоми Тайра в Токио и группой во Франции под руководством доктора Филиппа Куба. У некоторых пациентов наблюдалось уменьшение симптомов спастических самоповреждений. По словам Престона, этот метод был разработан для лечения людей с болезнью Паркинсона более 20 лет назад. Лечение включает в себя инвазивную операцию по размещению проводов, по которым непрерывный электрический ток проходит в определенную область мозга.

Обнадеживающим достижением в лечении нейроповеденческих аспектов LNS стала публикация в октябрьском выпуске журнала Inherited Metabolic Disease за 2006 год экспериментальной терапии пероральным приемом S-аденозил-метионина (SAMe). Этот препарат является предшественником нуклеотидов, который обеспечивает легко усваиваемый пурин, который, как известно, транспортируется через гематоэнцефалический барьер . Было показано, что введение SAMe взрослым пациентам с LNS улучшает нейроповеденческие и другие неврологические признаки. Препарат доступен без рецепта и широко используется при депрессии , но его использование для лечения LNS должно проводиться только под строгим медицинским наблюдением, так как побочные эффекты известны.

Прогноз

Прогноз для людей с тяжелой формой LNS плохой. Смерть обычно наступает из-за почечной недостаточности или осложнений, связанных с гипотонией, в первом или втором десятилетии жизни. Менее тяжелые формы имеют лучший прогноз.

История

Майкл Леш был студентом-медиком в Университете Джона Хопкинса, а Уильям Найхан , педиатр и биохимический генетик, был его наставником, когда эти двое выявили ЛНС и связанную с ней гиперурикемию у двух больных братьев в возрасте 4 и 8 лет. Леш и Найхан опубликовали свои выводы в 1964 году. Через три года Дж. Эдвин Сигмиллер и его коллеги из Национального института здоровья определили метаболическую причину .

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы