Интерлейкин 6 - Interleukin 6
Интерлейкин 6 ( IL-6 ) представляет собой интерлейкин, который действует как провоспалительный цитокин, так и как противовоспалительный миокин . В организме человека он кодируется с помощью IL - 6 гена .
Кроме того, остеобласты секретируют IL-6, чтобы стимулировать образование остеокластов . Гладкомышечные клетки в средней оболочке многих кровеносных сосудов также продуцируют IL-6 в качестве провоспалительного цитокина . Роль ИЛ-6 как противовоспалительного миокина опосредуется его ингибирующим действием на ФНО-альфа и ИЛ-1 и активацией ИЛ-1ra и ИЛ-10 .
Существуют некоторые ранние доказательства того, что IL-6 может использоваться в качестве воспалительного маркера тяжелой инфекции COVID-19 с плохим прогнозом в контексте более широкой пандемии коронавируса .
Функция
Иммунная система
IL-6 секретируется макрофагами в ответ на специфические микробные молекулы, что называется молекулярными структурами, ассоциированными с патогенами ( PAMP ). Эти PAMP связываются с важной группой молекул обнаружения врожденной иммунной системы , называемой рецепторами распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы ( TLR ). Они присутствуют на клеточной поверхности и внутриклеточных компартментах и индуцируют внутриклеточные сигнальные каскады, которые вызывают выработку воспалительных цитокинов. ИЛ-6 является важным медиатором лихорадки и реакции острой фазы .
IL-6 отвечает за стимуляцию синтеза белка в острой фазе, а также за выработку нейтрофилов в костном мозге. Он поддерживает рост В-клеток и антагонистичен регуляторным Т-клеткам .
Метаболический
Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и инициировать синтез PGE 2 в гипоталамусе , тем самым изменяя заданное значение температуры тела. В мышечной и жировой ткани ИЛ-6 стимулирует мобилизацию энергии, что приводит к повышению температуры тела. При 4 градусах Цельсия потребление кислорода и внутренняя температура были ниже у мышей IL-6 - / - по сравнению с мышами дикого типа, что свидетельствует о более низком индуцированном холодом термогенезе у мышей IL-6 - / -.
При отсутствии воспаления 10–35% циркулирующего IL-6 может поступать из жировой ткани. ИЛ-6 продуцируется адипоцитами и считается причиной более высоких эндогенных уровней СРБ у лиц с ожирением . IL-6 может оказывать тоническое подавление жировых отложений у зрелых мышей, учитывая, что нокаут гена IL-6 вызывает ожирение в зрелом возрасте. Более того, IL-6 может подавлять жировую массу тела посредством воздействия на уровне ЦНС. Эффект IL-6 против ожирения у грызунов проявляется на уровне головного мозга, предположительно гипоталамуса и заднего мозга). С другой стороны, усиленная центральная транс-сигнализация IL-6 может улучшить гомеостаз энергии и глюкозы при ожирении. Транс-сигнализация подразумевает, что растворимая форма IL-6R (sIL-6R), содержащая внеклеточную часть рецептора, может связывать IL-6. с такой же аффинностью, что и мембраносвязанный IL-6R. Комплекс IL-6 и sIL-6R может связываться с gp130 на клетках, которые не экспрессируют IL-6R и не реагируют на IL-6.
Исследования на экспериментальных животных показывают, что IL-6 в ЦНС частично опосредует подавление потребления пищи и веса тела, вызванное стимуляцией рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) .
За пределами ЦНС кажется, что IL-6 стимулирует выработку GLP-1 в эндокринной поджелудочной железе и кишечнике. Амилин - еще одно вещество, которое может снижать массу тела и может взаимодействовать с ИЛ-6. Индуцированная амилином продукция IL-6 в вентромедиальном гипоталамусе (VMH) является возможным механизмом, с помощью которого лечение амилином может взаимодействовать с передачей сигналов VMH лептина, увеличивая его влияние на потерю веса.
Предполагается, что интерлейкин 6 в печени активирует гомолог экспрессии гена долголетия человека mINDY посредством связывания с его рецептором IL-6, что связано с активацией фактора транскрипции STAT3 (который связывается с сайтом связывания в промоторе mIndy. ) и тем самым повышение поглощения цитрата и липогенеза в печени.
Центральная нервная система
Было показано, что интраназально вводимый ИЛ-6 улучшает связанную со сном консолидацию эмоциональных воспоминаний.
Есть признаки взаимодействия между GLP-1 и IL-6 в нескольких частях мозга. Одним из примеров является parabrachial ядра этих мосте , где GLP-1 увеличивает уровни ИЛ-6 и ИЛ-где 6 оказывает выраженное против ожирения.
Роль миокина
IL-6 также считается миокином , цитокином, вырабатываемым мышцами, уровень которого повышается в ответ на сокращение мышц. Он значительно повышается при физических нагрузках и предшествует появлению других цитокинов в кровообращении. Считается, что во время упражнений он действует подобно гормонам, мобилизуя внеклеточные субстраты и / или увеличивая доставку субстратов.
Как и у людей, у грызунов, по-видимому, наблюдается увеличение экспрессии ИЛ-6 в работающих мышцах и концентрации ИЛ-6 в плазме во время физических упражнений. Исследования на мышах с нокаутом гена IL-6 показывают, что недостаток IL-6 у мышей влияет на физическую функцию.
Было показано, что уменьшение абдоминального ожирения у взрослых людей с помощью физических упражнений может быть обращено вспять с помощью антитела тоцилизумаба, блокирующего рецептор IL-6 . Вместе с выводами о том, что IL-6 предотвращает ожирение, стимулирует липолиз и высвобождается из скелетных мышц во время упражнений, открытие тоцилизумаба указывает на то, что IL-6 необходим для упражнений для уменьшения массы висцеральной жировой ткани. Кость может быть другим органом, на который воздействует индуцированный физической нагрузкой ИЛ-6, учитывая, что мышечный интерлейкин 6, как сообщается, увеличивает способность к физической нагрузке, передавая сигналы в остеобластах.
IL-6, выступая в роли миокина, обладает обширными противовоспалительными функциями . ИЛ-6 был первым миокином, секретируемым в кровоток в ответ на мышечные сокращения. Аэробные упражнения вызывают системный цитокиновый ответ, включая, например, IL-6, антагонист рецептора IL-1 (IL-1ra) и IL-10. ИЛ-6 был случайно обнаружен как миокин из-за наблюдения, что он увеличивается экспоненциально, пропорционально продолжительности упражнения и количеству мышечной массы, задействованной в упражнении. Постоянно доказано, что концентрация IL-6 в плазме увеличивается во время мышечной нагрузки. Это увеличение сопровождается появлением IL-1ra и противовоспалительного цитокина IL-10. В целом цитокиновый ответ на физическую нагрузку и сепсис отличается в отношении TNF-α. Таким образом, цитокиновому ответу на физическую нагрузку не предшествует повышение уровня TNF-α в плазме. После упражнений базальная концентрация ИЛ-6 в плазме может увеличиваться до 100 раз, но менее резкие увеличения происходят чаще. Повышение уровня IL-6 в плазме, вызванное физической нагрузкой, происходит экспоненциально, и пиковый уровень IL-6 достигается в конце тренировки или вскоре после нее. Именно сочетание режима, интенсивности и продолжительности упражнения определяет величину индуцированного упражнениями увеличения плазменного IL-6.
IL-6 ранее был классифицирован как провоспалительный цитокин. Поэтому сначала считалось, что ответ на ИЛ-6, вызванный физической нагрузкой, был связан с повреждением мышц. Однако стало очевидно, что эксцентрические упражнения не связаны с большим увеличением плазменного ИЛ-6, чем упражнения, включающие концентрические «не повреждающие» мышечные сокращения. Это открытие ясно демонстрирует, что повреждение мышц не требуется для того, чтобы спровоцировать повышение уровня IL-6 в плазме во время упражнений. Фактически, эксцентрические упражнения могут привести к задержке пика и гораздо более медленному снижению уровня ИЛ-6 в плазме во время восстановления.
Недавняя работа показала, что как восходящие, так и нисходящие пути передачи сигналов для IL-6 заметно различаются между миоцитами и макрофагами. По-видимому, в отличие от передачи сигналов IL-6 в макрофагах, которая зависит от активации пути передачи сигналов NFκB, внутримышечная экспрессия IL-6 регулируется сетью сигнальных каскадов, включая пути Ca2 + / NFAT и гликоген / p38 MAPK. Таким образом, когда IL-6 передает сигнал в моноцитах или макрофагах, он создает провоспалительный ответ, тогда как активация и передача сигналов IL-6 в мышцах полностью независимы от предшествующего TNF-ответа или активации NFκB и являются противовоспалительными.
Таким образом, IL-6, среди растущего числа других недавно идентифицированных миокинов, остается важной темой в исследованиях миокинов. Как уже отмечалось, он появляется в мышечной ткани и в кровообращении во время упражнений на уровне, в сто раз превышающем базовую норму, и считается, что он оказывает благотворное влияние на здоровье и функционирование организма, когда повышается в ответ на физические упражнения .
Рецептор
IL-6 передает сигналы через рецепторный комплекс цитокинов типа I на клеточной поверхности, состоящий из лиганд-связывающей цепи IL-6Rα ( CD126 ) и передающего сигнал компонента gp130 (также называемого CD130). CD130 является обычным преобразователем сигнала для нескольких цитокинов, включая фактор ингибирования лейкемии (LIF), цилиарный нейротропный фактор , онкостатин M , IL-11 и кардиотропин-1 , и почти повсеместно экспрессируется в большинстве тканей. Напротив, экспрессия CD126 ограничена определенными тканями. Когда IL-6 взаимодействует со своим рецептором, он запускает белки gp130 и IL-6R с образованием комплекса, таким образом активируя рецептор. Эти комплексы объединяют внутриклеточные области gp130, чтобы инициировать каскад передачи сигнала через определенные факторы транскрипции , киназы Януса (JAK) и сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции ( STAT ).
IL-6, вероятно, является наиболее изученным из цитокинов, которые используют gp130 , также известный как преобразователь сигнала IL-6 (IL6ST), в своих сигнальных комплексах. Другими цитокинами, которые передают сигнал через рецепторы, содержащие gp130, являются интерлейкин 11 (IL-11), интерлейкин 27 (IL-27), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), кардиотрофин-1 (CT-1), кардиотропиноподобный цитокин (CLC), лейкемия. ингибирующий фактор (LIF), онкостатин M (OSM), интерлейкин-6-подобный белок, связанный с саркомой Капоши, герпесвирусом ( KSHV-IL6 ). Эти цитокины обычно называют IL-6-подобными или gp130, использующими цитокины.
Помимо рецептора, связанного с мембраной, из сыворотки и мочи человека была выделена растворимая форма IL-6R (sIL-6R). Многие нейрональные клетки нечувствительны к стимуляции только одним IL-6, но дифференцировка и выживание нейрональных клеток могут быть опосредованы действием sIL-6R. Комплекс sIL-6R / IL-6 может стимулировать рост нейритов и способствовать выживанию нейронов и, следовательно, может играть важную роль в регенерации нервов посредством ремиелинизации.
Взаимодействия
Было показано, что интерлейкин-6 взаимодействует с рецептором интерлейкина-6 , гликопротеином 130 и галектином-3 .
Существует значительное функциональное перекрытие и взаимодействие между веществом P (SP), естественным лигандом рецептора нейрокинина типа 1 (NK1R, медиатор иммуномодулирующей активности) и IL-6.
Роль в болезни
IL-6 стимулирует воспалительные и аутоиммунные процессы при многих заболеваниях, таких как рассеянный склероз , нейромиелит зрительного спектра (NMOSD), диабет , атеросклероз , депрессия , болезнь Альцгеймера , системная красная волчанка , множественная миелома , рак простаты , болезнь Бехчета , ревматоидный артрит и внутримозговое кровоизлияние.
Следовательно, существует интерес к разработке средств против IL-6 в качестве терапии против многих из этих заболеваний. Первым из них является тоцилизумаб , одобренный для лечения ревматоидного артрита , болезни Кастлемана и системного ювенильного идиопатического артрита . Остальные проходят клинические испытания.
Ревматоидный артрит
Первое одобренное FDA лечение против IL-6 было для лечения ревматоидного артрита.
Рак
Анти-ИЛ-6 терапия первоначально была разработана для лечения аутоиммунных заболеваний , но из-за роли ИЛ-6 в хроническом воспалении блокаду ИЛ-6 также оценивали для лечения рака. Было показано, что IL-6 играет роль в регуляции микросреды опухоли, производстве стволовых клеток рака груди , метастазировании посредством подавления E-кадгерина и изменении метилирования ДНК при раке полости рта.
Пациенты с запущенным / метастатическим раком имеют более высокий уровень IL-6 в крови. Одним из примеров этого является рак поджелудочной железы с отмеченным повышением уровня IL-6 у пациентов, что коррелирует с плохой выживаемостью.
Болезни
Энтеровирус 71
Высокие уровни IL-6 связаны с развитием энцефалита у детей и иммунодефицитных мышей, инфицированных энтеровирусом 71 ; этот очень заразный вирус обычно вызывает более легкое заболевание, называемое болезнью рук, ног и рта, но в некоторых случаях может вызвать опасный для жизни энцефалит. Пациенты с EV71 с определенным полиморфизмом гена в IL-6 также, по-видимому, более восприимчивы к развитию энцефалита.
Эпигенетические модификации
Было показано, что IL-6 приводит к нескольким неврологическим заболеваниям из-за его воздействия на эпигенетические модификации в головном мозге. IL-6 активирует путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и нижестоящей мишенью этого пути является протеинкиназа B (PKB) (Hodge et al., 2007). PKB, активированный IL-6, может фосфорилировать сигнал ядерной локализации на ДНК-метилтрансферазе-1 (DNMT1). Это фосфорилирование вызывает перемещение DNMT1 в ядро, где он может быть транскрибирован. DNMT1 набирает другие DNMT, включая DNMT3A и DNMT3B, которые в комплексе привлекают HDAC1 . Этот комплекс добавляет метильные группы к островкам CpG на промоторах гена, подавляя структуру хроматина, окружающую последовательность ДНК, и препятствуя доступу транскрипционного аппарата к гену для индукции транскрипции. Следовательно, повышенный уровень IL-6 может гиперметилировать последовательности ДНК и впоследствии снижать экспрессию генов за счет его воздействия на экспрессию DNMT1.
Шизофрения
Индукция эпигенетической модификации IL-6 была предложена как механизм патологии шизофрении через гиперметилирование и репрессию промотора GAD67 . Это гиперметилирование может потенциально привести к снижению уровня GAD67, наблюдаемому в мозге людей с шизофренией. GAD67 может быть вовлечен в патологию шизофрении из-за своего влияния на уровни ГАМК и нервные колебания . Нервные колебания возникают, когда тормозные ГАМКергические нейроны возбуждаются синхронно и вызывают одновременное торможение множества целевых возбуждающих нейронов, что приводит к циклу торможения и растормаживания. Эти нервные колебания нарушены при шизофрении, и эти изменения могут быть причиной как положительных, так и отрицательных симптомов шизофрении.
Старение
IL-6 обычно обнаруживается в факторах секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP), секретируемых стареющими клетками (тип токсичных клеток, количество которых увеличивается с возрастом ). Инвазивность рака (болезнь, которая усиливается с возрастом) стимулируется в первую очередь действием металлопротеиназы , хемокина , интерлейкина 8 (IL-8) факторов SASP . IL-6 и IL-8 являются наиболее консервативными и устойчивыми характеристиками SASP.
Депрессия и большое депрессивное расстройство
Эпигенетические эффекты IL-6 также вовлечены в патологию депрессии . Воздействие IL-6 на депрессию опосредуется подавлением экспрессии нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в головном мозге; DNMT1 гиперметилирует промотор BDNF и снижает уровни BDNF. Измененная функция BDNF связана с депрессией, что, вероятно, связано с эпигенетической модификацией после активации IL-6. BDNF представляет собой нейротрофический фактор, участвующий в формировании, плотности и морфологии шипов на нейронах. Таким образом, подавление BDNF может вызвать снижение связности в головном мозге. Депрессия характеризуется изменением связности, в частности, между передней поясной корой и несколькими другими лимбическими областями, такими как гиппокамп . Передняя поясная кора отвечает за обнаружение несоответствий между ожиданием и воспринимаемым опытом. Таким образом, измененная связность передней поясной коры при депрессии может вызывать измененные эмоции после определенных переживаний, что приводит к депрессивным реакциям. Эта измененная связность опосредуется IL-6 и его влиянием на эпигенетическую регуляцию BDNF.
Дополнительные доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что Вещество P [SP] и ИЛ-6 могут действовать согласованно, способствуя развитию большой депрессии. SP, гибридный нейротрансмиттер-цитокин, передается совместно с BDNF через палеоспиноталамические цепи с периферии с коллатералями в ключевые области лимбической системы. Однако как IL6, так и SP снижают экспрессию BDNF в областях мозга, связанных с негативным аффектом и памятью. И SP, и IL6 расслабляют плотные соединения гематоэнцефалического барьера, так что эффекты, наблюдаемые в экспериментах с фМРТ с этими молекулами, могут быть двунаправленным сочетанием нейрональных, глиальных, капиллярных, синаптических, паракринных или эндокринных эффектов. Отмечено, что на клеточном уровне SP увеличивает экспрессию интерлейкина-6 (IL-6) через пути киназ PI-3K, p42 / 44 и p38 MAP. Данные свидетельствуют о том, что ядерная транслокация NF-κB регулирует сверхэкспрессию IL-6 в SP-стимулированных клетках. Это представляет ключевой интерес, так как: 1) метаанализ указывает на связь большого депрессивного расстройства, С-реактивного белка и плазменных концентраций IL6; 2) антагонисты NK1R [пять молекул] изучались 3 независимыми группами у более чем 2000 пациентов с 1998 по 2013 подтвердили, что этот механизм является дозозависимым, полностью эффективным антидепрессантом с уникальным профилем безопасности. (см. Обзор NK1RA при большой депрессии) , 3) предварительное наблюдение, что концентрации IL6 в плазме повышены у пациентов с депрессией и раком, и 4) селективные NK1RA могут преклинически устранять вызванное эндогенным SP стрессом увеличение секреции IL-6. Эти и многие другие сообщения предполагают, что клиническое исследование нейтрализующего биологического или лекарственного антагониста IL-6, вероятно, оправдано у пациентов с большим депрессивным расстройством, с сопутствующими хроническими воспалительными заболеваниями или без них; что комбинация NK1RA и блокаторов IL6 может представлять новый, потенциально биомаркированный подход к лечению большой депрессии и, возможно, биполярного расстройства .
Сирукумаб, антитело к IL-6, в настоящее время проходит клинические испытания против большого депрессивного расстройства .
Астма
Ожирение - известный фактор риска развития тяжелой астмы. Последние данные показывают, что воспаление, связанное с ожирением, потенциально опосредованное IL-6, играет роль в ухудшении функции легких и повышении риска развития обострений астмы.
Белковое суперсемейство
Интерлейкин является основным членом суперсемейства IL-6 ( Pfam PF00489 ), которое также включает G-CSF , IL23A и CLCF1 . Вирусная версия IL6 обнаружена в герпесвирусе Капоши, связанном с саркомой .