Иммуногенность - Immunogenicity
Иммуногенность - это способность чужеродного вещества, такого как антиген , вызывать иммунный ответ в организме человека или другого животного. Это может быть желательно или нежелательно:
- Желаемая иммуногенность обычно относится к вакцинам , где инъекция антигена (вакцины) вызывает иммунный ответ против патогена , защищая организм от воздействия в будущем. Иммуногенность - центральный аспект разработки вакцины.
- Нежелательная иммуногенность - это иммунный ответ организма против терапевтического антигена. Эта реакция приводит к выработке антилекарственных антител (ADA), инактивируя терапевтические эффекты лечения и потенциально вызывая побочные эффекты .
Задача биотерапии - это прогнозирование иммуногенного потенциала новых белковых терапевтических средств. Например, данные об иммуногенности из стран с высоким доходом не всегда можно передать странам с низким и средним доходом. Другой проблемой является рассмотрение того, как иммуногенность вакцин меняется с возрастом. Поэтому, как заявлено Всемирной организацией здравоохранения , иммуногенность следует исследовать в целевой популяции, поскольку испытания на животных и модели in vitro не могут точно предсказать иммунный ответ у людей.
Антигенная иммуногенная активность
Многие липиды и нуклеиновые кислоты представляют собой относительно небольшие молекулы и / или обладают неиммуногенными свойствами. Следовательно, им может потребоваться конъюгация с эпитопом, таким как белок или полисахарид, для повышения иммуногенной активности, чтобы они могли вызывать иммунный ответ.
- Белки и некоторые полисахариды обладают иммуногенными свойствами, что позволяет им вызывать гуморальные иммунные ответы.
- Белки и некоторые липиды / гликолипиды могут служить иммуногенами для клеточного иммунитета.
- Белки значительно более иммуногенны, чем полисахариды .
Характеристики антигена
Иммуногенность зависит от множества характеристик антигена:
- Филогенетическая дистанция
- Размер молекулы
- Плотность эпитопа
- Химический состав и неоднородность
- Белковая структура
- Синтетические полимеры
- D- аминокислоты
- Разлагаемость (способность обрабатываться и представляться в виде пептида MHC Т-клеткам)
Эпитопы Т-клеток
Содержание эпитопа Т-клеток является одним из факторов, влияющих на антигенность . Точно так же эпитопы Т-клеток могут вызывать нежелательную иммуногенность, включая развитие ADA. Ключевой детерминантой иммуногенности Т-клеточного эпитопа является сила связывания эпитопов Т-клеток с молекулами основных комплексов гистосовместимости (MHC или HLA ). Эпитопы с более высокой аффинностью связывания с большей вероятностью будут отображаться на поверхности клетки. Поскольку рецептор Т-лимфоцитов распознает определенный эпитоп, только определенные Т-клетки способны реагировать на определенный пептид, связанный с МНС на поверхности клетки.
Когда вводятся терапевтические белковые лекарственные средства (например, ферменты, моноклональные белки, замещающие белки) или вакцины, антигенпрезентирующие клетки (APC), такие как B-клетка или дендритная клетка, будут представлять эти вещества в виде пептидов, которые могут распознавать Т-клетки. Это может привести к нежелательной иммуногенности, в том числе к АДА и аутоиммунным заболеваниям, таким как аутоиммунная тромбоцитопения (ИТП) после воздействия рекомбинантного тромбопоэтина и чистой аплазии эритроцитов, которая была связана с конкретным составом эритропоэтина (эпрекс).
Моноклональные антитела
Терапевтические моноклональные антитела (mAb) используются при нескольких заболеваниях, включая рак и ревматоидный артрит . Следовательно, высокая иммуногенность ограничивала эффективность и была связана с тяжелыми инфузионными реакциями. Хотя точный механизм неясен, предполагается, что mAb вызывают инфузионные реакции, вызывая взаимодействия антител и антигенов, такие как повышенное образование антител иммуноглобулина E (IgE), которые могут связываться с тучными клетками и последующей дегрануляцией , вызывая симптомы, подобные аллергии. а также выброс дополнительных цитокинов .
Несколько нововведений в генной инженерии привели к снижению иммуногенности (также известной как деиммунизация ) mAb. Генная инженерия привела к созданию гуманизированных и химерных антител путем обмена мышиными константными и комплементарными областями цепей иммуноглобулина с человеческими аналогами. Хотя это снизило иногда экстремальную иммуногенность, связанную с мышиными mAb, ожидание того, что все полностью человеческие mAb не будут обладать нежелательными иммуногенными свойствами, остается невыполненным.
Методы оценки
Грохочение in silico
Содержание эпитопа Т-клеток, которое является одним из факторов, влияющих на риск иммуногенности, теперь можно относительно точно измерить с помощью инструментов in silico . Алгоритмы иммуноинформатики для идентификации эпитопов Т-клеток в настоящее время применяются для сортировки терапевтических белков по категориям повышенного и низкого риска. Эти категории относятся к оценке и анализу того, вызовет ли иммунотерапия или вакцина нежелательную иммуногенность.
Один из подходов заключается в анализе белковых последовательностей на перекрывающиеся рамки неамерных (то есть из 9 аминокислот) пептидов, каждый из которых затем оценивается на потенциал связывания с каждым из шести общих аллелей HLA класса I, которые «покрывают» генетический фон большинства людей во всем мире. . Вычисляя плотность высоко оцениваемых рамок в белке, можно оценить общую «оценку иммуногенности» белка. Кроме того, могут быть идентифицированы субрегионы плотно упакованных кадров с высокой оценкой или «кластеры» потенциальной иммуногенности, а оценки кластеров могут быть вычислены и скомпилированы.
Используя этот подход, можно рассчитать клиническую иммуногенность нового терапевтического белкового средства. Следовательно, ряд биотехнологических компаний интегрировали in silico иммуногенность в свой доклинический процесс при разработке новых белковых препаратов.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Набор инструментов иммунологов: иммунизация. В: Чарльз Джейнвей , Пол Трэверс, Марк Уолпорт, Марк Шломчик: иммунобиология. Иммунная система в здоровье и болезнях. 6-е издание. Garland Science, Нью-Йорк 2004, ISBN 0-8153-4101-6 , стр. 683–684
- Descotes, Жак (март 2009 г.). «Иммунотоксичность моноклональных антител» . mAbs . 1 (2): 104–111. DOI : 10,4161 / mabs.1.2.7909 . PMC 2725414 . PMID 20061816 .
- Европейская платформа иммуногенности http://www.eip.eu
- Де Гроот, Энн С .; Мартин, Уильям (май 2009 г.). «Снижение риска, улучшение результатов: биоинженерия, менее иммуногенная белковая терапия». Клиническая иммунология . 131 (2): 189–201. DOI : 10.1016 / j.clim.2009.01.009 . PMID 19269256 .
- Порселли, Стивен А .; Модлин, Роберт Л. (апрель 1999 г.). «СИСТЕМА CD1: антигенпрезентирующие молекулы для распознавания липидов и гликолипидов Т-клетками». Ежегодный обзор иммунологии . 17 (1): 297–329. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.17.1.297 . PMID 10358761 .