Тромбофилия - Thrombophilia

Тромбофилия
DVTUS.PNG
Ультразвуковое изображение, показывающее тромб в левой общей бедренной вене.
Специальность Гематология  Отредактируйте это в Викиданных

Тромбофилия (иногда называемая гиперкоагуляцией или протромботическим состоянием ) - это нарушение свертывания крови, которое увеличивает риск тромбоза (образование тромбов в кровеносных сосудах). Такие аномалии можно выявить у 50% людей, у которых был эпизод тромбоза (например, тромбоза глубоких вен на ноге), не спровоцированного другими причинами. У значительной части населения обнаруживаются тромбофильные аномалии, но у большинства из них тромбозы развиваются только при наличии дополнительного фактора риска.

Специфического лечения большинства тромбофилий не существует, но повторяющиеся эпизоды тромбоза могут быть показанием для длительной профилактической антикоагуляции . Первая серьезная форма тромбофилии, выявленная медицинской наукой, дефицит антитромбина , была выявлена ​​в 1965 году, а наиболее распространенные отклонения (включая фактор V Лейдена ) были описаны в 1990-х годах.

Признаки и симптомы

Острый правосторонний тромбоз глубоких вен (на снимке слева). Нога опухла и покраснела из-за обструкции венозного оттока.

Наиболее распространенными состояниями, связанными с тромбофилией, являются тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), которые вместе называются венозной тромбоэмболией (ВТЭ). ТГВ обычно возникает в ногах и характеризуется болью, отеком и покраснением конечности. Это может привести к длительному отеку и тяжести из-за повреждения клапанов в венах. Сгусток также может оторваться и мигрировать ( эмболизировать ) в артерии легких. В зависимости от размера и расположения сгустка это может привести к внезапной одышке , боли в груди , сердцебиению и может осложниться коллапсом , шоком и остановкой сердца .

Венозный тромбоз может также произойти в более необычных местах: в венах головного мозга , печени ( воротная вена тромбоз и печеночная вена тромбоза ), брыжеечной вена , почки ( почечная вена тромбоза ) и вене руки . Менее точно установлено, увеличивает ли тромбофилия риск артериального тромбоза (который является основной причиной сердечных приступов и инсультов ).

Тромбофилия связана с повторным выкидышем и, возможно, с различными осложнениями беременности, такими как задержка внутриутробного развития , мертворождение , тяжелая преэклампсия и отслойка плаценты .

Дефицит протеина С может вызвать молниеносную пурпуру , тяжелое нарушение свертывания крови у новорожденных, которое приводит как к отмиранию тканей, так и к кровотечению в кожу и другие органы. Состояние также было описано у взрослых. Дефицит протеина C и протеина S также был связан с повышенным риском некроза кожи при начале антикоагулянтной терапии варфарином или родственными препаратами.

Причины

Тромбофилия может быть врожденной или приобретенной. Врожденная тромбофилия относится к врожденным состояниям (и обычно наследственным, и в этом случае можно использовать « наследственную тромбофилию »), которые усиливают тенденцию к развитию тромбофилии , тогда как, с другой стороны, приобретенная тромбофилия относится к состояниям, которые возникают в более позднем возрасте.

Врожденный

Наиболее частыми видами врожденной тромбофилии являются те, которые возникают в результате повышенной активности факторов свертывания крови. Они относительно легкие и поэтому классифицируются как дефекты «типа II». Наиболее распространенными из них являются фактор V Leiden (мутация в гене F5 в положении 1691) и протромбин G20210A , мутация в протромбине (в положении 20210 в 3'-нетранслируемой области гена).

Редкие формы врожденной тромбофилии обычно вызваны дефицитом природных антикоагулянтов. Они классифицируются как «тип I» и более серьезны по своей склонности к тромбозам. Основными из них являются антитромбин III дефицита, дефицит белка С и дефицит белка S . Более легкие, редкие врожденные тромбофилии - это мутация фактора XIII и семейная дисфибриногенемия (аномальный фибриноген ). Неясно, являются ли врожденные нарушения фибринолиза (системы, разрушающей сгустки) основными факторами риска тромбоза. Врожденный дефицит плазминогена , например, в основном вызывает глазные симптомы, а иногда и проблемы в других органах, но связь с тромбозом была более неопределенной.

Группа крови в значительной степени определяет риск тромбоза. Пациенты с группой крови, отличной от типа O, подвергаются 2–4-кратному относительному риску. Группа крови O связана со снижением уровня фактора фон Виллебранда - из-за повышенного клиренса - и фактора VIII, который связан с риском тромбоза.

Приобретенный

Ряд приобретенных состояний увеличивает риск тромбоза. Ярким примером является антифосфолипидный синдром , который обусловлен антителами против компонентов клеточной мембраны, в частности , волчаночного антикоагулянта (впервые обнаружен у людей с заболеванием системной красной волчанки , но часто обнаруживается у людей без заболевания), анти-кардиолипину антител и анти -β 2 -гликопротеиновые антитела 1 ; поэтому это считается аутоиммунным заболеванием . В некоторых случаях антифосфолипидный синдром может вызывать как артериальный, так и венозный тромбоз. Это также более тесно связано с выкидышем и может вызвать ряд других симптомов (таких как сетчатое ливье кожи и мигрень ).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) возникает из-за реакции иммунной системы на антикоагулянтный препарат гепарин (или его производные). Хотя он назван из-за связанного с ним низкого количества тромбоцитов, HIT тесно связан с риском венозного и артериального тромбоза. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - редкое заболевание, возникающее в результате приобретенных изменений в гене PIGA , который играет роль в защите клеток крови от системы комплемента . ПНГ увеличивает риск венозного тромбоза, но также связан с гемолитической анемией (анемия, возникающая в результате разрушения эритроцитов). И ГИТ, и ПНГ требуют особого лечения.

Гематологические состояния, связанные с замедленным кровотоком, могут увеличить риск тромбоза. Например, серповидно-клеточная анемия (вызванная мутациями гемоглобина ) рассматривается как легкое протромботическое состояние, вызванное нарушением кровотока. Точно так же миелопролиферативные заболевания , при которых костный мозг производит слишком много клеток крови, предрасполагают к тромбозу, особенно при истинной полицитемии (избыток эритроцитов) и эссенциальном тромбоцитозе (избыток тромбоцитов). Опять же, эти состояния обычно требуют специального лечения при выявлении.

Рак , особенно когда он метастатический (распространяется в другие места тела), является признанным фактором риска тромбоза. Был предложен ряд механизмов, таких как активация системы свертывания раковых клеток или секреция прокоагулянтных веществ. Кроме того, определенные методы лечения рака (например, использование центральных венозных катетеров для химиотерапии ) могут еще больше повысить риск тромбоза.

Нефротический синдром , при котором белок из кровотока выделяется в мочу из-за заболеваний почек, может предрасполагать к тромбозу; это особенно актуально в более тяжелых случаях (на что указывает уровень альбумина в крови ниже 25 г / л) и если синдром вызван состоянием мембранозной нефропатии . Воспалительные заболевания кишечника ( язвенный колит и болезнь Крона ) предрасполагают к тромбозу, особенно когда заболевание активно. Были предложены различные механизмы.

Беременность связана с повышенным риском тромбоза в 2-7 раз. Вероятно, это связано с физиологической гиперкоагуляцией во время беременности, которая защищает от послеродового кровотечения . Эта гиперкоагуляция, в свою очередь, вероятно, связана с высокими уровнями эстрадиола и прогестерона во время беременности.

При использовании эстрогенов в комбинированном гормональном контроле над рождаемостью и в гормональной терапии менопаузы (в сочетании с прогестагенами ) риск венозного тромбоза увеличивается в 2-6 раз. Риск зависит от типов используемых гормонов, дозы эстрогена и наличия других факторов риска тромбофилии. Считается , что за это ответственны различные механизмы, такие как дефицит протеина S и ингибитора пути тканевого фактора .

Ожирение долгое время считалось фактором риска венозного тромбоза. Согласно многочисленным исследованиям, это более чем удваивает риск, особенно в сочетании с использованием оральных контрацептивов или в период после операции . У страдающих ожирением описаны различные нарушения коагуляции. Ингибитор-1 активатора плазминогена , ингибитор фибринолиза, присутствует в более высоких концентрациях у людей с ожирением. У людей с ожирением также больше циркулирующих микровезикул (фрагментов поврежденных клеток), которые несут тканевой фактор. Агрегация тромбоцитов может быть увеличена, и существуют более высокие уровни белков свертывания, таких как фактор фон Виллебранда, фибриноген, фактор VII и фактор VIII . Ожирение также увеличивает риск рецидива после первого эпизода тромбоза.

Неясно

Ряд состояний, которые были связаны с венозным тромбозом, возможно, являются генетическими и, возможно, приобретенными. К ним относятся: повышенные уровни фактора VIII, фактора IX , фактора XI , фибриногена и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза , а также пониженные уровни ингибитора пути тканевого фактора . Активированная резистентность к протеину С, которая не связана с мутациями фактора V, вероятно, вызвана другими факторами и остается фактором риска тромбоза.

Существует связь между уровнем гомоцистеина в крови и тромбозом, хотя об этом не всегда сообщалось во всех исследованиях. Уровни гомоцистеина определяются мутациями в генах MTHFR и CBS , а также уровнями фолиевой кислоты , витамина B6 и витамина B12 , которые зависят от диеты.

Механизм

Система свертывания, часто описываемая как «каскад» , состоит из группы белков, которые взаимодействуют с образованием богатого фибрином сгустка.

Тромбоз - это многофакторная проблема, потому что часто есть несколько причин, по которым у человека может развиться тромбоз. Эти факторы риска могут включать любую комбинацию аномалий стенки кровеносных сосудов, аномалий кровотока (как при иммобилизации) и аномалий консистенции крови. Тромбофилия вызывается нарушениями консистенции крови, которая определяется уровнями факторов свертывания крови и других белков циркулирующей крови, которые участвуют в «каскаде свертывания».

Нормальная коагуляция инициируется высвобождением тканевого фактора из поврежденной ткани. Тканевый фактор связывается с циркулирующим фактором VIIa . Комбинация активирует фактор X в фактор Xa и фактор IX в фактор IXa. Фактор Ха (в присутствии фактора V ) превращает протромбин в тромбин. Тромбин является центральным ферментом в процессе свертывания крови: он генерирует фибрин из фибриногена и активирует ряд других ферментов и кофакторов ( фактор XIII , фактор XI , фактор V и фактор VIII , TAFI), которые усиливают сгусток фибрина. Процесс ингибируется TFPI (который инактивирует первую стадию, катализируемую фактором VIIa / тканевым фактором), антитромбином (который инактивирует тромбин, факторы IXa, Xa и XIa), протеином C (который ингибирует факторы Va и VIIIa в присутствии протеина S. ) и протеин Z (который ингибирует фактор Ха).

При тромбофилии нарушается баланс между «прокоагулянтной» и «антикоагулянтной» активностью. Степень дисбаланса определяет вероятность того, что у кого-то разовьется тромбоз. Даже небольшие нарушения белков, такие как снижение антитромбина только до 70–80% от нормального уровня, могут увеличить риск тромбоза; это контрастирует с гемофилией , которая возникает только в том случае, если уровни факторов свертывания крови заметно снижаются.

Помимо воздействия на тромбоз, состояния гиперкоагуляции могут ускорять развитие атеросклероза , заболевания артерий, лежащего в основе инфаркта миокарда и других форм сердечно-сосудистых заболеваний.

Диагностика

Мутация фактора свертывания крови V (схематическое изображение изображено здесь) гораздо чаще встречается у людей с тромбозом, чем у людей без него, но считается лишь слабым фактором риска.

Тесты на тромбофилию включают в себя полный анализ крови (с осмотром пленки крови ), протромбиновое время , частичное тромбопластиновое время , тест тромбодинамику , тромбиновое времени и reptilase времени , волчаночный антикоагулянтом , анти-кардиолипина антитело , анти-β2 гликопротеин 1 антитело , активированный протеин C резистентность, тесты на фибриноген , лейденский фактор V и мутации протромбина , а также базальные уровни гомоцистеина . Тестирование может быть более или менее обширным в зависимости от клинической оценки и отклонений, обнаруженных при первоначальной оценке.

В наследственных случаях пациенту необходимо сдать как минимум два аномальных теста плюс семейный анамнез.

Скрининг

Существуют разные мнения относительно того, следует ли обследовать всех с неспровоцированным эпизодом тромбоза на предмет тромбофилии. Даже те, у кого есть форма тромбофилии, не обязательно могут подвергаться риску дальнейшего тромбоза, в то время как рецидив тромбоза более вероятен у тех, у кого был предыдущий тромбоз, даже у тех, у кого нет обнаруживаемых тромбофильных аномалий. Рецидивирующая тромбоэмболия или тромбоз необычных участков (например, печеночная вена при синдроме Бадда-Киари ) является общепринятым показанием для скрининга. Более вероятно, что это будет рентабельным для людей с сильным личным или семейным анамнезом тромбоза. Напротив, сочетание тромбофилии с другими факторами риска может служить показанием для профилактического лечения, поэтому тестирование на тромбофилию можно проводить даже тем, кто не соответствует строгим критериям этих тестов. Поиск аномалии свертывания крови обычно не проводится у пациентов, у которых тромбоз имеет очевидный триггер. Например, если тромбоз вызван иммобилизацией после недавней ортопедической операции , он рассматривается как «спровоцированный» иммобилизацией и операцией, и маловероятно, что исследования дадут клинически важные результаты.

Когда венозная тромбоэмболия возникает, когда пациент испытывает преходящие основные факторы риска, такие как длительная неподвижность, хирургическое вмешательство или травма, тестирование на тромбофилию не подходит, поскольку результат теста не повлияет на назначенное пациенту лечение. В 2013 г. Американское общество гематологов в рамках рекомендаций кампании « Выбирая разумно» предостерегло от чрезмерного использования скрининга на тромбофилию; ложноположительные результаты тестирования могут привести к тому, что люди будут неправомерно отмечены как страдающие тромбофилией и будут лечиться антикоагулянтами без клинической необходимости.

В Соединенном Королевстве профессиональные инструкции дают конкретные показания для тестирования на тромбофилию. Рекомендуется проводить тестирование только после соответствующего консультирования, и поэтому исследования обычно проводят не во время диагностики тромбоза, а позже. В определенных ситуациях, таких как тромбоз вены сетчатки , тестирование вообще не рекомендуется, поскольку тромбофилия не считается основным фактором риска. При других редких состояниях, обычно связанных с гиперкоагуляцией, таких как тромбоз вен головного мозга и тромбоз воротной вены, недостаточно данных, чтобы однозначно утверждать, полезен ли скрининг на тромбофилию, и поэтому решения о скрининге на тромбофилию в этих условиях не считаются основанными на доказательствах . Если в качестве ориентира взять рентабельность (количество лет жизни с поправкой на качество в обмен на расходы), то, как правило, неясно, оправдывают ли исследования тромбофилии часто высокую стоимость, если только тестирование не ограничивается избранными ситуациями.

Рецидивирующий выкидыш является показанием для скрининга на тромбофилию, особенно на антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые IgG и IgM, а также против волчаночного антикоагулянта), лейденскую мутацию фактора V и протромбина, активированную резистентность к протеину С и общую оценку коагуляции с помощью исследования, известного как тромбоэластография. .

Женщины, которые планируют использовать оральные контрацептивы, не получают пользы от рутинного скрининга на тромбофилии, поскольку абсолютный риск тромботических событий низкий. Если женщина или ее родственник первой степени страдают тромбозом, риск развития тромбоза увеличивается. Скрининг этой выбранной группы может быть полезным, но даже отрицательный результат может указывать на остаточный риск. Поэтому профессиональные руководства предлагают использовать альтернативные формы контрацепции, а не полагаться на скрининг.

Скрининг на тромбофилию у людей с артериальным тромбозом обычно считается неблагодарным и обычно не рекомендуется, за исключением, возможно, очень молодых пациентов (особенно если это вызвано курением или использованием эстроген-содержащих гормональных контрацептивов ) и тех, у кого реваскуляризация, такая как коронарное шунтирование , не дает результатов из-за быстрой окклюзии трансплантата.

Уход

Людям с высоким риском повторного тромбоза из-за тромбофилии часто рекомендуют принимать варфарин в течение длительных периодов времени или даже бесконечно.

Специального лечения тромбофилии не существует, если только она не вызвана основным заболеванием (например, нефротическим синдромом), при котором необходимо лечение основного заболевания. У пациентов с неспровоцированным и / или рецидивирующим тромбозом или у пациентов с формой тромбофилии высокого риска наиболее важным решением является использование антикоагулянтных препаратов, таких как варфарин , на долгосрочной основе, чтобы снизить риск дальнейших эпизодов. Этот риск необходимо сопоставить с риском того, что лечение вызовет значительное кровотечение, поскольку сообщаемый риск серьезного кровотечения составляет более 3% в год, и 11% пациентов с сильным кровотечением могут в результате умереть.

Помимо вышеупомянутых форм тромбофилии, риск рецидива после эпизода тромбоза определяется такими факторами, как степень и тяжесть исходного тромбоза, независимо от того, был ли он спровоцирован (например, иммобилизацией или беременностью), количеством предшествующих тромботических заболеваний. события, мужской пол, наличие фильтра нижней полой вены , наличие рака, симптомы посттромботического синдрома и ожирение . Эти факторы имеют тенденцию быть более важными при принятии решения, чем наличие или отсутствие выявляемой тромбофилии.

Пациентам с антифосфолипидным синдромом может быть предложена длительная антикоагулянтная терапия после первого неспровоцированного эпизода тромбоза. Риск определяется подтипом обнаруживаемых антител, титром антител (количеством антител), обнаружением нескольких антител и тем, выявляется ли оно повторно или только в одном случае.

Женщины с тромбофилией, планирующие беременность или беременные, обычно нуждаются в альтернативах варфарину во время беременности, особенно в первые 13 недель, когда он может вызвать отклонения у будущего ребенка. В качестве альтернативы обычно используется низкомолекулярный гепарин (НМГ, такой как эноксапарин ). Варфарин и НМГ можно безопасно использовать при грудном вскармливании.

Некоторые исследования показали, что когда женщины испытывают повторную потерю беременности из-за тромбофилии, низкомолекулярный гепарин снижает риск выкидыша. Когда результаты всех исследований анализируются вместе, статистически значимого преимущества не может быть продемонстрировано.

Прогноз

У людей без обнаруживаемой тромбофилии совокупный риск развития тромбоза к 60 годам составляет около 12%. Около 60% людей с дефицитом антитромбина будут испытывать тромбоз хотя бы один раз к 60 годам, как и около 50% людей с дефицитом протеина C и около трети людей с дефицитом протеина S. Напротив, у людей с активированной устойчивостью к протеину С (обычно возникающей из-за фактора V Лейдена) абсолютный риск тромбоза несколько повышен: у 15% был хотя бы один тромботический случай к шестидесяти годам. В целом, мужчины чаще, чем женщины, испытывают повторные эпизоды венозного тромбоза.

Люди с фактором V Лейдена имеют относительно низкий риск тромбоза, но у них может развиться тромбоз при наличии дополнительного фактора риска, такого как иммобилизация. У большинства людей с мутацией протромбина (G20210A) тромбоз никогда не развивается.

Эпидемиология

Основные («тип 1») тромбофилии встречаются редко. Дефицит антитромбина присутствует у 0,2% населения в целом и у 0,5–7,5% людей с венозным тромбозом. Дефицит протеина С также присутствует у 0,2% населения и может быть обнаружен у 2,5–6% людей с тромбозом. Точная распространенность дефицита протеина S среди населения неизвестна; обнаруживается у 1,3–5% людей с тромбозами.

Гораздо чаще встречаются второстепенные («тип 2») тромбофилии. Фактор V Лейден присутствует у 5% населения североевропейского происхождения, но гораздо реже у людей азиатского или африканского происхождения. Среди людей с тромбозом 10% имеют фактор V Лейдена. Среди тех, кого направляют на тромбофилию, 30–50% имеют дефект. Мутация протромбина встречается у 1–4% населения в целом, у 5–10% людей с тромбозом и у 15% людей, направленных на тестирование на тромбофилию. Подобно фактору V Лейдена, эта аномалия не характерна для африканцев и азиатов.

Точная распространенность антифосфолипидного синдрома не очень хорошо известна, поскольку в разных исследованиях используются разные определения этого состояния. Антифосфолипидные антитела выявляются у 24% лиц, направленных на тромбофилию.

История

Рудольф Вирхов, немецкий патолог, который выделил различные причины тромбоза и работа которого привела к развитию концепции тромбофилии.

Немецкий врач Рудольф Вирхов классифицировал аномалии консистенции крови как фактор развития тромбоза в 1856 году. Точная природа этих аномалий оставалась неуловимой до тех пор, пока в 1965 году норвежский гематолог Олав не обнаружил первую форму тромбофилии, дефицит антитромбина. Эгеберг. Дефицит протеина С последовал в 1981 году, когда его описали исследователи из Исследовательского института Скриппса и Центров контроля заболеваний США . В 1984 году последовал дефицит белка S , описанный исследователями из Университета Оклахомы .

Антифосфолипидный синдром был полностью описан в 1980-х годах после различных предыдущих сообщений о специфических антителах у людей с системной красной волчанкой и тромбозом. Синдром часто приписывают британскому ревматологу Грэму Р.В. Хьюзу, и по этой причине его часто называют синдромом Хьюза .

Наиболее распространенные генетические тромбофилии были описаны в 1990-х годах. Многие исследования ранее показали, что у многих людей с тромбозом обнаруживается активированный протеин C. В 1994 году группа из Лейдена , Нидерланды, выявила наиболее распространенный основной дефект - мутацию в факторе V, которая сделала его устойчивым к действию активированного протеина C. Дефект был назван фактором V Лейдена , поскольку генетические аномалии обычно называют в честь места, где они были обнаружены. Два года спустя та же группа описала распространенную мутацию в гене протромбина, которая вызвала повышение уровня протромбина и умеренное увеличение риска тромбоза.

Предполагается, что в будущем будут обнаружены другие генетические аномалии, лежащие в основе семейного тромбоза, путем изучения всего генетического кода в поисках небольших изменений в генах .

Рекомендации

Внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы