Гидроксипрогестерона капроат - Hydroxyprogesterone caproate

Гидроксипрогестерона капроат

Клинические данные
Торговые наименования	Делалутин, Пролутон, Пролутон Депо, Макена, другие
Другие имена	OHPC; Гидроксипрогестерона капронат; Гексаноат гидроксипрогестерона; 17α-гидроксипрогестерона капроат; 17α-OHPC; 17-гидроксипрогестерона капроат; 17-OHPC; 17-HPC; 17α-HPC; HPC; LPCN-1107; 17α-гидроксипрегн-4-ен-3,20-дион 17α-гексаноат
Пути администрирования	• Внутримышечная инъекция • Автоинъекция подкожная
Класс препарата	Гестаген ; Прогестин ; Сложный эфир прогестагена ; Антигонадотропин
Код УВД
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Пероральный : очень низкий (~ 3% у крыс) Внутримышечный : 100% (у крыс)
Связывание с белками	Экстенсивный (на альбумин , а не на КБГ или (вероятно) ГСПГ )
Метаболизм	Восстановление и гидроксилирование (через CYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 ) и конъюгация ( глюкуронирование , сульфатирование , ацетилирование )
Ликвидация Период полураспада	Небеременная: 7,8 дней Однократная: 16–17 дней Двойня: 10 дней
Экскреция	Кал : 50% Моча : 30%
Идентификаторы
Название ИЮПАК [(8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-ацетил-10,13-диметил-3-оксо-2,6,7,8,9,11,12,14 , 15,16-декагидро- 1H- циклопента [ a ] фенантрен-17-ил] гексаноат
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.010.127
Химические и физические данные
Формула	С 27 Н 40 О 4
Молярная масса	428,613  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки O = C4 \ C = C2 / [C @] ([C @ H] 1CC [C @@] 3 ([C @@] (OC (= O) CCCCC) (C (= O) C) CC [C @H] 3 [C @@ H] 1CC2) C) (C) CC4
ИнЧИ InChI = 1S / C27H40O4 / c1-5-6-7-8-24 (30) 31-27 (18 (2) 28) 16-13-23-21-10-9-19-17-20 (29) 11-14-25 (19,3) 22 (21) 12-15-26 (23,27) 4 / ч 17,21-23H, 5-16H2,1-4H3 / t21-, 22 +, 23 +, 25 +, 26 +, 27 + / м1 / с1 Y Ключ: DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Y
(проверять)

Гидроксипрогестерона капроат ( OHPC ), продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Proluton и Makena , представляет собой прогестиновый препарат, который используется для предотвращения преждевременных родов у беременных женщин с этим заболеванием в анамнезе и для лечения гинекологических заболеваний . Он также был разработан в сочетании с эстрогенами для различных показаний (торговые марки Gravibinon и Primosiston ) и как форма длительного инъекционного контроля рождаемости (торговая марка Chinese Injectable No. 1 ). Его не принимают внутрь, а вводят путем инъекции в мышцы или жир , как правило, от одного раза в неделю до одного раза в месяц в зависимости от показаний.

OHPC обычно хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов . Реакции в месте инъекции, такие как боль и отек, являются наиболее частыми побочными эффектами OHPC. Лекарство может увеличить риск гестационного диабета при применении у беременных. OHPC является прогестин, или синтетический прогестаген , и , следовательно , является агонистом из рецептора прогестерона , то биологическая мишень прогестагенов как прогестерон . Он обладает некоторой антиминералокортикоидной активностью и не имеет другой важной гормональной активности. Лекарство имеет ряд отличий от натурального прогестерона .

OHPC был открыт в 1953 году и был представлен для медицинского использования в 1954 или 1955 году. Он продавался в Соединенных Штатах под торговой маркой Delalutin и по всей Европе под торговой маркой Proluton. Этот препарат был прекращен в Соединенных Штатах в 1999 году. Однако впоследствии OHPC был повторно представлен в Соединенных Штатах под торговой маркой Makena для лечения преждевременных родов в 2011 году. Из-за значительного повышения цены в этой стране возник спор о ценах . Ранее OHPC можно было приобрести по низкой цене в аптеках США, но в 2016 году это было запрещено.

Медицинское использование

Преждевременные роды

Использование OHPC во время беременности для предотвращения преждевременных родов у женщин с преждевременными родами в анамнезе от 20 недель до 36 недель и 6 дней поддерживается клиническими рекомендациями Общества материнской медицины плода, опубликованными в мае 2012 года как доказательства уровня I и III. Рекомендация уровня А. Доказательства уровня I относятся к рандомизированному контролируемому исследованию с надлежащей мощностью , а доказательства уровня III подтверждаются мнением экспертов, в то время как рекомендация уровня A предполагает, что рекомендация сделана на основе надежных и последовательных научных данных. Рекомендуется OHPC 250 мг в / м еженедельно, предпочтительно начиная с 16–20 недель до 36 недель. Этим женщинам, если длина шейки матки при трансвагинальном УЗИ сокращается до <25 мм в <24 недель, может быть предложен шейный серкляж . В исследовании 2013 года, на котором основаны рекомендации руководства, также наблюдалось значительное снижение неонатальной заболеваемости, включая более низкие показатели некротического энтероколита (0 в группе лечения против 4 в контрольной), внутрижелудочковых кровотечений (4 в группе лечения по сравнению с 8. в контроле для относительного риска 0,25) и потребности в дополнительном кислороде (14% в группе лечения против 24% в группе плацебо для относительного риска 0,42). Кроме того, в этом исследовании участвовали 463 женщины, 310 из которых получили инъекции. Из этих женщин у 9 были младенцы с врожденными пороками развития (2%), но не было устойчивой картины и ни один из них не затрагивал внутренние органы.

OHPC в настоящее время (по состоянию на июнь 2014 г.) относится к категории беременности B, что означает отсутствие доказательств риска для плода при использовании этого лекарства во время беременности. Хотя сейчас это рекомендация, так было не всегда. В обзоре Марка Кейрса из Университета Флиндерса сделан вывод об отсутствии информации о потенциальном вреде. Все три клинических исследования одноплодных беременностей с внутримышечным введением 250 мг / неделю OHPC показали тенденцию к увеличению выкидышей из-за выкидыша по сравнению с плацебо. Одно из них, крупное исследование Национального института здоровья (NIH), проведенное в 2003 году, изучило влияние инъекций OHPC у женщин с риском повторных преждевременных родов и обнаружило, что в группе лечения преждевременные роды были у 37% по сравнению с 55% в контрольной группе. . Последующее исследование потомства не показало никаких доказательств того, что OHPC влияет на детей в первые годы жизни. Основываясь на этих данных NIH, OHPC был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 2011 году в качестве лекарства для снижения риска преждевременных родов у отдельных женщин из группы риска. (vi)

FDA выразило озабоченность по поводу выкидыша на заседании консультативного комитета в 2006 году; комитет единогласно проголосовал за то, что необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциальной связи OHPC с повышенным риском выкидыша во втором триместре и мертворождения. Токсикологическое исследование на макаках-резус привело к гибели всех плодов-резусов, подвергшихся дозе, эквивалентной дозе OHPC, в 1 и 10 раз превышающей человеческую. По состоянию на 2008 год OHPC был прогестином категории D согласно FDA (то есть есть доказательства вреда для плода). Есть предположение, что касторовое масло в составе OHPC не может быть полезным для беременности. Следует отметить, что вышеупомянутое исследование NEJM, проведенное Meirs et al. сравнивает эффект OHPC (с компонентом касторового масла) с инъекцией касторового масла в качестве плацебо.

В исследовании, опубликованном в феврале 2016 года в журнале The Lancet , среди прочих результатов говорится следующее:

OPPTIMUM настоятельно предполагает, что эффективность прогестерона в улучшении результатов либо отсутствует, либо является слабой. Учитывая гетерогенность синдрома преждевременных родов, мы не можем исключить пользу в определенных фенотипических или генотипических подгруппах женщин из группы риска. Однако подгруппы женщин, которые могут получить пользу, не могут быть легко идентифицированы с помощью текущих стратегий отбора, включая измерение длины шейки матки и тестирование фибронектина. Наше исследование обнадеживает, что прогестерон безопасен для тех, кто хочет принимать его для профилактики преждевременных родов. Общая частота нежелательных явлений у матери или ребенка была одинаковой в группах прогестерона и плацебо. Было мало различий в частоте неблагоприятных вторичных исходов в двух группах, за исключением более высокой частоты почечных, желудочно-кишечных и респираторных осложнений в детстве в группах прогестерона. Важно отметить, что абсолютная частота этих осложнений была низкой. Последующее наблюдение за другими младенцами, подвергшимися внутриутробному воздействию вагинального прогестерона, могло бы помочь определить, является ли повышенная частота некоторых почечных, желудочно-кишечных и респираторных осложнений реальным эффектом или ошибкой типа I.

Рецензент журнала Ричард Леман, старший научный сотрудник Департамента первичной медико-санитарной помощи Оксфордского университета, сделал следующий заметный комментарий по поводу исследования OPPTIMUM: «Вот и все. Эта история окончена, и никому больше не нужно снова использовать вагинальный прогестерон, чтобы предотвратить преждевременные роды ».

Cochrane обзор по прогестагенам для предотвращения преждевременных родов пришел к выводу , что существует мало доказательств того, что либо вагинальный или внутримышечный прогестерон помогает снизить риск преждевременных родов у женщин с многоплодной беременностью.

Гинекологические заболевания

OHPC используется при лечении угрозы выкидыша , гинекологических заболеваний, таких как дисменорея , предменструальный синдром , фиброзно-кистозная болезнь груди , аденоз и боли в груди . Кроме того, OHPC используется при лечении рака эндометрия, и было обнаружено, что он значительно эффективен для продления жизни как у женщин в пременопаузе, так и у женщин в постменопаузе с этим заболеванием. Лекарство широко использовалось в 1950-1970-х годах для таких показаний, но в последнее время больше всего внимания уделяется профилактике преждевременных родов .

Контроль рождаемости

OHPC доступен в комбинации с эстрадиола валератом в качестве комбинированного инъекционного контрацептива раз в месяц в нескольких странах.

Другое использование

OHPC использовался как компонент гормональной терапии менопаузы у женщин.

OHPC использовался для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у мужчин, хотя доказательства эффективности незначительны и сомнительны. Он также использовался для лечения рака простаты в дозировке 1500 мг два раза в неделю. Механизм действия OHPC в этих применениях заключается в подавлении продукции тестикулярных андрогенов посредством подавления секреции лютеинизирующего гормона , что является результатом прогестагенной и антигонадотропной активности OHPC. Однако симптомы гипогонадизма могут развиться при использовании OHPC по этому показанию, причем две трети мужчин, как сообщается, испытывают импотенцию .

OHPC использовался как компонент феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин . Из-за микронизации чаще используются биоидентичные прогестагены.

Доступные формы

Одноразовые упаковки Proluton Depot (OHPC). Содержат 1 мл ампулы с 250 мг / мл гидроксипрогестерона капроата (всего 250 мг) в касторовом масле и растворе бензилбензоата, а также иглы 21 G и одноразовые шприцы, предназначенные для внутримышечной инъекции.

OHPC доступен отдельно в форме ампул и флаконов с масляными растворами 125 и 250 мг / мл для внутримышечных инъекций (торговые марки Proluton, Makena). Он также доступен отдельно в форме автоинъектора 250 мг / мл для подкожной инъекции (торговая марка Makena).

OHPC доступен или был доступен в сочетании с эстрадиола валератом в форме ампул и флаконов с масляными растворами OHPC 250 мг / мл и 5 мг / мл эстрадиола валерата для внутримышечных инъекций (торговые марки Gravibinon, китайский инъекционный препарат № 1). Препарат доступен или был доступен в комбинации с бензоатом эстрадиола в форме ампул, содержащих 125–250 мг OHPC и 10 мг бензоата эстрадиола в масляном растворе для внутримышечных инъекций (торговая марка Primosiston). Кроме того, OHPC был на рынке в сочетании с эстрадиола дипропионата в виде 50 мг / мл OHPC и 1 мг / мл эстрадиола дипропионата (торговая марка ЕР Гормон Depot) в Японии .

Противопоказания.

Противопоказания OHPC включают предыдущий или текущий тромбоз или тромбоэмболическое заболевание , известный или предполагаемый рак груди , прошлый или настоящий анамнез другого гормоночувствительного рака , недиагностированное аномальное вагинальное кровотечение, не связанное с беременностью , холестатическую желтуху беременности , опухоли печени или активное заболевание печени , и неконтролируемая артериальная гипертензия . Также существует несколько относительных противопоказаний для OHPC.

Побочные эффекты

OHPC обычно хорошо переносится и вызывает относительно мало побочных эффектов . Реакции в месте инъекции, такие как боль , болезненность , отек , зуд , синяки и уплотнения, являются наиболее частыми побочными эффектами OHPC. Однако, в отличие от больших доз прогестерона, которые вызывают такие реакции от умеренных до тяжелых, OHPC относительно свободен от реакций в месте инъекции. Побочные эффекты OHPC, которые возникают у более чем 2% пользователей, включают боль в месте инъекции (34,8%), отек в месте инъекции (17,1%), крапивницу (12,3%), зуд (7,7%), зуд в месте инъекции (5,8%). %), тошнота (5,8%), узелки в месте инъекции (4,5%) и диарея (2,3%). Численно увеличенные показатели по сравнению с контрольной группой выкидыша (2,4% против 0%), мертворождения (2,0% против 1,3%), госпитализации по поводу преждевременных родов (16,0% против 13,8%), преэклампсии или гестационной гипертензии (8,8% против 4,6%). %), гестационный диабет (5,6% против 4,6%) и маловодие (3,6% против 1,3%) наблюдались при использовании OHPC в клинических испытаниях, в которых его применяли беременным женщинам для предотвращения преждевременных родов.

Передозировка

Сообщений о передозировке OHPC не поступало. В случае передозировки лечение должно основываться на симптомах . OHPC изучалась на людях в высоких дозах от 2000 до 5000 мг в неделю путем внутримышечной инъекции без опасений по поводу безопасности .

Взаимодействия

OHPC вряд ли повлияет на большинство ферментов цитохрома P450 в терапевтических концентрациях. Исследования лекарственного взаимодействия с OHPC не проводились.

Фармакология

Фармакодинамика

OHPC обладает прогестагенной активностью, некоторой антиминералокортикоидной активностью и не имеет другой важной гормональной активности.

Прогестагенная активность

OHPC, также известный как 17α-гидроксипрогестерона капроат, ближе к прогестерону с точки зрения структуры и фармакологии , чем большинство других прогестинов , и, по существу , чистый гестаген - то есть, селективный агонист из рецептора прогестерона (PR) с минимальным или никакое другое гормональная активность. Однако OHPC имеет улучшенную фармакокинетику по сравнению с прогестероном, а именно гораздо большую продолжительность при внутримышечной инъекции в масляном растворе .

При внутримышечной инъекции доза трансформации эндометрия OHPC за цикл составляет от 250 до 500 мг, а недельная доза замещения OHPC составляет 250 мг, в то время как эффективная доза OHPC в тесте задержки менструального цикла (Greenblatt) составляет 25 мг в неделю. Эффективная овуляции -inhibiting доза OHPC составляет 500 мг один раз в месяц путем внутримышечной инъекции. Однако доза OHPC, используемая в комбинированных инъекционных контрацептивах, применяемых один раз в месяц, составляет 250 мг, и эта комбинация аналогичным образом эффективна для подавления овуляции. Для сравнения: доза медроксипрогестерона ацетата (MPA; 6α-метил-17α-гидроксипрогестерона ацетат), близкого аналога OHPC, используемого для внутримышечной инъекции в микрокристаллической водной суспензии в раз в месяц комбинированных инъекционных контрацептивах, составляет 25 мг. Также было сказано, что вводимый внутримышечной инъекцией 250 мг OHPC в масляном растворе эквивалентен по прогестагенной активности 50 мг медроксипрогестерона ацетата в микрокристаллической водной суспензии. Хотя период полувыведения внутримышечного OHPC в масляном растворе у небеременных женщин составляет около 8 дней, период полувыведения внутримышечного ацетата медроксипрогестерона в микрокристаллической водной суспензии у женщин составляет около 50 дней. OHPC также в некоторой степени менее эффективен, чем более близкий эфир гидроксипрогестерона ацетата (OHPA; 17α-гидроксипрогестерона ацетат).

17α-гидроксипрогестерон (ОНР) обладает слабой прогестагенной активностью, но этерификация C17α приводит к более высокой прогестагенной активности. Из множества различных сложных эфиров , то капроат был найден (гексаноат) эфир , чтобы иметь самую сильную прогестогенную активность, и это послужило основой для развития OHPC, а также других капроат прогестогеновых сложных эфиров , таких как gestonorone капроат . OHPC является гораздо более мощным прогестогеном, чем 17α-гидроксипрогестерон, но не имеет такого высокого сродства к PR, как прогестерон. OHPC имеет примерно 26% и 30% сродства прогестерона к человеческому PR-A и PR-B , соответственно. Лекарство было не более эффективным, чем прогестерон, в активации этих рецепторов и вызывании связанной с ними экспрессии генов in vitro .

Антигонадотропные эффекты

За счет активации ПР, OHPC имеет antigonadotropic эффекты, или производит подавление гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси , и может значительно подавлять гонадотропин секреции и гонад половой гормон производства при достаточно высоких дозах. Одно исследование показало, что внутримышечная инъекция OHPC в дозировке 200 мг два раза в неделю в течение первых двух недель, а затем 200 мг один раз в неделю в течение 12 недель не оказывала значительного влияния на экскрецию с мочой эстрогенов , лютеинизирующего гормона или фолликулостимулирующего гормона у мужчин с доброкачественная гиперплазия предстательной железы. В другом исследовании, в котором использовалась неуточненная дозировка внутримышечного OHPC, секреция тестостерона была оценена у одного человека, и было обнаружено, что она снизилась с 4,2 мг / день до 2,0 мг / день (или примерно на 52%) к 6 неделям лечения, тогда как секреция лютеинизирующего гормона у мужчины не изменилось. Еще одно исследование показало, что 3000 мг / неделя OHPC при внутримышечной инъекции подавляли уровень тестостерона с 640 нг / дл до 320–370 нг / дл (на 42–50%) у одного человека с раком простаты, что было аналогично подавлению тестостерона. с ацетатом ципротерона или ацетатом хлормадинона . Было обнаружено , что гестонорон капроат , прогестин, близкий к OHPC, примерно в 5-10 раз более эффективный для людей, подавляет уровни тестостерона на 75% при дозировке 400 мг / нед у мужчин с раком простаты. Для сравнения, орхиэктомия снизила уровень тестостерона на 91%. В целом прогестины способны максимально снизить уровень тестостерона примерно на 70-80%. Антигонадотропные эффекты OHPC и, следовательно, его подавление тестостерона являются основой использования OHPC при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака простаты у мужчин. Подавление уровней лютеинизирующего гормона OHPC также наблюдалось у женщин.

Глюкокортикоидная активность

Считается, что OHPC не обладает глюкокортикоидной активностью. Соответственно, было обнаружено, что OHPC не изменяет уровни кортизола у людей даже при очень высоких дозах при внутримышечной инъекции. Это актуально, потому что лекарства со значительной глюкокортикоидной активностью подавляют уровень кортизола из-за усиления отрицательной обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники . OHPC изучалась на людях при дозах до 5000 мг в неделю путем внутримышечной инъекции, при этом наблюдались безопасность и отсутствие глюкокортикоидных эффектов. Однако лекарство взаимодействует с рецептором глюкокортикоидов ; он имеет около 4% сродства дексаметазона к глюкокортикоидным рецепторам кролика. Но он действует как частичный агонист рецептора и не имеет большей эффективности, чем прогестерон, в активации рецептора и индукции связанной с ним экспрессии гена in vitro .

Другие занятия

Как чистый прогестоген, OHPC не обладает андрогенной , антиандрогенной , эстрогенной или глюкокортикоидной активностью. Отсутствие андрогенной и антиандрогенной активности у OHPC контрастирует с большинством других прогестинов, производных 17α-гидроксипрогестерона . Из-за отсутствия андрогенных свойств, как и прогестерон, OHPC не оказывает тератогенного действия на плод , что делает его безопасным для использования во время беременности . Хотя OHPC был описан как чистый прогестаген, есть свидетельства того, что он обладает некоторой антиминералокортикоидной активностью, подобно прогестерону и 17α-гидроксипрогестерону. Это включает в себя клинически важные мочегонные эффекты и устранение вызванной эстрогеном задержки жидкости и отеков . В отличие от прогестерона, OHPC и его метаболиты не предполагается , чтобы взаимодействовать с негеномных рецепторов , таких как мембранные рецепторы прогестерона или ГАМК _А рецептор . Соответственно, считается, что OHPC не обладает нейростероидной активностью прогестерона или связанными с ним седативными эффектами.

По отношению к цитохрома Р450 ферментов , OHPC не оказывает никакого влияния на CYP1A , CYP2D6 , CYP2C9 или CYP3A4 , но является скромным индуктором из CYP2C19 .

Отличия от прогестерона

Между прогестероном и OHPC существуют фармакодинамические различия, которые могут иметь значение для акушерского применения. Это включает:

• Снижение миометрия активности с прогестероном в пробирке , но никакого эффекта или повышенной активности миометрия с OHPC
• Предотвращение созревания шейки матки с помощью прогестерона, но неизвестный эффект с помощью OHPC
• Незначительное повышение частоты мертворождений и выкидышей с OHPC (в одном исследовании)
• Возможно увеличение частоты гестационного диабета с OHPC (увеличилось в двух исследованиях, без разницы в одном исследовании), но нет такого эффекта с прогестероном
• Значительно повышенный риск перинатальных побочных эффектов, таких как потеря плода и преждевременные роды при многоплодных сроках беременности с OHPC (в двух исследованиях)

Различия в метаболизме прогестерона и OHPC, а также различия в образовании и активности метаболитов могут быть ответственны за эти наблюдаемые биологические и фармакологические различия или участвовать в них. Прогестерон метаболизируется 5α- и 5β-редуктазами , 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназами и 20α- и 20β-гидроксистероиддегидрогеназами в различных тканях . В тканях-мишенях, особенно в шейке матки и миометрии, эти ферменты регулируют локальные концентрации прогестерона и могут активировать или инактивировать передачу сигналов прогестерона. Кроме того, эти ферменты катализируют образование метаболитов прогестерона , такие как 5 & beta; дигидропрогестерон и аллопрегнанолон , какой сигнал через свои собственные негеномные рецепторы , такие как мембраны рецепторы прогестерона и ГАКА _А рецептор и имеют свои собственные важные эффекты во время беременности. Например, было обнаружено, что 5β-дигидропрогестерон играет важную роль в подавлении активности миометрия, в то время как аллопрегнанолон оказывает сильное седативное и анестезирующее действие на мать и особенно на плод, а также участвует в развитии нервной системы плода . В отличие от прогестерона, OHPC не метаболизируется традиционных стероидных-преобразования ферментов , а вместо этого метаболизируются исключительно через окисление на капроат боковой цепи с помощью цитохрома P450 ферментов. Таким образом, считается, что он не обладает теми же тканевоспецифическими паттернами активации и инактивации, как прогестерон, ни теми же негеномными действиями, которые обладают прогестероном и его метаболитами.

Ожидается, что дальнейшие клинические исследования предоставят дополнительные данные, которые помогут прояснить вопрос безопасности при использовании OHPC. В любом случае Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендовал беременным женщинам, получающим лечение с помощью OHPC, получать консультации о его рисках и преимуществах.

Фармакокинетика.

Абсорбция

У животных биодоступность OHPC при внутримышечной инъекции составляет почти 100%, но его пероральная биодоступность очень низка и составляет менее 3%. У женщин 70 мг / день перорального OHPC имеет такую ​​же эффективность эндометрия, как 70 мг / день перорального OHPA и 2,5 мг / день перорального медроксипрогестерона ацетата , что указывает на то, что пероральный OHPC и OHPA имеют почти в 30 раз меньшую эффективность, чем медроксипрогестерона ацетат при пероральном введении. Однако исследования прогестагенных изменений эндометрия при пероральном приеме OHPC у женщин неоднозначны: в одном были обнаружены слабые эффекты при приеме 100 мг / день, в то время как в другом было обнаружено, что дозы от 250 до 1000 мг не вызывали никаких эффектов. В результате его низкой пероральной активности OHPC не использовался пероральным путем, а вместо этого вводился внутримышечно. Тем не менее, новый пероральный состав OHPC (кодовое название LPCN-1107) находится в стадии разработки и оказался эффективным, хотя в клинических исследованиях он требовал введения два раза в день.

Депо эффект возникает , когда OHPC вводится внутримышечно или подкожно , например , что препарат обладает пролонгированной продолжительностью действия . После однократной внутримышечной инъекции 1000 мг OHPC пяти женщинам с раком эндометрия пиковые уровни OHPC составили 27,8 ± 5,3 нг / мл, а время достижения пиковых концентраций составило 4,6 ± 1,7 (3–7) дней. После 13 недель непрерывного приема 1000 мг OHPC в неделю минимальные уровни OHPC составили 60,0 ± 14 нг / мл. В фармакокинетических параметрах 250 мг OHPC один раз в неделю путем внутримышечной инъекцией также были изучены у беременных с одноплодным и множественным (двух- и триплет) беременностью. У беременных женщин стабильные уровни препарата достигаются в течение 4–12 недель после приема. Продолжительность клинического биологического действия OHPC при внутримышечном введении также изучалась у женщин. Было обнаружено, что однократная внутримышечная инъекция от 65 до 500 мг OHPC в масляном растворе имеет продолжительность действия от 5 до 21 дня с точки зрения воздействия на матку и температуру тела у женщин.

Было обнаружено, что OHPC обладает сходной фармакокинетикой, включая пиковые уровни , время до пиковых уровней , уровни площади под кривой (т.е. общее воздействие) и период полувыведения при введении посредством внутримышечной инъекции или подкожной автоинъекции . Однако при подкожной аутоинъекции частота возникновения боли в месте инъекции была выше, чем при внутримышечной инъекции (37,3% против 8,2%).

Распределение

OHPC широко связывается с белками плазмы , в том числе с альбумином . В отличие от прогестерона и 17α-гидроксипрогестерона , OHPC имеет очень низкое сродство к кортикостероид-связывающему глобулину (менее 0,01% от аффинности кортизола ). Прогестерон и 17α-гидроксипрогестерон имеют низкое сродство к глобулину , связывающему половые гормоны , и по этой причине только очень небольшая их часть (менее 0,5%) связана с этим белком в кровотоке.

Метаболизм

OHPC, по-видимому, метаболизируется в основном ферментами цитохрома P450 CYP3A4 и CYP3A5 . Он также может метаболизироваться CYP3A7 в печени и плаценте плода . В отличие от прогестерона, OHPC не метаболизируется традиционными ферментами, трансформирующими стероиды, и не образует подобных метаболитов . Метаболизм OHPC происходит путем восстановления , гидроксилирования и конъюгации , включая глюкуронирование , сульфатирование и ацетилирование . Капроит эфир из OHPC не расщепляется в ходе обмена веществ , так что 17α-гидроксипрогестерон не образуются из OHPC. Таким образом, OHPC не является пролекарством 17α-гидроксипрогестерона или прогестерона .

Было обнаружено, что OHPC имеет период полувыведения 7,8 дней при внутримышечной инъекции в составе на масляной основе небеременным женщинам. Его общая продолжительность составляет от 10 до 14 дней, что намного больше, чем продолжительность внутримышечного введения прогестерона в масляной композиции (от 2 до 3 дней). У беременных женщин период полувыведения OHPC больше, примерно 16 или 17 дней. Однако у женщин, беременных двойней, а не одиночкой, период полувыведения OHPC был короче, чем этот, и составлял 10 дней. OHPC был обнаружен у беременных в срок до 44 дней после последней дозы.

Устранение

При внутримышечной инъекции беременным женщинам OHPC выводится на 50% с калом и 30% с мочой . И свободный стероид, и конъюгаты выводятся этими путями, причем конъюгаты более заметны в фекалиях.

Ветеринарная

Фармакокинетика OHPC была изучена у различных копытных, включая крупный рогатый скот, буйволов, овец и коз.

Кривые время – концентрация

Химия

OHPC, также известные как 17α-гидроксипрогестерон капроит или 17 & alpha; -гидроксипрегн-4-ен-3,20-дион-17 & alpha ; этилгексаноат, является синтетическим прегнан стероидом и производный от прогестерона . Это, в частности, производное 17α-гидроксипрогестерона с гексаноатным (капроатным) эфиром в положении C17α. Аналоги из OHPC включают в себя другой производные 17α-гидроксипрогестерон , такие как альгестон acetophenide (dihydroxyprogesterone acetophenide), хлормадинон ацетат , ципротерон ацетат , гидроксипрогестерон ацетат , гидроксипрогестерон гептаноит , медроксипрогестерон ацетат и мегестрол ацетат , а также Капроят сложные эфиры хлормадинон Капроит , gestonorone Капроят (norhydroxyprogesterone капроит), медроксипрогестерон капроит , мегестрол капроит и methenmadinone капроит .

Синтез

Описаны химические синтезы OHPC.

История

Наряду с гидроксипрогестерона ацетатом , OHPC был разработан Карлом Джункманном из Schering AG в 1953 году и впервые был описан им в медицинской литературе в 1954 году. Сообщается, что впервые он был продан в Японии в 1954 или 1955 году, а затем был представлен как делалутин в США. США в 1956 году. Из-за того, что OHPC был гораздо более продолжительным, чем парентеральный прогестерон, к 1975 году он в значительной степени заменил прогестерон в клинической практике. После десятилетий использования Squibb , производитель, добровольно отказался от препарата Делалутин в Соединенных Штатах в 1999 году. OHPC в Соединенных Штатах был инициирован крупным исследованием, спонсируемым NIH, в 2003 году, которое показало, что OHPC снижает риск преждевременных родов у отдельных беременных из группы риска. Поскольку последующие данные не показали никаких доказательств вредного воздействия на потомство, FDA одобрило лекарство, спонсируемое KV Pharmaceutical как Makena , в качестве орфанного препарата в феврале 2011 года для снижения риска преждевременных родов у женщин до 37 недель беременности. с одним плодом, у которого ранее был хотя бы один преждевременный род.

Общество и культура

Родовые имена

Гидроксипрогестерона капроат - это общее название OHPC и его INN , USAN , BANM и JAN , в то время как гексаноат гидроксипрогестерона был его бывшим BANM .

OHPC часто ошибочно называют прогестероном и 17α-гидроксипрогестероном и путают с ними . Он также не следует путать с гидроксипрогестерона ацетат , гидроксипрогестерона гептаноата или медроксипрогестерона ацетат .

Торговые марки

OHPC продается во всем мире под различными торговыми марками, включая Proluton , Proluton Depot и Makena ( США ), среди многих других. Ранее он также продавался под торговыми марками, включая , среди прочего, Делалутин , Продрокс и Хилютин , но с тех пор производство этих составов было прекращено. Он продается под торговыми марками Gravibinon и Injectable No. 1 (или Chinese Injectable No. 1) в сочетании с валератом эстрадиола и под торговой маркой Primosiston в сочетании с бензоатом эстрадиола .

Доступность

Известная доступность OHPC в странах по всему миру (по состоянию на август 2018 г.). Самостоятельно - это OHPC как самостоятельное лекарство. С E2 в сочетании со сложным эфиром эстрадиола . Снятый с производства больше не доступен.

OHPC продается в США и по всей Европе , Азии , Центральной и Южной Америке . В частности, он недоступен в Канаде , Великобритании , Новой Зеландии или Южной Африке , а в Австралии доступны только ветеринарные препараты . OHPC также продается в сочетании с эстрадиола валератом в качестве комбинированного инъекционного противозачаточного средства в ряде стран, включая Южную Америку , Мексику , Японию и Китай . В некоторых странах он продается как инъекционный препарат в сочетании с бензоатом эстрадиола .

Ценовой спор

С обозначением OHPC как орфанного препарата FDA и одобрением Makena в 2011 году цена OHPC в Соединенных Штатах должна была вырасти с 15 до 1500 долларов США за разовую дозу или примерно с 300 долларов США до 2 долларов США. 25 000 и 30 000 долларов США за один месяц лечения. Это было примерно 100-кратное увеличение стоимости с «минимальной добавленной клинической пользой» и сильно критиковалось стратегией ценообразования . Впоследствии FDA объявило, что аптеки , производящие рецептуры, могут продолжать продавать OHPC по обычной цене примерно от 10 до 20 долларов США за дозу, не опасаясь судебных преследований. KV Pharmaceutical также решила снизить цену на Makena до 690 долларов США за дозу. OHPC оставался доступным по низкой цене в аптеках-рецепторах до конца 2016 года, после чего FDA опубликовало новые руководящие документы, запрещающие аптекам-рецепторам продавать продукты, которые являются «по существу копиями» коммерчески доступных лекарственных препаратов.

Исследовать

В предварительном исследовании было обнаружено, что циклическая терапия 150 мг OHPC путем внутримышечной инъекции была эффективной при лечении 76 женщин со стойкими, не поддающимися лечению акне , при этом 84% ответили на терапию и испытали улучшение «от хорошего до отличного». в симптомах.

OHPC был изучен компанией Schering для использования в качестве инъекционного контрацептива, содержащего только прогестагены, в дозе от 250 до 500 мг один раз в месяц путем внутримышечной инъекции, но не обеспечивал контроль цикла в этих дозах и никогда не продавался.

Было обнаружено, что сам по себе OHPC малоэффективен или не эффективен при лечении рака груди у женщин. Напротив, комбинация валерата эстрадиола и OHPC оказалась эффективной при лечении рака груди у женщин. Первоначальные исследования, основанные на ограниченных клинических данных, показали, что частота ответа при раке груди при использовании комбинации эстрадиола валерата и OHPC была выше, чем при использовании только эстрогена (35% против 50%). Однако последующие исследования с использованием родственного, но более мощного прогестинового гестонорона капроата показали, что комбинация эстрадиола валерата и гестонорона капроата имела эффективность, которая существенно не отличалась от эффективности одного эстрогена при лечении рака груди у женщин.

В настоящее время разрабатывается новый пероральный состав OHPC (кодовое название LPCN-1107) для предотвращения преждевременных родов . По состоянию на сентябрь 2017 года он находится в фазе II или III клинических испытаний по этому показанию.

Смотрите также

• Эстрадиола валерат / гидроксипрогестерона капроат
• Бензоат эстрадиола / капроат гидроксипрогестерона
• Эстрадиола дипропионат / гидроксипрогестерона капроат

использованная литература

дальнейшее чтение