Наследственность аутизма - Heritability of autism


Из Википедии, свободной энциклопедии

Наследуемость аутизма является долей различий в экспрессии аутизма , которые могут быть объяснены генетической изменчивостью ; если наследуемость состояния высока, то условие считается главным генетическим. Аутизм имеет сильную генетическую основу, хотя генетика аутизма сложна и неясно , является ли расстройство аутистического спектра (ASD) объясняется в большей степени мультигенных взаимодействий или редкими мутациями с основными эффектами.

Ранние исследования близнецов оценкам наследуемость аутизма , чтобы быть более чем на 90% - это означает , что 90% различий между аутистических и не было лиц , страдающих аутизмом из - за генетики. Это может быть завышено: новая спаренные данные и модель со структурной генетической изменчивостью необходимы. Когда только один идентичный близнец аутиста, другие часто имеют обучение или социальные препятствия. Для взрослых братьев и сестер, риск наличия одного или нескольких признаков более широких слоев аутизм фенотипа может достигать 30%, что намного выше , чем риск в контрольной группе .

Генетическая связь анализ был доказан; многие ассоциации анализов имели недостаточную мощность. Для каждого аутичного человека, мутации в более чем одного гена , могут быть вовлечены. Мутации в различных наборах генов могут быть вовлечены в различные аутистов. Там могут быть значительные взаимодействия между мутациями в нескольких генах, или между окружающей средой и мутантных генов. Путем выявления генетических маркеров , унаследованных с аутизмом в семейных исследованиях, многочисленные гены - кандидаты были расположены, большинство из которых кодируют белки участвуют в развитии нервной системы и функции. Тем не менее, для большинства генов - кандидатов, фактические мутации , которые увеличивают риск развития аутизма не выявлены. Как правило, аутизм не может быть прослежена к Менделю мутации (одного гена) или отдельных хромосомных аномалий , таких как синдром ломкой Х или 22q13 синдрома удаления .

Удаление (1), дублирование (2) и инверсии (3) все хромосомные аномалии , которые участвуют в аутизме.

Большое число лиц , страдающих аутизм с непораженными членами семей может возникнуть в результате изменений числа копий (ВКК) -spontaneous изменения в генетическом материале во время мейоза , что удалить или дублировать генетический материал. Единичный (не наследуется) случаи были рассмотрены с целью выявления кандидатов генетических локусов , участвующих в аутизме. Значительная часть аутизма может быть весьма наследственной , но не наследуются: то есть, мутация , которая приводит к тому , аутизму не присутствует в родительском геноме.

Хотя доля аутизма восходит к генетической причине может вырасти до 30-40% , как разрешение массива CGH улучшается, несколько результатов в этой области были описаны неосторожно, возможно , вводит в заблуждение общественность думать , что большая часть аутизма вызвана ВКК и обнаруживается с помощью массива CGH, или что обнаружение CNVs равносильно генетической диагностики. Аутизм Генный база данных содержит генетическую связь и данные Cnv , которые связывают аутизм с генетическими локусами и предполагают , что каждая человеческая хромосома может быть вовлечена. Может быть , что с помощью аутизма , связанных с subphenotypes вместо диагноза аутизма самих по себе может быть более полезными в определении восприимчивых локусов.

исследования близнецов

Исследования близнецов являются полезным инструментом для определения наследуемости расстройств и человеческих черт в целом. Они включают определение согласование характеристик между идентичным ( монозиготных или MZ) близнецов и между братскими ( дизиготных или ДЗ) близнецов. Возможные проблемы близнецовых исследований являются: (1) ошибки в диагностике monozygocity, и (2) предположение о том, что совместное использование социальной среды путем ДЗ близнецов эквивалентна МЗ близнецов.

Условие , которое является экологически вызвано без генетического участия дало бы согласование для МЗ близнецов , равным конкордантности найденной для ДЗ близнецов. В противоположность этому , условие , которое полностью генетическое происхождение теоретически дают согласование 100% для MZ пар и , как правило , гораздо меньше для ДЗ пар в зависимости от таких факторов, как количество генов , вовлеченных и ассортативное спаривание .

Пример условии , что , как представляется , имеют очень мало , если вообще генетическое влияние является синдром раздраженного кишечника (СРК), с согласованием 28% против 27% для МЗ и ДЗ пар соответственно. Пример человеческих характеристик , что является чрезвычайно наследственным это цвет глаз , с согласованием 98% для MZ пара и 7.49% для ДЗА пара в зависимости от возраста.

Идентичные близнецы исследование поставило аутизм наследуемости в диапазоне от 36% до 95,7%, при согласовании для более широкого фенотипа обычно находится на более высокий конце диапазона. Аутизм конкорданс в родных братьев и двойняшек где - либо от 0 до 23,5%. Это более вероятно , 2-4% для классического аутизма и 10-20% для более широкого спектра. Если предположить , что распространенность общего населения в размере 0,1%, риск классического аутизма в братьев является 20- до 40-кратно , что в общей популяции.

Известные исследования близнецов попытались пролить свет на наследуемости аутизма.

Небольшой масштаб исследование в 1977 году было первым в своем роде, чтобы посмотреть в наследуемость аутизма. Она включала 10 DZ и 11 пар MZ, в которых по крайней мере один из близнецов в каждой паре показали инфантильный аутизм. Это нашел согласование 36% в МЗ близнецов по сравнению с 0% для ДЗ близнецов. Согласование «когнитивных нарушений» составила 82% в парах МЗ и 10% для ДЗ пар. В 12 из 17 пар разноголосых для аутизма, биологическая опасность, как полагают, связан с условием.

Случай отчет 1979 обсуждал пару идентичных близнецов согласующихся для аутизма. Близнецы развивался так же до 4-летнего возраста, когда один из них спонтанно улучшилась. Другой близнец, который страдал нечастые судороги, остались аутист. В докладе было отмечено, что генетические факторы не были «важным» в развитии близнецов.

В 1985 году исследование близнецов поступил с UCLA реестра для генетических исследований нашли согласование 95,7% аутизма в 23 пар МЗ близнецов, и 23,5% в течение 17 ДЗ близнецов.

В 1989 году исследования, страны Северной Европы были обследованы на наличие случаев аутизма. Обследовано Одиннадцать пар МЗ близнецов и 10 ДЗ близнецов. Был найден Конкорданс аутизма , чтобы быть 91% в MZ и 0% в ДЗ пар. В конкордансы для «когнитивное расстройство» были 91% и 30% соответственно. В большинстве пар несогласованных для аутизма, аутистов близнец был более перинатального стресс.

Британский твин образец был пересмотрен в 1995 году и 60% конкорданс было найдено для аутизма у МЗ близнецов против 0% для согласования DZ. Было также установлено, 92% конкордантность для более широкого спектра в MZ против 10% для ДЗ. В исследовании делается вывод, что «акушерские опасности, как правило, как представляется, последствия генетически влияние аномального развития, а не независимых этиологических факторов.»

В исследовании 1999 посмотрел на социальных когнитивных навыков у детей общего населения и подростков. Он нашел «хуже социальное познание у мужчин», и наследуемость 0,68 с более высоким генетическим влиянием в младших близнецах.

В 2000 году исследование было на взаимное социальное поведение в целом многонаселенных идентичных близнецов. Это нашел согласование 73% для MZ, то есть «высоко наследственный», и 37% для ДЗ пар.

Исследование 2004 посмотрел на 16 МЗ близнецов и обнаружили конкордантность 43,75% для «строго определенного аутизм». Было найдено нейроанатомическое различие (диссонирующий мозжечок белых и серые вещества объемов) между секущими близнецами. Абстрактный отмечает , что в предыдущих исследованиях 75% из не-аутичных близнецов отображается более широкий фенотип .

Другое исследование 2004 исследовало уменьшились ли характерные симптомы аутизма (нарушения социального взаимодействия, дефицит общения, и повторяющегося поведения) показывает отклонение симптомов среди монозиготных близнецов по сравнению с братьями и сестрами в выборке из 16 семей. Исследование показало значительное скопление симптомов у близнецов. Он также пришел к выводу , что «уровни клинических признаков видели в аутизме могут быть результатом в основном независимых генетических признаков.»

Твин исследование английского языка в 2006 году обнаружило высокую наследуемость для аутичных черт в большой группе 3,400 пара близнецов.

Один критика исследований близнецов до 2006 говорит, что они были слишком малы, и их результаты могут быть правдоподобно объяснить не-генетические признаки.

Родственные исследования

Изучение 99 страдающих аутизмом пробандов, которые нашли 2,9% конкордантность для аутизма у братьев и сестер, а также между 12,4% и 20,4% для согласования с «меньшей» вариант аутизма.

Изучение 31 братьев и сестер детей, страдающих аутизмом, 32 братьев и сестер детей с задержкой развития, и 32 управления. Было установлено, что братья и сестры детей, страдающих аутизмом, как группа «показала более высокую пространственную и словесную оболочку, но больше, чем ожидалось, число малоэффективными на множестве перекладывания, планирования и вербальных задач беглости.»

2005 Датское исследование посмотрел на «данные из Датского психиатрического Центрального регистра и датской гражданской системы регистрации для изучения некоторых факторов риска развития аутизма, в том числе место рождения, родительская место рождения, возраст родителей, семейной истории психических расстройств и отцовской идентичности «. Было установлено , что общий уровень распространенности примерно 0,08%. Было установлено , что распространенность аутизма в братьев и сестер детей , страдающих аутизмом , чтобы быть 1,76%. Распространенность аутизма среди братьев и сестер детей с синдромом Аспергера или PDD было установлено, что 1,04%. Риск был в два раза выше , если мать была диагностирована с психическим расстройством. Исследование также показало , что «риск аутизма был связан с увеличением степени урбанизации места рождения ребенка и с увеличением отцовским, но не материнским, возраста.»

Исследование , проведенное в 2007 году смотрел на базу данных , содержащую родословные 86 семей с двумя или более детей , страдающих аутизмом , и обнаружили , что 42 из третьего родившихся детей мужского пола показали симптомы аутизма, предполагая , что родители имели 50% шанс прохождения по мутации своему потомству , Математические модели показывают , что около 50% аутичных случаев вызваны спонтанными мутациями. Простейшая модель должна была разделить родителей на два класса риска в зависимости от того, несет ли родитель уже существующий мутацию , которая вызывает аутизм; он предположил , что примерно четверть детей , страдающих аутизмом, унаследовали копии изменения числа от своих родителей.

Другие семейные исследования

В исследовании 1994 посмотрел на личности родителей детей , страдающих аутизмом, с помощью родителей детей с синдромом Дауна в качестве контролей. Использование стандартизированных тестов было установлено , что родители детей , страдающих аутизмом , были «более отчужденно, untactful и отвечать на запросы» по сравнению с родителями , чьи дети не имеют аутизм.

Исследование 1997 нашел более высокий уровень социальных и коммуникационных дефицитов и стереотипное поведение в семьях с несколькими заболеваемости аутизмом.

был обнаружен аутизм происходит чаще в семьях физиков, инженеры и ученых. 12,5% отцов и 21,2% из дедов (как по отцовской и материнской) детей с аутизмом были инженерами, по сравнению с 5% отцов и 2,5% дедушек детей с другими синдромами. Другие исследования дали аналогичные результаты. Результаты такого рода привели к чеканке термина «гик синдром».

В 2001 году исследование братьев и родителей аутичных мальчиков заглянула в фенотип с точки зрения одной текущей когнитивной теории аутизма. Исследование подняло возможность , что более широкий аутизм фенотип может включать в себя «когнитивный стиль» (слабая центральная когерентность) , которые могут даровать преимущество обработки информации.

Исследование, проведенное в 2005 году, показали положительную корреляцию между повторяющимися поведения в аутистов и обсессивно-компульсивное поведение в родителей. Другое исследование 2005 сосредоточено на субпороговом аутичных чертах в общей популяции. Было установлено, что корреляция для социального ухудшения или компетенции между родителями и детьми и между супругами составляет около 0,4.

В докладе 2005 исследовал семейную историю психиатрической 58 субъектов с синдромом Аспергера (AS) в соответствии с диагнозом DSM-IV критериев. Три (5%) имели родственников первой степени с AS. Девять (19%) имели семейную историю шизофрении . Тридцать пять (60%) имели семейную историю депрессии . Из 64 братьев и сестер, 4 (6,25%) были диагностированы с AS.

Twinning риск

Было высказано предположение о том, что сам процесс двойникования является фактором риска в развитии аутизма, предположительно из-за перинатальные факторы. Тем не менее, три крупномасштабные эпидемиологические исследования опровергли эту идею.

Предлагаемые модели

Твин и семейные исследования показывают, что аутизм является весьма наследственным состоянием, но они оставили много вопросов для исследователей, в первую очередь

  • Почему братская близнец конкорданс так низко, учитывая, что близнец конкорданс высока?
  • Почему родители детей, страдающих аутизмом, как правило, не страдает аутизмом?
  • Какие факторы могут быть вовлечены в неспособности найти 100% согласование в идентичных близнецов?
  • Является глубокая интеллектуальная инвалидность характеристики генотипа или что - то совершенно независимого?

Ключом к первым двум вопросам , происходят из исследований , которые показали , что по крайней мере 30% людей, страдающих аутизмом , имеют спонтанные De Novo мутации , которые произошли в сперме отца или яйцеклетки матери и разрушают гены , важные для развития мозга, эти спонтанные мутации вероятной причиной аутизма семей , где нет семейной истории. Согласованность между идентичными близнецами не совсем 100% по двум причинам, потому что эти мутации имеют переменную « выразительность » и их последствия проявляются по- разному из - за случайные эффекты, эпигенетическим и факторы окружающей среды. Также спонтанные мутации могут потенциально произойти именно в один из близнецов , а не другие после зачатия. Вероятность развития интеллектуальной инвалидности зависит от важности эффект гена или мутация имеет на развитии головного мозга, а также генетический и экологический фон , на котором происходит мутация. Повторение одних и тех же мутаций в нескольких лиц , страдающих аутизмом привело Брандлера и Sebat предположить , что спектр аутизма распадается на кванты многих различных генетических нарушений.

Одиночные гены

Наиболее экономное объяснение случаев аутизма , когда один ребенок пострадавшими и нет семейной истории или пострадавшие братьям и сестрам в том , что одна спонтанной мутации , которая влияет на один или несколько генов является важным фактором , способствующим. Десятки отдельных генов или мутации были окончательно определены и каталогизированы Инициативой Simons Foundation Autism Research. Примеры аутизма , которые возникли от редкого или де ново мутации в одном-гена или локуса включают в себя нарушениями развития нервной системы синдрома ломкой Х , 22q13 синдром удаления и синдром 16p11.2 удаления.

Эти мутации сами по себе характеризуются значительной вариабельностью клинического исхода и обычно только подмножество носителей мутации отвечают критериям аутизма. Например, носители делеции 16p11.2 имеют средний IQ 32 пунктов ниже , чем их первой степени родства , которые не несут в себе удаление, однако лишь 20% ниже порогового IQ 70 для умственной отсталости, и только 20% имеют аутизм. Около 85% имеет нейроповеденческий диагноз, включая аутизм, СДВГ , тревожные расстройства, расстройство настроения, грубую задержку двигателя и эпилепсию , а 15% не имеют диагноза. Наряду с этими нейроповеденческих фенотипов, в 16p11.2 делеции / дупликации были связаны с Макроцефалия / микроцефалии, регулирование веса тела, а дублирование , в частности , связано с шизофренией. Элементы управление , которые несут мутации , связанные с аутизмом или шизофренией , обычно присутствующее с промежуточным когнитивным фенотипом или плодовитостью по сравнению с психомоторными и контрольным населением. Таким образом, одна мутация может иметь несколько различных эффектов в зависимости от других генетических и экологических факторов.

MultiGene взаимодействия

В этой модели, аутизм часто возникает из сочетания общих, функциональных вариантов генов. Каждый ген вносит свой вклад относительно небольшой эффект в увеличении риска аутизма. В этой модели, ни один ген , непосредственно не регулирует какой - либо основной симптом аутизма , такие как социальное поведение. Вместо этого, каждый ген кодирует белка , который разрушает клеточный процесс, и сочетание этих сбоев, возможно , вместе с воздействиями окружающей среды, влияют на основные процессы развития , такие как синапс формирование. Например, одна модель является то , что многие мутации затрагивают MET и других рецепторов тирозинкиназы , которые , в свою очередь , сходящиеся на разрушение ERK и PI3K сигнализации.

Два типа семьи

В этой модели большинство семей попадают на два типа: в большинстве своем , сыновья имеют низкий риск аутизма, но в небольшом меньшинстве их риск около 50%. В семьях с низким уровнем риска, спорадический аутизм в основном вызвано спонтанной мутацией с плохой пенетрантностью у дочерей и высокая пенетрантности в сынах. Семьи с высоким риском приходят из ( в основном женщин) детей , которые несут новую мутацию причинной но нечувствительные и передают доминантную мутацию к внукам.

Эпигенетическое

Несколько эпигенетические были предложены модели аутизма. Они навеяны возникновения аутизма у людей с синдромом ломкой Х, которая возникает из эпигенетических мутаций, и с синдромом Ретта, который включает в себя эпигенетические регуляторные факторы. Эпигенетическая модель поможет объяснить , почему стандартные стратегии генетического скрининга так много трудностей с аутизмом.

геномный импринтинг

Геномного импринтинга были предложены модели; один из их преимуществ объясняют высокое соотношение мужчин к женщине в ASD. Одна гипотеза состоит в том, что аутизм является в некотором смысле диаметрально противоположно шизофрении и других условий психотического спектра, что изменения геномного импринтинга помощи опосредуют развитие этих двух наборов условий, и что ASD включает в себя увеличилось влияние отечески выраженных генов, которые регулируют обрастание в головном мозге, тогда как шизофрения включает материнский экспрессируемые гены и подрост.

Экологические взаимодействия

Хотя генетические факторы аутизма объясняют большинство аутизма риска, они не объясняют все это. Обычная гипотеза состоит в том, что аутизм вызывается взаимодействием генетической предрасположенности и ранним экологическим инсультом. Были предложены несколько теорий , основанных на экологических факторах для решения оставшихся рисков. Некоторые из этих теорий сосредоточены на пренатальных факторах окружающей среды, такие как агенты , которые вызывают врожденные дефекты; другие сосредотачиваются на окружающую среду после рождения, такие как детские диеты. Все известные тератогенные (агенты , которые вызывают врожденные дефекты ) , связанные с риском аутизма , по всей видимости действовать в течение первых восьми недель от зачатия , убедительных доказательств , что аутизм возникает очень рано в развитии. Хотя доказательства других экологических причин неподтвержденные и не подтверждена достоверными исследованиями, обширные поиски продолжаются.

Кандидат генов локуса

Известные генетические синдромы, мутации и болезни обмена веществ приходится до 20% случаев аутизма. Целый ряд аллелей было показано, имеют сильную связь с аутизмом фенотип . Во многих случаях результаты не являются окончательными, с некоторыми исследованиями не показывая никакой связи между ними . Аллели связаны до сих пор решительно поддерживают утверждение , что существует большое количество генотипов , которые проявляются как аутизм фенотип . По крайней мере , некоторые из аллелей , связанных с аутизмом являются довольно распространенными в общей популяции, что указывает они не являются редкими патогенные мутации. Это также представляет некоторые трудности в определении всех редких аллелей комбинаций , участвующих в этиологии аутизма.

2008 исследование по сравнению гены, связанные с аутизмом к таковым из других неврологических заболеваний, и обнаружили, что более половины известных генов аутизма участвуют в других расстройств, предполагая, что другие расстройства могут совместно использовать молекулярные механизмы с аутизмом.

первичный

Ген OMIM / # годограф Описание
CDH9 , CDH10 5p14.1 Проведенный в 2009 году пары исследования ассоциации генома обнаружила связь между аутизмом и шесть однонуклеотидный полиморфизмами в межгенной области между CDH10 (кадгерином 10) и CDH9 (кадгерином 9). Эти гены кодируют нейрональные молекулы клеточной адгезии, вовлекая эти молекулы в механизме аутизма.
CDH8 16q21 Базирующееся исследование семьи определило удаление CDH8 , которое было передано в три из трех пострадавших детей и нулевой из четырех непораженных братий и сестер. Дальнейшие доказательства роли CDH8 происходит от спонтанной 1,52 Мегабазы инверсии , который разрушает ген в больном ребенке.
MAPK3 16p11.2 Исследование 2008 наблюдали De Novo удаление 593 кб на этой хромосомы примерно 1% людей с аутизмом, а так же для взаимного дублирования региона. Другое исследование 2008 также обнаружили , дупликации и делеции , связанные с расстройствами аутистического спектра в этом локусе. Этот ген кодирует ERK1 , один из внеклеточного сигнала регулируются киназы подсемейства митогена-активированных протеинкиназ , которые являются центральными элементами внутриклеточных сигнальных путей , которые передают сигналы от клеточных поверхностей интерьеров. Было обнаружено , 1% детей , страдающих аутизмом , чтобы иметь либо потери или дублирования в области хромосомы 16 , которая охватывает ген ERK1. Аналогичное нарушение в этом пути также находится в нейро-кардио-лицевой-кожный синдромы (NCFC), которые характеризуются черепно-лицевых нарушений развития , которые также могут быть найдены в некоторых случаях аутизма.
СЕРТ ( SLC6A4 ) 17q11.2 Этот ген локус был связан с жестким компульсивным поведением. Примечательно, что также было связано с депрессией , но только в результате социальных невзгод, хотя другие исследования не обнаружили никакой связи. Существенная связь в семьях с только пострадавших мужчин было показано. Исследователи также предположили , что ген способствует hyperserotonemia . Тем не менее, 2008 мета-анализ семьи и в популяционных исследованиях не обнаружил значительную общую связи между аутизмом и либо вставками промотора / удалением ( 5-HTTLPR ) или VNTR (VNTR) STin2 полиморфизмами интрона 2.
CACNA1G 17q21.33 Маркеры в пределах интервала, содержащего этот ген связан с ASD на локально значимом уровне. Регион, вероятно, таит в себе сочетание нескольких редких и распространенных аллелей, которые способствуют генетическому риску для ASD.
GABRB3 , GABRA4 множественный ГАМК является основным ингибирующим нейромедиатором мозга человека. Ма и др. (2005) пришли к выводу , что GABRA4 участвует в этиологии аутизма, и что потенциально увеличивает риск аутизма посредством взаимодействия с GABRB1. GABRB3 ген был связан с Savant навыками. Ген GABRB3 дефицитные мыши были предложены в качестве модели ASD.
EN2 7q36.2 Engrailed 2 , как полагают, связаны с мозжечковой развития. Benayed и др. , (2005) полагают , что этот ген способствует целых 40% случаев ASD, примерно в два раза распространенности в общей популяции. Но , по крайней мере , одно исследование не обнаружило никакой связи.
? 3q25-27 Ряд исследований показали значительную связь аутизма и синдрома Аспергера с этим локусом. Наиболее известные маркеры находятся в непосредственной близости от D3S3715 и D3S3037.
RELN 7q21-Q36 У взрослых Рилин гликопротеин , как полагают, участвует в формировании памяти, нейротрансмиссии и синаптической пластичности. Ряд исследований показали связь между геном Рилина и аутизмом, но несколько исследований не смогло воспроизвести результаты сцепления.
SLC25A12 2q31 Этот ген кодирует митохондриальную аспартат / глутамат носитель (AGC1). Было установлено, что значительная связь с аутизмом , в некоторых исследованиях, но связь не была воспроизведена в других странах , а также исследование 2007 не нашло убедительные доказательств ассоциации любой митохондриальной гаплогруппы при аутизме.
Hoxa1 и Hoxb1 множественный Ссылка была обнаружена между генами HOX и развитием зародышевого ствола головного мозга. В частности, два гена, Hoxa1 и Hoxb1, в трансгенных «нокаутированных» мышей, сконструированные так, что эти гены отсутствовали из геномов мышей в вопросе, показали очень специфический мозг стволовые различия в развитии от нормы, которые были непосредственно сопоставимы с Ствол мозга различие обнаружено в человеческом стволе мозга, происходящем из диагностированным аутичного пациента.

Conciatori и др. , (2004) обнаружили ассоциацию Hoxa1 с увеличением окружности головы. Ряд исследований не обнаружили никакой связи с аутизмом. Остается возможность , что отдельные аллельные варианты гена Hoxa1 недостаточно один , чтобы вызвать событие развития у эмбриона в настоящее время связанно с аутичными условиями спектра. Tischfield и др. , опубликовал статью , которая предполагает , что из - за Hoxa1 участвуют в широком диапазоне механизмов развития, модель с участием нескольких аллельных вариантов Hoxa1 , в частности , может дать полезную информацию о механизмах наследуемости , участвующих. Кроме того, Ingram и др. , высадились на дополнительные возможности в этой области. Исследования трансгенных мышей показывают , что есть избыточность распространяются через гены , что усложняют проблему, и что сложные взаимодействия между этими генами могут играть роль в определении проявляется ли или нет человека , наследуя необходимые комбинации аутичного спектра условий трансгенных мышей с мутациями как Hoxa1 и Hoxb1 демонстрируют гораздо более глубокие аномалии развития , чем те , в которых только один из генов отличается от консервативной «нормы».

В оригинальной работе Rodier, в тератогенах считаются играть роль в дополнении, и что возможность остается открытой для ряда тератогенов взаимодействовать с механизмами, контролируемых этими генами неблагоприятных (это уже было продемонстрировано с помощью вальпроевой кислоты, известный тератогенного, в модели мыши).

PRKCB1 16p11.2 Филипповой и др. (2005) обнаружили сильную связь между этим геном и аутизмом. Это недавнее открытие , которое необходимо воспроизвести.
TAOK2 16p11.2 Рихтер и др. (2018) обнаружили сильную связь между этим геном и аутизмом.
MECP2 300496 , AUTSX3 Мутации в этом гене могут привести к расстройств аутистического спектра и связанных с ними послеродовых заболеваний нервной системы.
UBE3A 15q11.2-q13 Материнским выражается отпечатаны ген UBE3A был связан с синдромом Ангельмана . Дефицит Mecp2 в пониженной экспрессии UBE3A в некоторых исследованиях.
SHANK3 (ProSAP2) 22q13 Ген , называемый SHANK3 (также обозначаемый ProSAP2) регулирует структурную организацию рецепторов нейромедиаторов в постсинаптических дендритных шипах , что делает его ключевым элементом в химической связи решающего значения для нервных клеток связи. SHANK3 также является обязательным партнер хромосомы 22q13 (т.е. специфического участка хромосомы 22) и нейролигиных белков; делеции и мутации SHANK3, 22q13 (то есть конкретный раздел хромосомы 22) и генов , кодирующих нейролигин были обнаружены у некоторых людей с расстройствами аутистического спектра.

Мутации в гене SHANK3 были тесно связаны с расстройствами аутистического спектра. Если ген SHANK3 не адекватно передается ребенку от родительского ( гаплонедостаточности ) будет , возможно , значительные неврологические изменения, которые связаны с еще одним геном, 22q13, который взаимодействует с SHANK3. Изменение или удаление либо будет влиять на изменения в другом.

Делеция одной копии гена на хромосоме 22q13 коррелируется с глобальной задержкой развития, серьезно задержка речи или нарушений социальной коммуникации и умеренной до глубокой задержки познавательных способностей. Поведение описывается как «аутистический тип» и включает в себя высокую устойчивость к боли и привычному жеванию или грязи (смотрите также 22q13 синдрома удаления ). Это по- видимому, связана с тем , что передача сигнала между нервными клетками измененном с отсутствием 22q13.

SHANK3 белки также взаимодействуют с нейролигины в синапсах головного мозга еще более усложняя распространенные последствия изменений на генетическом уровне и за его пределами.

NLGN3 300425 , AUTSX1 Xq13 Нейролигины представляет собой клеточный поверхностный белок (гомологичны ацетилхолинэстеразы и других эстераз ) , который связывается с синаптических мембран . Нейролигины организовать постсинаптические мембраны , которые функционируют , чтобы передавать сообщения нервных клеток (возбуждающие) и прекратить эти передачи (ингибирующими); Таким образом, нейролигины помогают обеспечить сигнальные переходы между нервными клетками. Нейролигины также регулируют созревание синапсов и обеспечить имеются достаточные рецепторные белки на синаптической мембране.

Мыши с мутацией нейролигины-3 демонстрируют плохие социальные навыки, но и повышенный интеллект. Хотя нет у всех лиц, страдающих аутизмом, эти мутации держать потенциал, чтобы проиллюстрировать некоторые из генетических компонентов спектра расстройств. Тем не менее, исследование 2008 не нашло никаких доказательств причастности нейролигины-3 и нейролигин-4x с высокими функционирующим ASD.

ВСТРЕТИЛИСЬ 7q31 Гена МЕТ (МЕТ рецептора тирозинкиназы гена ) , связанный с мозга развития, регуляции иммунной системы , и ремонта желудочно - кишечного тракта , был связан с аутизмом. Этот ген кодирует MET для белка , который передает сигналы , которые превращают на внутренних механизмах клетки. Ухудшая передачу сигнала рецептора препятствует нейронной миграции и нарушает рост нейронов в коре головного мозга и аналогичным образом сокращает мозжечок -abnormalities также видел в аутизме.

Известно также , чтобы играть ключевую роль как в нормальном и аномальном развитии, таких как рак метастазы . Мутация гена, что делает его менее активным, было установлено, что распространено среди детей с аутизмом. Мутация в гене MET явно повышает риск аутизма на 2,27 раза.

нейрексин-1 2q32 В феврале 2007 года исследователи в Genome Project аутизма (международной исследовательской группа , состоящей из 137 ученых в 50 учреждениях) сообщили возможные последствия в аберрациях гена мозга развития под названием нейрексин 1 в качестве причины некоторых случаев аутизма. Рычажный анализ был проведен на ДНК из 1181 семей , что было самыми масштабное сканирование генома проводится в исследованиях аутизма в то время.

Цель исследования состояла в том, чтобы найти определенные клетки головного мозга , участвующие в аутизме , чтобы найти области в геноме , связанный с аутизмом восприимчивостью генов . В центре внимания исследования было вариация номер копии (ВКК), дополнительные или недостающие части генов. Каждый человек на самом деле не имеет только точную копию генов от каждого родителя. Каждый человек имеет иногда несколько копий одного или несколько генов или некоторые гены вообще отсутствуют. Исследовательская группа пыталась найти ВКК , когда они сканировали ДНК.

Нейрексина 1 является одним из генов , которые могут быть вовлечены в коммуникации между нервными клетками ( нейронами ). Нейрексин 1 и другие гены , подобные ему очень важны в определении того, как мозг подключен от клетки к клетке, а также в химической передаче информации между нервными клетками. Эти гены особенно активны очень рано в развитии мозга, либо в утробе матери или в первые месяцы или несколько лет жизни. В некоторых семьях их аутичного ребенка была только одна копия гена нейрексина 1.

Помимо размещения другого возможного генетического влияния (результаты были статистически незначимыми), исследование также укрепили теорию, что аутизм включает в себя различные формы генетических вариаций.

Исследование 2008 замешан ген нейрексина 1 в двух независимых субъектов с расстройствами аутистического спектра, и предположил, что незначительные изменения в гене может способствовать восприимчивости к ASD.

Нейрексин 1 делеция наблюдается происходит спонтанно в незатронутой матери и была принята на больной ребенок, предполагая , что мутация имеет неполную пенетрантность .

CNTNAP2 7q35-Q36 Исследования Множественные 2008 определили ряд функциональных вариантов в CNTNAP2 гена, члена нейрексина надсемейства, что подразумевающих его в качестве вклада в аутизме.
FOXP2 7q31 Ген FOXP2 представляет интерес, так как известно, связаны с развитием языка и речи дефицита. 2008 Исследования показало, что FOXP2 связывается и вниз регулирует CNTNAP2, и что путь FOXP2-CNTNAP2 связывает различные синдромы, связанные с нарушенным языком.
GSTP1 11q13 Исследование 2007 предположил , что GSTP1 * A гаплотип глутатион S - трансферазы гена P1 ( GSTP1 ) действует в организме матери во время беременности и увеличивает вероятность аутизма у ребенка.
PRL , PRLR , OXTR множественный 2014 года мета-анализ показал значительные ассоциации между аутизмом и несколькими однонуклеотидных полиморфизмов в гене OXTR.

другие

Существует большое количество других локусов - кандидатов , которые либо должны быть рассмотрены или , как было показано многообещающим. Несколько генома -ные сканирование было проведено выявление маркеров во многих хромосомах .

Несколько примеров локусов , которые были изучены являются 17q21 области, 3p24-26 локус, PTEN, 15q11.2-q13 и удаление в 22q11.2 области.

Отображение Гомозиготности в родословных с общей родословной и заболеваемости аутизмом недавно вовлечены следующие гены - кандидаты: PCDH10 , DIA1 (ранее известный как C3ORF58), NHE9, CNTN3 , SCN7A и RNF8 . Некоторые из этих генов оказались мишенью MEF2 , один из известных факторов транскрипции, регулируется с помощью нейронной активности и что само по себе также недавно были вовлечены как ген расстройства кандидата аутизма , связанных с .

Рекомендации

дальнейшее чтение

  • O'Roak BJ, штат МВт. Аутизм генетика: стратегии, проблемы и возможности. Аутизм Res . 2008; 1 (1): 4-17. DOI : 10.1002 / aur.3 . PMID  19360646 . Отличный обзор государственных и возможных будущих направлений исследований аутизм генетики по состоянию на конец 2007 года.
  • Fisch GS. Синдромы и эпистемология II: это аутизм полигенное расстройства? | название =.. Am J Med Жене . 2008, 146А (17): 2203-12. DOI : 10.1002 / ajmg.a.32438 . PMID  18666231 . Выступает распространенное заболевание редкой аллель (CDRA) над полигенными подходами.
  • Лош M, Sullivan PF, TREMBATH D, Пивень J. развитие тока в генетике аутизма: от генома феном . J Neuropathol Exp Neurol . 2008; 67 (9): 829-37. DOI : 10,1097 / NEN.0b013e318184482d . PMID  18716561 . Фокусы на попытки генов соответствуют поведению.

внешняя ссылка