Реакция на тепловой шок - Heat shock response

Реакция на тепловой шок ( HSR ) - это реакция клетки на стресс, которая увеличивает количество молекулярных шаперонов для борьбы с негативным воздействием на белки, вызванным стрессовыми факторами, такими как повышение температуры , окислительный стресс и тяжелые металлы . В нормальной клетке протеостаз (белковый гомеостаз) должен поддерживаться, потому что белки являются основными функциональными единицами клетки. Многие белки принимают определенную конфигурацию в процессе, известном как сворачивание белка.для выполнения своих биологических функций. Если эти структуры изменены, это может повлиять на критические процессы, что приведет к повреждению или гибели клеток. Ответ теплового шока может быть использован в условиях стресса , чтобы вызвать экспрессию из белков теплового шока (HSP), многие из которых являются молекулярными шаперонами, которые помогают предотвратить или обратный белок неправильного сворачивание и обеспечить среду для правильного складывания.

Сворачивание белка уже является сложной задачей из-за переполненного внутриклеточного пространства, в котором могут возникать аберрантные взаимодействия; это становится более трудным, когда факторы окружающей среды могут денатурировать белки и вызывать еще более ненативную укладку. Если работы молекулярных шаперонов недостаточно для предотвращения неправильного сворачивания, белок может быть разрушен протеасомой или аутофагией, чтобы удалить любые потенциально токсичные агрегаты. Неправильно свернутые белки, если их не контролировать, могут привести к агрегации, которая препятствует переходу белка в правильную конформацию и в конечном итоге приводит к образованию бляшек, что может наблюдаться при различных заболеваниях. Белки теплового шока, индуцированные HSR, могут помочь предотвратить агрегацию белков, которая связана с распространенными нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера , Хантингтона или болезнь Паркинсона .

На диаграмме показаны действия, предпринимаемые при воздействии на ячейку напряжения. Стресс вызывает HSF-1 и вызывает неправильную укладку белков. Молекулярные шапероны будут способствовать правильному сворачиванию этих белков или, если степень неправильного сворачивания слишком велика, белок будет удален посредством протеасомы или аутофагии.

Индукция реакции теплового шока

С введением стрессоров окружающей среды клетка должна быть способна поддерживать протеостаз. Острое или хроническое воздействие этих вредных состояний вызывает цитопротекторный ответ, способствующий стабильности протеома. HSP (например, HSP70 , HSP90 , HSP60 и т. Д.) Присутствуют в нормальных условиях, но при тепловом стрессе они активируются фактором теплового шока 1 ( HSF1 ) фактора транскрипции . У позвоночных обнаружены четыре различных фактора транскрипции (HSF 1-4), где основным регулятором HSP является HSF1, а σ 32 - фактор транскрипции теплового шока в E. coli. Когда HSF1 не связан с ДНК, он находится в мономерном состоянии, где он неактивен и негативно регулируется шаперонами. Когда происходит стресс, эти шапероны высвобождаются из-за присутствия денатурированных белков, и различные конформационные изменения HSF1 заставляют его подвергаться ядерной локализации, где он становится активным в результате тримеризации. Недавно тримеризованный HSF1 будет связываться с элементами теплового шока (HSE), расположенными в промоторных областях различных HSP, чтобы активировать транскрипцию мРНК HSP. В конечном итоге мРНК будет транскрибироваться и включать в себя активированные HSP, которые могут облегчить стресс и восстановить протеостаз. HSF1 также будет регулировать экспрессию HSP посредством эпигенетических модификаций. HSR в конечном итоге будет ослабляться, поскольку HSF1 возвращается в свою мономерную форму, негативно регулируемую посредством ассоциации с HSP70 и HSP90 вместе с дополнительными посттрансляционными модификациями. HSR участвует не только в повышении уровней транскрипции HSP; другие аспекты включают вызванную стрессом стабильность мРНК, предотвращающую ошибки в мРНК, и улучшенный контроль во время трансляции, предотвращающий неправильную укладку.

Молекулярные шапероны

Молекулярные шапероны обычно называют белками, которые связываются с другими белками и помогают им достичь нативной конформации, но не присутствуют в конечном состоянии. Шапероны связываются со своим субстратом (т.е. неправильно свернутым белком) АТФ-зависимым образом для выполнения определенной функции. Открытые гидрофобные остатки представляют собой серьезную проблему в отношении агрегации белков, поскольку они могут взаимодействовать друг с другом и образовывать гидрофобные взаимодействия. Задача шаперонов - предотвращать эту агрегацию, связываясь с остатками или обеспечивая белкам «безопасную» среду для правильного сворачивания. Также считается, что белки теплового шока играют роль в представлении кусочков белков (или пептидов ) на поверхности клетки, чтобы помочь иммунной системе распознавать больные клетки. Основные HSP, участвующие в HSR, включают HSP70, HSP90 и HSP60. Шапероны включают HSP70 и HSP90, тогда как HSP60 считаются шаперонинами.

Семейство шаперонов HSP70 - это основная система HSP в клетках, играющая ключевую роль в трансляции, посттрансляции, предотвращении образования агрегатов и повторной укладке агрегированных белков. Когда происходит трансляция зарождающегося белка, HSP70 может связываться с гидрофобными областями белка, чтобы предотвратить ошибочные взаимодействия до завершения трансляции. Посттрансляционное сворачивание белка происходит в цикле, в котором белок связывается / высвобождается из шаперона, что позволяет скрыть гидрофобные группы и помогает своевременно преодолевать энергию, необходимую для сворачивания. HSP70 участвует в деагрегации белков с использованием вышеупомянутого механизма; шаперон будет связываться с открытыми гидрофобными остатками и частично или полностью разбирать белок, позволяя HSP70 способствовать правильной рефолдингу. Когда белки достигают точки рефолдинга, HSP70 могут помочь направить эти потенциально токсичные агрегаты на разрушение протеасомой или посредством аутофагии. HSP90 параллельны HSP70 в отношении рефолдинга или белков и использования в клиренсе белка. Одно различие между двумя HSP заключается в способности HSP90 сохранять белки в развернутой, но стабильной конфигурации до тех пор, пока сигнал не заставит белок транслоцировать и завершить его сворачивание.

Иногда HSP70 не может эффективно помочь белку в достижении его окончательной трехмерной структуры; Основная причина в том, что термодинамические барьеры для сворачивания слишком высоки, чтобы шаперон мог их встретить. Поскольку внутриклеточное пространство очень переполнено, иногда белкам необходимо изолированное пространство для предотвращения аберрантных взаимодействий между другими белками, которое обеспечивается шаперонинами или HSP60. HSP60 имеют бочкообразную форму и подходят для связывания с гидрофобными остатками белков. Как только кэп связывается с шаперонином, белок становится свободным внутри цилиндра, чтобы подвергнуться гидрофобному коллапсу и достичь стабильной конформации. После снятия крышки белок можно либо правильно сложить и продолжить выполнение своей функции, либо вернуться к HSP, если он все еще не сложен точно. Эти шапероны устраняют агрегацию и значительно ускоряют сворачивание белка.

Реакция на тепловой шок и подавление транскрипции

При тепловом шоке существует вторая, менее изученная ветвь, известная как глобальное подавление транскрипции. Опознано лабораторией Джона Т. Лиса.

Открытие

Открытие теплового шока ответ приписывается итальянский генетик Ферруччо Ritossa , который наблюдал изменения , называемые хромосомные «затяжек» в ответ на воздействие тепла при работе с политенных хромосом из дрозофилы . По его собственным словам , открытие было счастливой случайностью результатом непреднамеренного повышенной температуры в лабораторном инкубаторе. Наблюдения Ритосса, опубликованные в 1962 году, позже были описаны как «первый известный экологический стресс, непосредственно влияющий на активность генов», но поначалу широко не цитировались. Значение этих наблюдений стало яснее в 1970-х годах, когда в лаборатории Гершеля К. Митчелла был обнаружен отдельный класс белков теплового шока , а ответы на тепловой шок были обнаружены у других организмов и стали признаны универсальными.

Смотрите также

использованная литература