Гаплонедостаточность - Haploinsufficiency

Модель гаплонедостаточности доминантных генетических нарушений. А + - нормальный аллель. A - это мутантный аллель с небольшой функцией или без нее. В гаплодостаточности (большинство генов) единственный нормальный аллель обеспечивает достаточную функцию, поэтому A + A - люди здоровы. При гаплонедостаточности единственный нормальный аллель не обеспечивает достаточной функции, поэтому у людей A + A - генетическое заболевание.

Гаплонедостаточность в генетике описывает модель действия доминантного гена в диплоидных организмах, в которой одной копии аллеля дикого типа в локусе в гетерозиготной комбинации с вариантным аллелем недостаточно для получения фенотипа дикого типа . Гаплонедостаточность может возникать в результате de novo или наследственной мутации потери функции в вариантном аллеле, так что он производит мало генного продукта (часто это белок ) или вообще не производит его . Хотя другой, стандартный аллель по-прежнему производит стандартное количество продукта, общего продукта недостаточно для получения стандартного фенотипа. Этот гетерозиготный генотип может привести к нестандартному или субстандартному, вредному и (или) болезненному фенотипу. Гаплонедостаточность - стандартное объяснение доминантных вредных аллелей.

В альтернативном случае гаплодостаточности аллель потери функции ведет себя, как указано выше, но единственный стандартный аллель в гетерозиготном генотипе производит достаточный генный продукт для получения того же стандартного фенотипа, который наблюдается в гомозиготе . Гаплодостаточность объясняет типичное преобладание «стандартного» аллеля над вариантными аллелями, где фенотипическая идентичность генотипов, гетерозиготных и гомозиготных по аллелю, определяет его как доминантный, по сравнению с вариантным фенотипом, продуцируемым только генотипом, гомозиготным по альтернативному аллелю, который определяет его как рецессивный.

Механизм

Гаплонедостаточность может возникать по-разному. Мутация в гене могла стереть производственное сообщение. Одна из двух копий гена может отсутствовать из-за делеции. Сообщение или белок, продуцируемый клеткой, могут быть нестабильными или разрушаться клеткой.

Гаплонедостаточный ген описывается как требующий, чтобы оба аллеля были функциональными, чтобы экспрессировать дикий тип. Нельзя назвать мутацию гаплонедостаточной; вместо этого можно описать ген как гаплонедостаточный, если мутация в этом гене вызывает потерю функции и если фенотип потери функции наследуется рецессивным образом по сравнению с аллелем дикого типа.

Изменение дозировки гена, вызванное потерей функционального аллеля, также называется аллельной недостаточностью. Пример этого можно увидеть в случае синдрома Вильямса , нарушения развития нервной системы, вызванного гаплонедостаточностью генов в 7q11.23. Гаплонедостаточность вызвана вариацией числа копий (CNV) 28 генов, ведущей к делеции ~ 1,6 Мб. Эти чувствительные к дозировке гены жизненно важны для человеческого языка и конструктивного познания.

Другой пример - гаплонедостаточность обратной транскриптазы теломеразы, которая приводит к ожиданию при аутосомно-доминантном врожденном дискератозе . Это редкое наследственное заболевание, характеризующееся аномальными кожными проявлениями, которое приводит к недостаточности костного мозга , фиброзу легких и повышенной предрасположенности к раку. Мутация нуля в мотиве D обратной транскриптазы домена белка теломеразы, hTERT, приводит к этому фенотипу. Таким образом, дозировка теломеразы важна для поддержания пролиферации тканей.

Вариация гаплонедостаточности существует для мутаций в гене PRPF31 , известной причины аутосомно-доминантного пигментного ретинита . У этого гена есть два аллеля дикого типа - аллель с высокой экспрессией и аллель с низкой экспрессией. Когда мутантный ген унаследован с аллелем с высокой экспрессией, фенотип заболевания отсутствует. Однако, если мутантный аллель и аллель с низкой экспрессией передаются по наследству, уровень остаточного белка падает ниже уровня, необходимого для нормального функционирования, и присутствует фенотип заболевания.

Вариация числа копий (CNV) относится к различиям в количестве копий конкретной области генома. Это приводит к слишком большому или слишком малому количеству генов, чувствительных к дозировке. Геномные перестройки, то есть делеции или дупликации, вызваны механизмом неаллельной гомологичной рекомбинации (NAHR). В случае синдрома Вильямса микроделеция включает ген ELN . Гемизиготность эластина ответственна за надклапанный стеноз аорты , затруднение оттока крови из левого желудочка в сердце.

Заболевания человека, вызванные гаплонедостаточностью

Это включает:

использованная литература

  • Эберт Б.Л. и др. (2008). «Идентификация RPS14 как гена 5q-синдрома с помощью РНК-интерференционного экрана». Природа 451: 335–340.
  • Гриффитс, Энтони Дж. И др. (2005). Введение в генетический анализ (8-е изд.) . WH Freeman. ISBN  0-7167-4939-4
  • Ли, Дж. А. и Лупски, Дж. Р. Геномные перестройки и изменения числа копий генов как причина расстройств нервной системы. Нейрон 52, 103–121 (2006).
  • Менга, X., Люб, X., Морриск, Калифорния, и Китинг, М.Т. Новый ген человека FKBP6 удален при синдроме Вильямса * 1. Геномика 52, 130–137 (1998)
  • Робинсон П.Н., Артеага-Солис Э., Бэлдок С., Коллод-Беруд Дж., Бумс П., Де Паепе А., Дитц Х.С., Гуо Г., Хэндфорд П.А., судья Д.П. и др. (2006). «Молекулярная генетика синдрома Марфана и связанных с ним расстройств». Журнал медицинской генетики 43: 769–787.