Положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК А -GABAA receptor positive allosteric modulator

Рис. 1. Химическая структура гамма-аминомасляной кислоты или ГАМК.
Рис. 2. Схематическая диаграмма белка рецептора ГАМК ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)), которая иллюстрирует пять объединенных субъединиц, которые образуют белок, поры хлоридного (Cl-) ионного канала, два активных сайта связывания ГАМК. на интерфейсах α1 и β2, а также на сайте аллостерического связывания бензодиазепина (BZD) на границе раздела α1 и γ2.

В фармакологии , ГАМК рецепторов положительные аллостерические модуляторы являются положительными аллостерическая модулятор (РАМ) молекулы , которые увеличивают активность ГАМК А рецептора белка в позвоночных центральной нервной системы .

ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе. После связывания он запускает рецептор ГАМК A, чтобы открыть свой хлоридный канал, чтобы позволить ионам хлора проникать в нейрон , делая клетку гиперполяризованной и менее склонной к срабатыванию . ГАМК A PAM усиливают эффект ГАМК, заставляя канал открываться чаще или на более длительные периоды. Однако они не действуют, если нет ГАМК или другого агониста .

В отличие от агонистов рецептора ГАМК А , ГАМК А PAM не связываются в том же самом активном центре, что и молекула нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) : они влияют на рецептор, связываясь в другом сайте белка. Это называется аллостерической модуляцией .

В психофармакологии ПАМ-рецепторы ГАМК- А, используемые в качестве лекарственных средств, обладают в основном седативным и анксиолитическим действием. Примеры ГАМК A PAM включают алкоголь ( этанол ), бензодиазепины, такие как диазепам (валиум) и алпразолам (ксанакс) , Z-препараты, такие как золпидем (амбиен), и препараты барбитуратов .

История

Рецепторы ГАМК А исторически были целью исследований по лечению лекарств. Самыми ранними соединениями были ионы, такие как бромид .

Барбитураты

В 1903 году первое психоактивное производное барбитуровой кислоты было синтезировано и продано для лечения головных болей. В течение 30 лет было разработано множество других барбитуратов, которые нашли применение в качестве седативных , снотворных и общих анестетиков . Хотя барбитураты перестали пользоваться популярностью, они продолжают служить анестетиками короткого действия и противоэпилептическими препаратами.

Бензодиазепины

Бензодиазепины были открыты в 1955 году и в значительной степени заменили барбитураты из-за их более высокого терапевтического индекса . Сначала бензодиазепины считались безопасными и эффективными второстепенными транквилизаторами, но затем подверглись критике за их эффекты, вызывающие зависимость . Некоторые эффективные бензодиазепины позволяют выбрать лекарственную форму , продолжительность действия, метаболическое взаимодействие и безопасность.

Бензодиазепины действуют путем связывания с бензодиазепиновым участком на большинстве, но не на всех рецепторах ГАМК А. Модуляция ГАМК А агонистами бензодиазепиновых сайтов является самоограничивающейся. Проводимость канала не выше в присутствии бензодиазепина и ГАМК, чем проводимость в присутствии только высоких концентраций ГАМК. Кроме того, в отсутствие ГАМК присутствие только бензодиазепинов не открывает хлоридный канал.

Некоторые метаболиты прогестерона и дезоксикортикостерона являются мощными и селективно-положительными аллостерическими модуляторами рецептора γ-аминомасляной кислоты типа A (ГАМК A ). Ганс Селье продемонстрировал в 1940 году, что некоторые стероиды прегнана могут вызывать как анестезию, так и седативный эффект, но 40 лет спустя появился молекулярный механизм, объясняющий их депрессивный эффект. В препарате среза головного мозга крысы синтетический стероидный анестетик альфаксалон (5α-прегнан-3α-ол-11,20 дион) усиливал как вызванное стимулом ингибирование, так и эффекты экзогенно применяемого мусцимола, который является селективным агонистом ГАМК А.

Рецептор

Смотрите также: рецептор ГАМК
Рис. 3. Сайты связывания различных терапевтических химических групп на рецепторе ГАМК.

Рецепторы ГАМК А состоят из субъединиц, которые образуют рецепторный комплекс. У человека 19 рецепторных субъединиц, которые подразделяются на α (1–6), β (1–3), γ (1–3), δ, ε, π, θ и ρ (1–3). Функция рецептора различается в зависимости от того, как устроен пентамерный комплекс. Наиболее распространенным комплексом, который включает около 40% рецепторов ГАМК A, является комбинация α1β2γ2. Экспрессия субъединиц может сильно отличаться в зависимости от области мозга. Комбинация субъединиц влияет на то, как действует рецептор. Например, если субъединицы α1 и β2 экспрессируются вместе, они имеют высокую чувствительность к ГАМК, но низкую проводимость канала . Но если γ2 выражается с помощью α1 и β2, чувствительность низкая, а проводимость канала высокая. Субъединица γ2 должна присутствовать для связывания бензодиазепина с высоким сродством. Мало что известно о том, где в головном мозге расположены различные комплексы, что затрудняет открытие лекарств. Например, сайт связывания нейростероидов в рецепторе ГАМК A неизвестен, и барбитураты связываются с бета-субъединицей, которая отличается от сайта связывания бензодиазепина.

Доступные агенты

Приложения

Барбитураты

Точные места действия барбитуратов еще не определены. Второй и третий трансмембранные домены субъединицы β, по-видимому, являются критическими; Связывание может включать карман, образованный метионином 286 β-субъединицы, а также метионином 236 α-субъединицы.

Бессонница

Барбитураты были введены как снотворные для больных шизофренией . Это вызвало состояние глубокого и продолжительного сна. Но это использовалось недолго из-за побочных эффектов.

Противосудорожное средство

Фенобарбитал был первым по-настоящему эффективным лекарством от эпилепсии. Он был обнаружен случайно, когда давали пациентам с эпилепсией, чтобы помочь им уснуть. Положительными побочными эффектами были противосудорожные свойства, которые снижали количество и интенсивность приступов.

Седация

Пентобарбитал используется как снотворное, когда обезболивание не требуется. Его часто используют при компьютерной томографии, когда необходима седация. Это эффективно, безопасно и быстро восстанавливается. В 2013 году барбитураты, фенобарбитал и бутабарбитал по-прежнему используются в некоторых случаях в качестве седативных средств, а также для противодействия таким лекарствам, как эфедрин и теофиллин . Фенобарбитал применяется при синдромах отмены лекарств. Он используется как обычное и неотложное лечение в некоторых случаях эпилепсии.

Рис. 4. ГАМКергический синапс. Синаптический заякоренный белок Gephyrin косвенно связан с рецепторами GABAA.

Бензодиазепин

Синаптическое действие бензодиазепинов: рецепторы ГАМК А, расположенные в синапсах, активируются при воздействии на них высокой концентрации ГАМК. Бензодиазепины усиливают сродство рецептора к ГАМК, увеличивая затухание спонтанных миниатюрных тормозных постсинаптических токов (mIPSC).

Анальгезия

Седативное действие бензодиазепинов ограничивает их полезность в качестве анальгетиков , и поэтому они, как правило, не считаются подходящими. Это ограничение можно обойти путем интратекального введения. Рецепторы ГАМК А в периакведуктальном сером цвете про-ноцицептивны в надспинальных участках, в то время как ГАМК А , обнаруженные в спинном мозге, обладают антигипералгезирующим действием. Спинальные α2- и α3- рецепторы, содержащие рецепторы GABA A , ответственны за антигипералгезическое действие интратекального диазепама . Это было показано, когда антигипералгезическое действие снижалось при введении α2 и α3 мышам при воспалительной боли и при невропатической боли. Кроме того, исследования на мышах α5 показали, что спинномозговой α5-содержащий рецептор GABA A играет незначительную роль в воспалительной боли. Селективный положительный аллостерический агонист α2, α3 и / или α5, такой как, например, L-838,417 , может быть использован в качестве обезболивающего лекарственного средства против воспалительной или невропатической боли. Дальнейшие исследования на моделях нейропатической боли на животных показали, что стабилизация котранспотера 2 хлорида калия ( KCC2 ) на мембранах нейронов может не только усилить анальгезию, индуцированную L-838,417, но и спасти его анальгетический потенциал при высоких дозах, раскрывая новую стратегию обезболивания в патологическая боль, путем сочетании нацеливание соответствующих ГАМК а рецепторов подтипов (то есть α 2 , α 3 ) и восстановление Cl - гомеостаза.

Шизофрения

Бензодиазепины используются в качестве поддерживающего лечения пациентов с шизофренией .

Депрессия

Была предложена ГАМК-эргическая гипотеза депрессии. Эта гипотеза ставит систему ГАМК в центральной роли в патофизиологии от депрессии и в дополнение к этому клинические исследования показали , что алпразолам и adinazolam антидепрессивные деятельности у пациентов с большим депрессивным расстройством. К сожалению, мы не знаем, какой подтип рецептора отвечает за антидепрессивную активность. Исследования на мышах с нокаутом y2 показали, что они демонстрируют повышенную тревожность и симптомы депрессии в тестах, основанных на отчаянии. У мышей также была повышенная концентрация кортикостерона, что является симптомом большой депрессии у людей. Субъединица y2 связана с субъединицами α1-α6, которые все являются известными субъединицами α, поэтому эти исследования не показывают, какая из субъединиц α связана с депрессивно-подобными симптомами. Другие исследования с мышами с нокаутом α2 показали усиление тревожных и депрессивных симптомов в тестах на кормление, основанных на конфликте, и тот факт, что тревога и депрессия часто связаны, по-видимому, указывает на то, что субъединица α2 может быть действительной мишенью для антидепрессанта ГАМК А.

Инсульт

Доклинические исследования показали, что бензодиазепины могут быть эффективными в снижении эффекта инсульта в течение до трех дней после приема препарата.

Нейростероиды

Нейростероиды могут действовать как аллостерические модуляторы рецепторов нейромедиаторов, таких как рецепторы GABA A , NMDA и сигма . Нейростероид прогестерон (PROG), который активирует рецепторы прогестерона, экспрессируемые в периферических и центральных глиальных клетках. Кроме того, было высказано предположение, что прегнановые стероиды, восстановленные с 3α-гидроксильным кольцом A, аллопрегнанолон и тетрагидродезоксикортикостерон, увеличивают GABA- опосредованные хлоридные токи, в то время как сульфат прегненолона и дегидроэпиандростерон (DHEA), с другой стороны, проявляют антагонистические свойства в отношении рецепторов GABA A.

Синтез

Барбитуровая кислота

Рис 5. Оригинальный синтез барбитуровой кислоты.
Рис 6. Текущий синтез барбитуровой кислоты.

Барбитуровая кислота является исходным соединением барбитуратов, хотя сама барбитуровая кислота не является фармакологически активной. Барбитураты были синтезированы в 1864 году Адольфом фон Байером путем объединения мочевины и малоновой кислоты (рис. 5). Процесс синтеза был позже разработан и усовершенствован французским химиком Эдуардом Гримо в 1879 году, что сделало возможным последующее широкое развитие производных барбитуратов. Позднее малоновая кислота была заменена диэтилмалонатом , поскольку использование сложного эфира позволяет избежать необходимости иметь дело с кислотностью карбоновой кислоты и ее нереакционноспособного карбоксилата (см. Рисунок 6). Барбитуровая кислота может образовывать большое количество препаратов барбитуратов с помощью реакции конденсации Кневенагеля .

Рис 7. Синтез и открытие хлордиазепоксида.

Бензодиазепины

Структура, на которой основан первый бензодиазепин, была открыта Лео Х. Штернбахом . Он думал, что соединение имеет структуру гептоксдиазина (рис. 7), но позже было установлено, что это хиназолин-3-оксид. Затем из этого соединения синтезировали возможные лекарственные препараты-кандидаты и проверили активность. Одним из этих соединений был активный хлордиазепоксид . Он появился на рынке в 1960 году и стал первым бензодиазепиновым препаратом.

Биосинтез нейростероидов

Нейростероиды синтезируются в центральной нервной системе (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС) из холестерина и предшественников стероидов, которые импортируются из периферических источников. Эти источники включают производные 3β-гидрокси-Δ5, такие как прегненолон (PREG) и дегидроэпиандростерон (DHEA), их сульфаты и восстановленные метаболиты, такие как тетрагидропроизводное прогестерона 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он (3α, 5α -THPROG). В результате местного синтеза или метаболизма гонадных стероидов надпочечниками многие нейростероиды накапливаются в головном мозге.

Взаимосвязь структура-деятельность

Барбитураты

Рис. 8. Положение R-группы барбитуратов.

Барбитураты имеют специальное применение и делятся на 4 класса: ультракороткого, короткого, среднего и длительного действия. Эмпирически SAR барбитуратов основаны на тысячах испытанных (на животных) соединений. Они показали, что R и R´ не могут быть H в позиции 5 (см. Рисунок 8). Также позиция 5 наделяет седативно-снотворными свойствами. Обычно алкильное разветвление в положении 5 означает меньшую растворимость липидов и меньшую активность. Ненасыщенность проявляет меньшую активность в положении 5, а алициклические и ароматические кольца проявляют меньшую активность. Полярные заместители (-NH 2 , -OH, -COOH) уменьшают растворимость липидов, но также устраняют активность. R´´ в положении 1 обычно представляет собой H, но CH 3 в этом положении дает меньшую растворимость липидов и меньшую продолжительность. Замена S на атом O в положении 2 дает тиобарбитураты, которые более растворимы в липидах, чем оксибарбитураты. В целом, чем более жирорастворимый барбитурат, тем быстрее он начинает действовать, тем короче его продолжительность и тем выше степень снотворного действия. Барбитураты показали некоторые гидролитические проблемы в отношении приготовления жидких лекарственных форм. Трудность заключается в катализируемой -ОН деградации уреидных колец, но это можно исправить, если в рецептуре pH равен 6. S (-) форма барбитурата проявляет большую депрессивную активность, в то время как R (+) изомеры обладают возбуждающим действием.

Бензодиазепины

Рис. 9. Общие положения группы R бензодиазепинов.

Согласно исследованию, проведенному Maddalena et al. С использованием искусственных нейронных сетей , позиция 7 оказывает наибольшее влияние на сродство к рецепторам . Когда активная группа в положении 7 становится более липофильной и увеличивается электронный заряд, увеличивается сродство к рецептору. В том же исследовании было обнаружено, что позиция 2´ является второй по важности в влиянии на аффинность, но группа в этой позиции должна быть электрофильной, чтобы иметь эффект. Позиции 3, 6 'и 8 менее важны. Изменения на 6, 8, 9 или 4 уменьшают активность. Если группа в положении 1 изменяется на N-алкил, галогеналкил, алкинил и малый цикл или аминоалкил, активность увеличивается. Гидроксилирование в положении 3 может вызывать быстрое конъюгацию и уменьшать продолжительность и эффективность, что может быть клинически полезным.

Рис. 10. Различные аналоги нейростероидов R-группы. Группы 1–4 и 10 имеют большое терапевтическое значение.

Нейростероиды

В середине 1980-х годов нейроактивные стероиды 3 & alpha;, 5 & alpha; tetrahydroprogesterone или аллопрегнанолон (3 & alpha;, 5α-ТНР) и 3 & alpha;, 5α- тетрагидродеоксикортикостерон (3α, 5α-THDOC) было показано , что модулируют возбудимость нейронов через их взаимодействие с ГАМК А рецепторов. Стероиды 3α, 5α-THP и 3α, 5α-THDOC были способны усиливать GABA-индуцированный ток Cl - . Кроме того, эти стероиды могут усиливать связывание мусцимола и бензодиазепинов с рецепторами ГАМК А. Исследования структурной активности (SAR) показали, что 3альфа-ОН группа важна для анестезирующего действия этих стероидов, они также имеют оптимально расположенную группу, принимающую водородную связь, на β-грани стероида в положении C-17. Четыре стероидных кольца образуют жесткую основу для размещения этих водородных групп в трехмерном пространстве. Аналоги 5 и 6 (фиг. 10) являются слабыми модуляторами функции рецептора ГАМК А, поскольку гибкие боковые цепи в этих аналогах не имеют конформации, необходимых для высокой биологической активности.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Файзи М., Дабириан С., Таджали Х., Ахмади Ф., Заварех Э.Р., Шаххоссейни С., Табатабай С.А. (февраль 2015 г.). «Новые агонисты бензодиазепиновых рецепторов: дизайн, синтез, анализ связывания и фармакологическая оценка производных 1,2,4-триазоло [1,5-a] пиримидинона и 3-амино-1,2,4-триазола». Биоорганическая и медицинская химия . 23 (3): 480–7. DOI : 10.1016 / j.bmc.2014.12.016 . PMID  25564376 .