Фактор роста фибробластов - Fibroblast growth factor

Факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой семейство сигнальных белков клетки, продуцируемых макрофагами ; они участвуют в самых разных процессах, в первую очередь как решающие элементы для нормального развития клеток животных. Любые нарушения их функции приводят к целому ряду дефектов развития. Эти факторы роста обычно действуют как системные или локально циркулирующие молекулы внеклеточного происхождения, которые активируют рецепторы клеточной поверхности. Определяющим свойством FGF является то, что они связываются с гепарином и гепарансульфатом . Таким образом, некоторые из них секвестрируются во внеклеточном матриксе тканей, которые содержат протеогликаны гепарансульфата, и высвобождаются локально при повреждении или ремоделировании ткани.

Семьи

У людей было идентифицировано 23 члена семейства FGF, все из которых являются структурно родственными сигнальными молекулами :

  • Все члены с FGF1 по FGF10 связываются с рецепторами фактора роста фибробластов (FGFR). FGF1 также известен как кислотный фактор роста фибробластов , а FGF2 также известен как основной фактор роста фибробластов .
  • Члены FGF11 , FGF12 , FGF13 и FGF14 , также известный как FGF гомологичных факторов 1-4 (FHF1-FHF4), как было показано, имеют различные функции по сравнению с FGFs. Хотя эти факторы обладают удивительно сходной гомологией последовательностей, они не связывают FGFR и участвуют во внутриклеточных процессах, не связанных с FGF. Эта группа также известна как «iFGF».
  • Человеческий FGF18 участвует в развитии и морфогенезе клеток в различных тканях, включая хрящ.
  • Человеческий FGF20 был идентифицирован на основании его гомологии с Xenopus FGF-20 (XFGF-20).
  • FGF15 через FGF23 были описаны позже , и функции по - прежнему характеризуется. FGF15 является мышиным ортологом человеческого FGF19 (человеческого FGF15 не существует) и, если их функции являются общими, они часто описываются как FGF15 / 19 . В отличие от местной активности других FGF, FGF15 / 19, FGF21 и FGF23 обладают гормональными системными эффектами.

Рецепторы

Семейство рецепторов фактора роста фибробластов млекопитающих состоит из 4 членов: FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 и FGFR4 . FGFR состоят из трех внеклеточных доменов иммуноглобулинового типа (D1-D3), однопролетного трансмембранного домена и внутриклеточного расщепленного тирозинкиназного домена. FGF взаимодействуют с доменами D2 и D3, причем взаимодействия D3 в первую очередь ответственны за специфичность связывания лиганда (см. Ниже). Связывание гепарансульфата опосредуется доменом D3. Короткий участок кислых аминокислот, расположенный между доменами D1 и D2, выполняет аутоингибирующие функции. Этот мотив «кислотного бокса» взаимодействует с сайтом связывания гепарансульфата для предотвращения активации рецептора в отсутствие FGF.

Альтернативный сплайсинг мРНК приводит к появлению вариантов «b» и «c» FGFR 1, 2 и 3. Благодаря этому механизму семь различных подтипов сигнальных FGFR могут быть экспрессированы на поверхности клетки. Каждый FGFR связывается с определенным подмножеством FGF. Сходным образом большинство FGFs могут связываться с несколькими разными подтипами FGFR. FGF1 иногда называют «универсальным лигандом», поскольку он способен активировать все 7 различных FGFR. Напротив, FGF7 (фактор роста кератиноцитов, KGF) связывается только с FGFR2b (KGFR).

Считается, что сигнальный комплекс на поверхности клетки представляет собой тройной комплекс, образованный между двумя идентичными лигандами FGF, двумя идентичными субъединицами FGFR и одной или двумя цепями гепарансульфата .

История

Митогенная активность фактора роста была найдена в гипофизарных экстрактах по Armelin в 1973 году и дальнейшая работа Gospodarowicz как сообщалось в 1974 году описала более определенную изоляцию белков из экстракта коровьего мозга , которые, при тестировании в биопробах , который вызвал фибробласты к пролиферируешь , привели эти исследователи применить название «фактор роста фибробластов». В 1975 году они дополнительно фракционировали экстракт с использованием кислого и основного pH и выделили две немного разные формы, которые были названы «кислый фактор роста фибробластов» (FGF1) и «основной фактор роста фибробластов» (FGF2). Эти белки имели высокую степень гомологии последовательностей среди своих аминокислотных цепей, но были определены как отдельные белки.

Вскоре после выделения FGF1 и FGF2 другая группа исследователей выделила пару гепарин- связывающих факторов роста, которые они назвали HBGF-1 и HBGF-2, в то время как третья группа выделила пару факторов роста, которые вызывали пролиферацию клеток в биоанализ, содержащий клетки эндотелия кровеносных сосудов , которые они назвали ECGF1 и ECGF2. Эти независимо открытые белки в конечном итоге оказались одними и теми же наборами молекул, а именно FGF1, HBGF-1 и ECGF-1 были одним и тем же кислым фактором роста фибробластов, описанным Gospodarowicz и др., В то время как FGF2, HBGF-2 и ECGF -2 были одними и теми же основными факторами роста фибробластов.

Функции

FGF - это многофункциональные белки с широким спектром эффектов; они чаще всего являются митогенами, но также обладают регуляторными, морфологическими и эндокринными эффектами. Их поочередно называют « плюрипотентными » факторами роста и «беспорядочными» факторами роста из-за их множественного воздействия на несколько типов клеток. Беспорядочные связи относятся к концепции биохимии и фармакологии о том, как различные молекулы могут связываться с одним рецептором и вызывать ответ от него. В случае FGF четыре подтипа рецептора могут активироваться более чем двадцатью различными лигандами FGF . Таким образом, функции FGFs в процессах развития включают индукцию мезодермы , формирование передне-заднего паттерна, развитие конечностей , нервную индукцию и нервное развитие , а также ангиогенез в зрелых тканях / системах , организацию кератиноцитов и процессы заживления ран .

FGF имеет решающее значение во время нормального развития как позвоночных, так и беспозвоночных, и любые нарушения в их функции приводят к ряду дефектов развития.

FGFs, секретируемые гипобластами во время гаструляции птиц, играют роль в стимуляции пути передачи сигналов Wnt, который участвует в дифференциальном движении серповидных клеток Коллера во время образования примитивной полоски . Слева - ангиография новообразованной сосудистой сети в области передней стенки левого желудочка. Справа, анализ количественной оценки ангиогенного эффекта.

Хотя многие FGF могут секретироваться клетками для воздействия на удаленные мишени, некоторые FGF действуют локально внутри ткани и даже внутри клетки. Человеческий FGF2 встречается в изоформах с низкой молекулярной массой (LMW) и высокой молекулярной массой (HMW) . LMW FGF2 является главным образом цитоплазматическим и функционирует аутокринным образом, тогда как HMW FGF2 является ядерным и проявляет активность посредством внутрикринного механизма.

Одной из важных функций FGF1 и FGF2 является стимулирование пролиферации эндотелиальных клеток и физическая организация эндотелиальных клеток в трубчатые структуры. Таким образом, они способствуют ангиогенезу , росту новых кровеносных сосудов из ранее существовавшей сосудистой сети . FGF1 и FGF2 являются более сильными ангиогенными факторами, чем фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или фактор роста тромбоцитов (PDGF). В клинических экспериментальных исследованиях было показано, что FGF1 индуцирует ангиогенез в сердце.

Помимо стимуляции роста кровеносных сосудов, FGF играют важную роль в заживлении ран. FGF1 и FGF2 стимулируют ангиогенез и пролиферацию фибробластов, которые приводят к образованию грануляционной ткани , которая заполняет раневое пространство / полость на ранних этапах процесса заживления раны. FGF7 и FGF10 (также известные как факторы рост кератиноцитов KGF и KGF2, соответственно) стимулирует ремонт поврежденной кожи и слизистых тканей, стимулируя пролиферацию, миграцию и дифференцировку эпителиальных клеток , и они имеют прямые хемотаксические воздействия на ремоделировании ткани.

Во время развития центральной нервной системы FGF играют важную роль в пролиферации нервных стволовых клеток , нейрогенезе , росте и дифференцировке аксонов . Сигнализации FGF , играют важная роль в содействии экономического роста площади поверхности развивающейся коры головного мозга за счетом уменьшения нейрональной дифференцировки и , следовательно , позволяя самообновление корковых клеток - предшественников, известных как радиальные глиальные клетки , и FGF2 , были использованы , чтобы вызвать искусственное gyrification из мозга мыши . Другой член семейства FGF, FGF8 , регулирует размер и положение функциональных областей коры головного мозга (области Бродмана ).

FGF также важны для поддержания мозга взрослого человека. Таким образом, FGF являются основными детерминантами выживания нейронов как во время развития, так и во взрослой жизни. Нейрогенез взрослых в гиппокампе, например, сильно зависит от FGF2. Кроме того, FGF1 и FGF2, по-видимому, участвуют в регуляции синаптической пластичности и процессов, связанных с обучением и памятью, по крайней мере, в гиппокампе.

15 экспаракриновых FGF представляют собой секретируемые белки, которые связывают гепарансульфат и, следовательно, могут связываться с внеклеточным матриксом тканей, которые содержат гепарансульфатпротеогликаны . Это локальное действие белков FGF классифицируется как паракринная передача сигналов , чаще всего через сигнальный путь JAK-STAT или путь рецепторной тирозинкиназы (RTK).

Члены подсемейства FGF19 ( FGF15 , FGF19 , FGF21 и FGF23 ) менее прочно связываются с гепарансульфатом и поэтому могут действовать эндокринным образом на удаленные ткани, такие как кишечник, печень, почки, жировая ткань и кости. Например:

  • FGF15 и FGF19 (FGF15 / 19) продуцируются клетками кишечника, но действуют на экспрессирующие FGFR4 клетки печени, подавляя ключевой ген ( CYP7A1 ) в пути синтеза желчной кислоты.
  • FGF23 продуцируется костью, но действует на экспрессирующие FGFR1 клетки почек, регулируя синтез витамина D и гомеостаз фосфатов.

Состав

В кристаллические структуры из FGF1 были решены , и установлено, что связано с интерлейкина 1-бета . Оба семейства имеют одинаковые бета трилистника сложить , состоящие из 12- ти многожильных бета-листовой структуры , с бета-листами , расположенными в 3 -х аналогичных лопастях вокруг центральной оси, 6 нитей , образующих анти-параллельные бета-бочку . В целом бета-листы хорошо сохранились, и кристаллические структуры накладываются друг на друга в этих областях. Промежуточные петли менее консервативны - петля между бета-цепями 6 и 7 немного длиннее у бета-интерлейкина-1.

Клинические применения

Нарушение регуляции сигнальной системы FGF лежит в основе ряда заболеваний, связанных с повышенной экспрессией FGF. Ингибиторы передачи сигналов FGF показали клиническую эффективность. Было продемонстрировано, что некоторые лиганды FGF (особенно FGF2) усиливают восстановление тканей (например, ожоги кожи, трансплантаты и язвы) в ряде клинических условий.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR002348