Семейная средиземноморская лихорадка - Familial Mediterranean fever

Семейная средиземноморская лихорадка
Autorecessive.svg
Семейная средиземноморская лихорадка имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.
Специальность Ревматология , иммунология

Семейная средиземноморская лихорадка ( FMF ) - это наследственное воспалительное заболевание. FMF - аутовоспалительное заболевание, вызванное мутациями в гене средиземноморской лихорадки , который кодирует белок из 781 аминокислоты, называемый пирин . В то время как все этнические группы подвержены ССЛ, это обычно происходит у людей Средиземноморская происхождения, в том числе евреев - сефардов , мизрахим , ашкеназских евреев , ассирийцев , армян , левантинцев , курдов , греков , турок и итальянцев .

Расстройству дали различные названия, в том числе семейный пароксизмальный полисерозит, периодический перитонит , рецидивирующий полисерозит, доброкачественный пароксизмальный перитонит, периодическое заболевание или периодическая лихорадка, периодическая болезнь Реймана или синдром Реймана, болезнь Зигала-Каттана-Маму и периодическая болезнь Вольфа. Обратите внимание, что «периодическая лихорадка» также может относиться к любому из синдромов периодической лихорадки .

Признаки и симптомы

Атаки

Есть семь типов атак. У девяноста процентов всех пациентов первый приступ возникает в возрасте до 18 лет. Все развиваются в течение 2–4 часов и продолжаются от 6 часов до 4 дней. Большинство приступов связано с лихорадкой .

  1. Приступы брюшной полости с болью в животе поражают весь живот со всеми признаками перитонита (воспаление слизистой оболочки живота) и острой абдоминальной болью, такой как аппендицит . Они встречаются у 95% всех пациентов и могут привести к ненужной лапаротомии . Сообщалось о неполных приступах с местной болезненностью и нормальными анализами крови.
  2. Суставные приступы в основном возникают в крупных суставах, особенно в ногах. Обычно поражается только один сустав. 75% всех пациентов с ССЛ испытывают приступы суставов.
  3. Приступы грудной клетки включают плеврит (воспаление плевры ) и перикардит (воспаление перикарда ). Плеврит встречается у 40% пациентов и затрудняет дыхание или лежачее положение, но перикардит встречается редко.
  4. Приступы мошонки из-за воспаления влагалищной оболочки довольно редки, но их можно ошибочно принять за перекрут яичка .
  5. Миалгия (редко изолированно)
  6. Рожистые высыпания (кожная реакция на ногах, которая может имитировать целлюлит , редко бывает изолированно)
    Рожистые высыпания при семейной средиземноморской лихорадке
  7. Лихорадка без каких-либо других симптомов, перечисленных выше (25%). Лихорадка может быть единственным симптомом в детстве. Она может варьироваться от легкой лихорадки до 38–40 ° C. Он почти всегда сопровождает эпизоды.

Осложнения

AA-амилоидоз с почечной недостаточностью является осложнением и может развиваться без явных кризов. Амилоидный белок АК вырабатывается в очень больших количествах во время приступов и с низкой скоростью между ними и накапливается в основном в почках , а также в сердце , селезенке , желудочно-кишечном тракте и щитовидной железе .

По всей видимости, повышается риск развития определенных заболеваний, связанных с васкулитом (например, пурпуры Геноха – Шенлейна ), спондилоартропатии , длительного артрита некоторых суставов и длительной миалгии.

Генетика

Ген MEFV расположен на коротком плече хромосомы 16 (16p13). Многие различные мутации гена MEFV могут вызывать заболевание. Наличие одной мутации вряд ли вызовет заболевание. Наличие двух мутаций либо копии от обоих родителей, либо двух разных мутаций, по одной от каждого родителя, является порогом для генетической диагностики FMF. Однако у большинства людей, соответствующих генетическому диагнозу ССЛ, симптомы заболевания или диагноз не диагностируются. Остается установить, связано ли это с генами-модификаторами или с факторами окружающей среды.

Патофизиология

Практически все случаи из - за мутации в средиземноморской лихорадки (MEFV) гена на хромосоме 16, который кодирует белок , называемый Пырин или marenostrin . Различные мутации этого гена приводят к FMF, хотя некоторые мутации вызывают более серьезную картину, чем другие. Мутации происходят в основном во 2, 3, 5 и 10 экзонах .

Функция пирина до конца не выяснена, но вкратце, это белок, который связывается с адаптером ASC и проформой фермента каспазы-1 с образованием мультипротеиновых комплексов, называемых инфламмасомами, в ответ на определенные инфекции. У здоровых людей процессинг и секреция провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкин-18 (IL-18) и IL-1β ), опосредованная пирином (что приводит к каспазе 1 ), является ответом на энтеротоксины из определенных бактерии. Мутации с усилением функции в гене MEFV делают пирин гиперактивным, и, следовательно, образование инфламмасом становится более частым.

Патофизиология семейной средиземноморской лихорадки недавно претерпела значительные успехи: в базальном состоянии пирин остается неактивным с помощью белка-шаперона (принадлежащего к семейству белков 14.3.3 ), связанного с пирином через фосфорилированные остатки серина . Дефосфорация пирина является важной предпосылкой для активации инфламмасомы пирина. Инактивация RhoA GTPases (например, бактериальными токсинами ) приводит к инактивации киназ PKN1 / PKN2 и дефосфорации пирина. У здоровых субъектов сама по себе стадия дефосфорилирования не вызывает активации пириновой инфламмасомы. Напротив, у пациентов с FMF дефосфорилирования серинов достаточно, чтобы запустить активацию пириновой инфламмасомы. Это предполагает, что существует двухуровневая регуляция и что второй регуляторный механизм (независимый от (де) фосфорилирования) недостаточен у пациентов с FMF. Этот дефектный механизм, вероятно, расположен на уровне домена B30.2 (экзон 10), где находится большинство патогенных мутаций, связанных с FMF. Вероятно, не удается взаимодействие этого домена с цитоскелетом ( микротрубочками ), что подтверждается эффективностью колхицина .

Точно не известно, что именно вызывает приступы и почему избыточное производство IL-1 может приводить к определенным симптомам в определенных органах (например, суставах или брюшной полости).

Диагностика

Клинический диагноз ставится на основании анамнеза типичных приступов, особенно у пациентов из этнических групп, в которых ССЛ более распространена. Ответ острой фазы присутствует во время приступов, с высокими С-реактивного белка уровнях, повышенный лейкоцитов подсчета и других маркеров воспаления . У пациентов с длительным анамнезом приступов мониторинг функции почек имеет важное значение для прогнозирования хронической почечной недостаточности .

Также доступен генетический тест для обнаружения мутаций в гене MEFV . Секвенирование экзонов 2, 3, 5 и 10 этого гена обнаруживает примерно 97% всех известных мутаций.

Специфическим и высокочувствительным тестом на FMF является « провокационный тест на метараминол (MPT)», при котором пациенту вводят однократную инфузию 10 мг метараминола. Положительный диагноз ставится, если у пациента в течение 48 часов появляется типичный, хотя и более легкий приступ ССЛ. Поскольку MPT более специфичен, чем чувствителен, он не идентифицирует все случаи FMF, хотя положительный MPT может быть очень полезным.

Уход

Приступы проходят самостоятельно и требуют обезболивания и приема НПВП (например, диклофенака ). Колхицин , препарат, который в основном используется при подагре , снижает частоту приступов у пациентов с ССЛ. Точный способ подавления приступов колхицином неясен. Хотя это средство не лишено побочных эффектов (таких как боли в животе и мышечные боли ), оно может заметно улучшить качество жизни пациентов. Дозировка обычно составляет 1-2 мг в день. Прием колхицина задерживает развитие амилоидоза. Интерферон изучается как терапевтическое средство. Некоторые советуют прекратить прием колхицина до и во время беременности, но данные противоречивы, а другие считают, что прием колхицина во время беременности безопасен.

Примерно 5–10% случаев ССЛ устойчивы только к терапии колхицином. В этих случаях добавление анакинры к ежедневному режиму приема колхицина было успешным. Канакинумаб , моноклональное антитело к интерлейкин-1-бета , также продемонстрировал свою эффективность в контроле и предотвращении обострений у пациентов с устойчивым к колхицину FMF и двумя дополнительными аутовоспалительными синдромами рецидивирующей лихорадки: дефицитом меволонаткиназы (гипер- иммуноглобулин). D- синдром, или HIDS ) и периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли ( TRAPS ).

Эпидемиология

FMF поражает группы людей, происходящих из Средиземного моря (отсюда и его название). Это наиболее заметно присутствует в армян , евреев - сефардов , ашкеназов , мизрахим , киприоты , курдов , турок и левантинцев.

История

Аллерголог из Нью-Йорка Шеппард Сигал впервые описал приступы перитонита в 1945 году; он назвал это «доброкачественным пароксизмальным перитонитом», поскольку течение болезни было в основном доброкачественным. Доктор Хобарт Рейманн , работающий в Американском университете в Бейруте , описал более полную картину, которую он назвал «периодическим заболеванием». Французские врачи Генри Маму и Роджер Каттан описали полное заболевание с почечными осложнениями в 1952 году.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы