Этомидат - Etomidate

Этомидат
Etomidate.svg
( R ) -этомидат этиловый эфир
Клинические данные
Торговые наименования Амидат, Гипномидат
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии
Пути
администрирования
Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Связывание с белками 76%
Метаболизм Гидролиз эфиров в плазме и печени
Ликвидация Период полураспада 75 минут
Экскреция Моча (85%) и желчный проток (15%)
Идентификаторы
  • Этил-3 - [(1 R ) -1-фенилэтил] имидазол- 5-карбоксилат
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.046.700 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 14 H 16 N 2 O 2
Молярная масса 244,294  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления 67 ° С (153 ° F)
Точка кипения 392 ° С (738 ° F)
  • О = С (OCC) c1cncn1C (c2ccccc2) C
  • InChI = 1S / C14H16N2O2 / c1-3-18-14 (17) 13-9-15-10-16 (13) 11 (2) 12-7-5-4-6-8-12 / h4-11H, 3H2,1-2H3 проверитьY
  • Ключ: NPUKDXXFDDZOKR-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Этомидат ( USAN , INN , BAN ; продается как Амидат ) - это внутривенное анестезирующее средство короткого действия, используемое для индукции общей анестезии и седации при коротких процедурах, таких как уменьшение вывихов суставов, интубация трахеи , кардиоверсия и электросудорожная терапия . Он был разработан в Janssen Pharmaceutica в 1964 году и был представлен как внутривенное средство в 1972 году в Европе и в 1983 году в Соединенных Штатах.

Наиболее частые побочные эффекты включают венозную боль при инъекции и движения скелетных мышц.

Медицинское использование

Седация и анестезия

В экстренных случаях этомидат можно использовать как седативное снотворное. Он используется для седации в сознании и как часть быстрой последовательной индукции для индукции анестезии. Он используется в качестве анестетика, так как имеет быстрое начало действия и безопасный профиль риска сердечно-сосудистых заболеваний, и поэтому с меньшей вероятностью вызывает значительное падение артериального давления, чем другие индукционные агенты. Кроме того, часто используется этомидат из-за его легкого профиля дозирования, ограниченного подавления вентиляции, отсутствия высвобождения гистамина и защиты от ишемии миокарда и головного мозга. Таким образом, этомидат является хорошим индукционным средством для людей с нестабильной гемодинамикой. Этомидат также имеет интересные характеристики для людей с черепно-мозговой травмой, поскольку это один из немногих анестетиков, способных снизить внутричерепное давление и поддерживать нормальное артериальное давление.

У пациентов с сепсисом одна доза лекарства не влияет на риск смерти.

Тест речи и памяти

Еще одно применение этогоидата - определение латерализации речи у людей перед выполнением лобэктомии для удаления эпилептогенных центров в головном мозге. Это называется этимидатным тестом речи и памяти, или eSAM, и используется в Монреальском неврологическом институте . Однако только ретроспективные когортные исследования подтверждают использование и безопасность этогоидата для этого теста.

Ингибитор стероидогенеза

В дополнении к своему действию и использованию в качестве анестетика, этомидат также был установлено непосредственно ингибировать ферментативный биосинтез из стероидных гормонов , в том числе кортикостероидов в надпочечниках . Как единственный ингибитор стероидогенеза надпочечников , доступный для внутривенного или парентерального введения , он полезен в ситуациях, когда необходим быстрый контроль гиперкортизолизма или когда пероральное введение невозможно.

Использование в казнях

В американском штате Флорида этот наркотик применялся в качестве приговора к смертной казни , когда 24 августа 2017 года был казнен 53-летний Марк Джеймс Эсей. Он стал первым человеком в США, казненным с применением этогоидата в качестве одного из наркотиков. Этомидат заменяет мидазолам в качестве седативного средства. Фармацевтические компании усложнили покупку мидазолама для казни. За этимидатом последовали рокурония бромид , паралитическое средство, и, наконец, ацетат калия вместо обычно используемой инъекции хлорида калия для остановки сердца. Впервые для этой цели случайно был использован ацетат калия во время казни в 2015 году в Оклахоме.

Побочные эффекты

Этомидат подавляет синтез кортикостероидов в коре надпочечников путем обратимого ингибирования 11β-гидроксилазы , фермента, важного для выработки стероидов надпочечниками; это приводит к первичному подавлению надпочечников. Использование непрерывной инфузии этимидата для седации тяжелобольных пациентов с травмами в отделениях интенсивной терапии было связано с повышенной смертностью из-за подавления функции надпочечников. Продолжительное внутривенное введение этомидата приводит к нарушению функции надпочечников. Смертность пациентов, получавших непрерывную инфузию этомидата в течение более 5 дней, увеличилась с 25% до 44%, в основном из-за инфекционных причин, таких как пневмония.

Из-за подавления надпочечников, вызванного этимидатом, его использование у пациентов с сепсисом является спорным. Сообщается, что уровень кортизола снижается в течение 72 часов после однократного болюсного введения этомидата в этой популяции, подверженной риску надпочечниковой недостаточности. По этой причине многие авторы предполагают, что этотидат никогда не следует использовать для тяжелобольных пациентов с септическим шоком, поскольку он может увеличить смертность. Однако другие авторы продолжают защищать использование этогоидата у пациентов с сепсисом из-за его безопасного гемодинамического профиля и отсутствия четких доказательств его вреда. Исследование Jabre et al. показали, что однократная доза этамидата, используемая для быстрой индукции последовательности перед эндротрахеальной интубацией, не оказывает никакого влияния на смертность по сравнению с кетамином, даже несмотря на то, что этамидат действительно вызывает временное подавление надпочечников. Кроме того, недавний метаанализ, проведенный Hohl, не смог сделать вывод о повышении смертности этимидатом. Авторы этого метаанализа пришли к выводу, что необходимы дополнительные исследования из-за отсутствия статистической мощности, чтобы сделать окончательный вывод о влиянии этогоидата на смертность. Таким образом, Hohl предлагает доказать, что этотидат безопасен для использования у пациентов с сепсисом, и необходимы дополнительные исследования, прежде чем его применять. Другие авторы советуют назначать профилактическую дозу стероидов (например, гидрокортизона ), если используется этомидат, но только одно небольшое проспективное контролируемое исследование с участием пациентов, перенесших колоректальную операцию, подтвердило безопасность назначения стрессовых доз кортикостероидов всем пациентам, получающим этомидат.

В ретроспективном обзоре почти 32000 человек, когда этотидат использовался для индукции анестезии, был связан 2,5-кратное увеличение риска смерти по сравнению с теми, кто получал пропофол . У людей, получавших этотидат, также были значительно более высокие шансы на сердечно-сосудистые заболевания и значительно более длительное пребывание в больнице. Эти результаты, особенно с учетом большого объема исследования, убедительно свидетельствуют о том, что, по крайней мере, клиницисты должны использовать этоидат разумно. Однако, учитывая, что это ретроспективное исследование, оно явно неверно истолковывает, как обычно используется томидат: это лекарство, предназначенное для более тяжелых пациентов, которые могут не переносить более серьезную гемодинамическую предрасположенность (в сторону более низкого среднего давления) и, следовательно, смещение это ретроспективное исследование в лучшем случае неубедительно.

У людей с черепно-мозговой травмой использование этогоидата связано с притуплением теста на стимуляцию АКТГ . Клиническое влияние этого эффекта еще предстоит определить.

Кроме того, предполагается, что одновременное применение этомидата с опиоидами и / или бензодиазепинами усугубляет недостаточность надпочечников, связанную с этимидатом. Однако существуют только ретроспективные доказательства этого эффекта, и необходимы проспективные исследования для измерения клинического воздействия этого взаимодействия.

Этомидат часто вызывает жжение при инъекции, послеоперационную тошноту и рвоту, а также поверхностный тромбофлебит (с более высокой частотой, чем пропофол).

Фармакология

Фармакодинамика

( R ) -Этомидат в десять раз более мощный, чем его ( S ) -энантиомер . При низких концентрациях ( R ) -etomidate является модулятор на ГАМК А рецепторов , содержащих В2- и & beta ; 3 субъединиц. При более высоких концентрациях он может вызывать токи в отсутствие ГАМК и ведет себя как аллостерический агонист . Его сайт связывания расположен в трансмембранном участке этого рецептора между альфа- и бета- субъединицами- β + ). β3-содержащие рецепторы ГАМК A участвуют в анестезирующем действии этомидата, в то время как β2-содержащие рецепторы участвуют в некоторых седативных эффектах и ​​других действиях, которые могут быть вызваны этим препаратом.

Фармакокинетика.

При обычной дозе анестезия вызывается в течение примерно 5–10 минут, хотя период полувыведения лекарственного средства в метаболизме составляет около 75 минут, поскольку этомидат перераспределяется из плазмы в другие ткани.

  • Начало действия: 30–60 секунд.
  • Пиковый эффект: 1 минута
  • Продолжительность: 3–5 минут; прекращено путем перераспределения
  • Распределение: V d : 2–4,5 л / кг.
  • Связывание с белками: 76%
  • Метаболизм: эстеразы печени и плазмы.
  • Распределение периода полураспада: 2,7 минуты
  • Перераспределение периода полураспада: 29 минут
  • Период полувыведения: от 2,9 до 5,3 часа.

Метаболизм

Этомидат сильно связывается с белками плазмы крови и метаболизируется эстеразами печени и плазмы до неактивных продуктов. Он демонстрирует биэкспоненциальное снижение .

Формулировка

Этомидат обычно представлен в виде прозрачного бесцветного раствора для инъекций, содержащего 2 мг / мл этогоидата в водном растворе 35% пропиленгликоля , хотя также был введен препарат липидной эмульсии (эквивалентной силы). Изначально этамидат был составлен в виде рацемической смеси, но форма R значительно более активна, чем его энантиомер . Позже он был переформулирован как одноэнантиомерное лекарство, став первым общим анестетиком в этом классе, который будет использоваться в клинических условиях.

использованная литература

Цитаты

Источники

внешние ссылки

  • «Этомидат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.