Дофаминовый рецептор D 4 -Dopamine receptor D4
Рецептора допамина D 4 является допамина D2-подобный G-белками рецептора , кодируемого DRD4 гена на хромосоме 11 на 11p15.5.
Недавно сообщалось о структуре DRD4 в комплексе с антипсихотическим препаратом немонапридом .
Как и в случае других подтипов дофаминовых рецепторов , рецептор D 4 активируется нейромедиатором дофамином . Это связано со многими неврологическими и психическими заболеваниями, включая шизофрению и биполярное расстройство , СДВГ , аддиктивное поведение, болезнь Паркинсона и расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия . Между DRD4 и пограничным расстройством личности выявлена слабая связь .
Это также мишень для лекарств, которые лечат шизофрению и болезнь Паркинсона . Рецептор D 4 считается подобным D 2, в котором активированный рецептор ингибирует фермент аденилатциклазу , тем самым снижая внутриклеточную концентрацию вторичного мессенджера циклического АМФ .
Генетика
Человеческий белок кодируется DRD4 на хромосоме 11, расположенной в 11p15.5 .
Есть небольшие вариации ( мутации / полиморфизмы ) в гене человека:
- VNTR из 48 пар оснований в экзоне 3
- C-521T в промоторе
- 13-парная делеция оснований с 235 по 247 в экзоне 1
- 12 пар оснований повторяются в экзоне 1
- Val194Gly
- Полиморфная тандемная дупликация 48 п.н.
Мутации в этом гене были связаны с различными поведенческими фенотипами, включая дисфункцию вегетативной нервной системы , синдром дефицита внимания / гиперактивности , шизофрению и стремление к новизне .
48-парный VNTR
Тандемный повтор ( VNTR ) из 48 пар оснований в экзоне 3 находится в диапазоне от 2 до 11 повторов. Дофамин более активен в отношении рецептора D4 с 2 аллельными повторами или 7 аллельными повторами, чем вариант с 4 аллельными повторами.
DRD4-7R , вариант с 7 повторами (7R) DRD4 (полиморфизм с 7 повторами DRD4), был связан с предрасположенностью к развитию СДВГ в нескольких метаанализах и других психологических особенностях и расстройствах. Взрослые и дети с полиморфизмом 7 повторов DRD4 демонстрируют вариации в вызванных слухом гамма-колебаниях , которые могут быть связаны с обработкой внимания.
Частота аллелей сильно варьируется между популяциями, например, версия с 7 повторами имеет высокую частоту в Америке и низкую в Азии. «Длинные» версии полиморфизмов - это аллели с 6-10 повторами. 7R, по-видимому, менее сильно реагирует на молекулы дофамина.
VNTR из 48 пар оснований был предметом многих предположений о его эволюции и роли в межкультурном поведении человека. Аллель 7R, по-видимому, был выбран около 40 000 лет назад. В 1999 году Чен и его коллеги наблюдали, что популяции, которые мигрировали дальше в прошлом 30 000–1 000 лет назад, имели более высокую частоту аллелей 7R / long. Они также показали, что кочевые популяции имеют более высокие частоты аллелей 7R, чем оседлые. Совсем недавно было замечено, что состояние здоровья кочевых мужчин ариала было выше, если у них были аллели 7R. Тем не менее, в недавно оседлых (не кочевых) ариалах у людей с аллелями 7R, похоже, немного ухудшилось здоровье.
Поиск новинок
Несмотря на ранние выводы о связи между VNTR DRD4 48bp и стремлением к новизне (нормальная характеристика исследователей и возбудимых людей), метаанализ 2008 года сравнил 36 опубликованных исследований поиска новизны и полиморфизма и не обнаружил никакого эффекта. Результаты согласуются с тем, что поведение, связанное с поиском новизны, является сложной чертой, связанной со многими генами, а дисперсия, приписываемая DRD4 сама по себе, очень мала. Метаанализ 11 исследований действительно обнаружил, что другой полиморфизм в гене, -521C / T , показал связь с поиском новизны. Хотя результаты исследований на людях неубедительны , исследования на животных показали более сильные ассоциации, а новые данные свидетельствуют о том, что вторжение человека может оказывать давление отбора в пользу вариантов DRD4, связанных с поиском новизны.
Познание
Несколько исследований показали, что агонисты , активирующие рецептор D4, увеличивают производительность рабочей памяти и приобретают страх у обезьян и грызунов в соответствии с U-образной кривой зависимости реакции от дозы . Однако антагонисты рецептора D4 устраняют вызванный стрессом или вызванный лекарством дефицит рабочей памяти. Гамма-осцилляции , которые могут быть коррелированы с когнитивной обработкой, могут усиливаться агонистами D4R, но существенно не уменьшаются антагонистами D4R.
Когнитивное развитие
Несколько исследований показали, что воспитание детей может влиять на когнитивное развитие детей с 7-повторяющимся аллелем DRD4 . Было обнаружено, что воспитание с материнской чувствительностью, внимательностью и автономностью - поддержкой в 15 месяцев изменяет исполнительные функции детей в возрасте от 18 до 20 месяцев. Дети с более низким качеством воспитания были более импульсивными и искали сенсаций, чем дети с более качественным воспитанием. Более качественное воспитание было связано с лучшим исполнительным контролем у 4-летних детей.
Лиганды
Агонисты
- WAY-100635 : мощный полный агонист с компонентом-антагонистом 5-HT 1A.
- A-412,997 : полный агонист,> 100-кратный селективный по панели из семидесяти различных рецепторов и ионных каналов
- ABT-724 - разработан для лечения эректильной дисфункции
- ABT-670 - лучшая биодоступность при приеме внутрь, чем ABT-724
- FAUC 316: частичный агонист, более чем в 8600 раз селективен по сравнению с другими подтипами рецепторов дофамина
- FAUC 299: частичный агонист
- F-15063 : антипсихотик с частичным агонизмом D4.
- ( E ) -1-арил-3- (4-пиридинпиперазин-1-ил) пропаноноксимы
- PIP3EA: частичный агонист
- Флибансерин - частичный агонист
- PD-168,077 - D 4 селективно, но также связывается с α1A, α2C и 5HT 1A
- CP-226,269 - D 4 селективно, но также связывается с D 2 , D 3 , α2A, α2C и 5HT 1A
- Ro10-5824 - частичный агонист
- Роксиндол - селективный D 4, но также агонист ауторецепторов D 2 и D 3, агонист рецептора 5HT 1A , ингибитор обратного захвата серотонина )
- Апоморфин - селективный D 4, но также агонист D 2 и D 3 , α- адренергический и слабый серотонинергический антагонист
Антагонисты
- A-381393: мощный селективный антагонист подтипа (> 2700 раз)
- FAUC 213
- L-745,870
- L-750,667
- МЛ-398
- S 18126 - также σ 1 сродство
- Фанансерин - смешанный антагонист 5-HT 2A / D 4
- Оланзапин , атипичный антипсихотик
- Буспирон , анксиолитик
Обратные агонисты
- FAUC F41: обратный агонист , селективность подтипа более чем на 3 порядка по сравнению с D 2 и D 3
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- «Дофаминовые рецепторы: D 4 » . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- Текущие исследования гена DRD 4
- Рецепторы, + дофамин + D4 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Мариса Уилсон. "Вы искатель острых ощущений?" . Дэвидсон-колледж . Проверено 5 апреля 2008 года .
- «Ген D4DR» . D4DR Club. Архивировано из оригинального 13 октября 2007 года . Проверено 5 апреля 2008 года .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P21917 (рецептор допамина D (4)) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .