Дофаминовый рецептор D 4 -Dopamine receptor D4

DRD4
Идентификаторы
Псевдонимы DRD4 , D4DR, дофаминовый рецептор D4
Внешние идентификаторы OMIM : 126452 MGI : 94926 HomoloGene : 20215 GeneCard : DRD4
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez

1815 г.

13491
Ансамбль

ENSG00000069696
ENSG00000276825

ENSMUSG00000025496
UniProt

P21917

P51436
RefSeq (мРНК)

NM_000797

NM_007878
RefSeq (белок)

NP_000788

NP_031904
Расположение (UCSC) Chr 11: 0,64 - 0,64 Мб Chr 7: 141.29 - 141,3 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Рецептора допамина D 4 является допамина D2-подобный G-белками рецептора , кодируемого DRD4 гена на хромосоме 11 на 11p15.5.

Недавно сообщалось о структуре DRD4 в комплексе с антипсихотическим препаратом немонапридом .

Как и в случае других подтипов дофаминовых рецепторов , рецептор D 4 активируется нейромедиатором дофамином . Это связано со многими неврологическими и психическими заболеваниями, включая шизофрению и биполярное расстройство , СДВГ , аддиктивное поведение, болезнь Паркинсона и расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия . Между DRD4 и пограничным расстройством личности выявлена ​​слабая связь .

Это также мишень для лекарств, которые лечат шизофрению и болезнь Паркинсона . Рецептор D 4 считается подобным D 2, в котором активированный рецептор ингибирует фермент аденилатциклазу , тем самым снижая внутриклеточную концентрацию вторичного мессенджера циклического АМФ .

Генетика

Человеческий белок кодируется DRD4 на хромосоме 11, расположенной в 11p15.5 .

Есть небольшие вариации ( мутации / полиморфизмы ) в гене человека:

  • VNTR из 48 пар оснований в экзоне 3
  • C-521T в промоторе
  • 13-парная делеция оснований с 235 по 247 в экзоне 1
  • 12 пар оснований повторяются в экзоне 1
  • Val194Gly
  • Полиморфная тандемная дупликация 48 п.н.

Мутации в этом гене были связаны с различными поведенческими фенотипами, включая дисфункцию вегетативной нервной системы , синдром дефицита внимания / гиперактивности , шизофрению и стремление к новизне .

48-парный VNTR

Тандемный повтор ( VNTR ) из 48 пар оснований в экзоне 3 находится в диапазоне от 2 до 11 повторов. Дофамин более активен в отношении рецептора D4 с 2 аллельными повторами или 7 аллельными повторами, чем вариант с 4 аллельными повторами.

DRD4-7R , вариант с 7 повторами (7R) DRD4 (полиморфизм с 7 повторами DRD4), был связан с предрасположенностью к развитию СДВГ в нескольких метаанализах и других психологических особенностях и расстройствах. Взрослые и дети с полиморфизмом 7 повторов DRD4 демонстрируют вариации в вызванных слухом гамма-колебаниях , которые могут быть связаны с обработкой внимания.

Частота аллелей сильно варьируется между популяциями, например, версия с 7 повторами имеет высокую частоту в Америке и низкую в Азии. «Длинные» версии полиморфизмов - это аллели с 6-10 повторами. 7R, по-видимому, менее сильно реагирует на молекулы дофамина.

VNTR из 48 пар оснований был предметом многих предположений о его эволюции и роли в межкультурном поведении человека. Аллель 7R, по-видимому, был выбран около 40 000 лет назад. В 1999 году Чен и его коллеги наблюдали, что популяции, которые мигрировали дальше в прошлом 30 000–1 000 лет назад, имели более высокую частоту аллелей 7R / long. Они также показали, что кочевые популяции имеют более высокие частоты аллелей 7R, чем оседлые. Совсем недавно было замечено, что состояние здоровья кочевых мужчин ариала было выше, если у них были аллели 7R. Тем не менее, в недавно оседлых (не кочевых) ариалах у людей с аллелями 7R, похоже, немного ухудшилось здоровье.

Поиск новинок

Несмотря на ранние выводы о связи между VNTR DRD4 48bp и стремлением к новизне (нормальная характеристика исследователей и возбудимых людей), метаанализ 2008 года сравнил 36 опубликованных исследований поиска новизны и полиморфизма и не обнаружил никакого эффекта. Результаты согласуются с тем, что поведение, связанное с поиском новизны, является сложной чертой, связанной со многими генами, а дисперсия, приписываемая DRD4 сама по себе, очень мала. Метаанализ 11 исследований действительно обнаружил, что другой полиморфизм в гене, -521C / T , показал связь с поиском новизны. Хотя результаты исследований на людях неубедительны , исследования на животных показали более сильные ассоциации, а новые данные свидетельствуют о том, что вторжение человека может оказывать давление отбора в пользу вариантов DRD4, связанных с поиском новизны.

Познание

Несколько исследований показали, что агонисты , активирующие рецептор D4, увеличивают производительность рабочей памяти и приобретают страх у обезьян и грызунов в соответствии с U-образной кривой зависимости реакции от дозы . Однако антагонисты рецептора D4 устраняют вызванный стрессом или вызванный лекарством дефицит рабочей памяти. Гамма-осцилляции , которые могут быть коррелированы с когнитивной обработкой, могут усиливаться агонистами D4R, но существенно не уменьшаются антагонистами D4R.

Когнитивное развитие

Несколько исследований показали, что воспитание детей может влиять на когнитивное развитие детей с 7-повторяющимся аллелем DRD4 . Было обнаружено, что воспитание с материнской чувствительностью, внимательностью и автономностью - поддержкой в ​​15 месяцев изменяет исполнительные функции детей в возрасте от 18 до 20 месяцев. Дети с более низким качеством воспитания были более импульсивными и искали сенсаций, чем дети с более качественным воспитанием. Более качественное воспитание было связано с лучшим исполнительным контролем у 4-летних детей.

Лиганды

Химические структуры типичных D 4 -предпочтительных лигандов.

Агонисты

  • WAY-100635 : мощный полный агонист с компонентом-антагонистом 5-HT 1A.
  • A-412,997 : полный агонист,> 100-кратный селективный по панели из семидесяти различных рецепторов и ионных каналов
  • ABT-724 - разработан для лечения эректильной дисфункции
  • ABT-670 - лучшая биодоступность при приеме внутрь, чем ABT-724
  • FAUC 316: частичный агонист, более чем в 8600 раз селективен по сравнению с другими подтипами рецепторов дофамина
  • FAUC 299: частичный агонист
  • F-15063 : антипсихотик с частичным агонизмом D4.
  • ( E ) -1-арил-3- (4-пиридинпиперазин-1-ил) пропаноноксимы
  • PIP3EA: частичный агонист
  • Флибансерин - частичный агонист
  • PD-168,077 - D 4 селективно, но также связывается с α1A, α2C и 5HT 1A
  • CP-226,269 - D 4 селективно, но также связывается с D 2 , D 3 , α2A, α2C и 5HT 1A
  • Ro10-5824 - частичный агонист
  • Роксиндол - селективный D 4, но также агонист ауторецепторов D 2 и D 3, агонист рецептора 5HT 1A , ингибитор обратного захвата серотонина )
  • Апоморфин - селективный D 4, но также агонист D 2 и D 3 , α- адренергический и слабый серотонинергический антагонист

Антагонисты

  • A-381393: мощный селективный антагонист подтипа (> 2700 раз)
  • FAUC 213
  • L-745,870
  • L-750,667
  • МЛ-398
  • S 18126 - также σ 1 сродство
  • Фанансерин - смешанный антагонист 5-HT 2A / D 4
  • Оланзапин , атипичный антипсихотик
  • Буспирон , анксиолитик

Обратные агонисты

  • FAUC F41: обратный агонист , селективность подтипа более чем на 3 порядка по сравнению с D 2 и D 3

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .