Цисплатин - Cisplatin

Цисплатин
Цисплатин-стерео.svg
Цисплатин-3D-шары.png Цисплатин-3D-vdW.png
Клинические данные
Торговые наименования Платинол, другие
Другие имена Цисплатин, платамин, неоплатин, цизмаплат, цис- диамминдихлорплатин (II) (CDDP)
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a684036
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 100% (IV)
Связывание с белками > 95%
Ликвидация Период полураспада 30–100 часов
Экскреция Почечный
Идентификаторы
  • ( СП- 4-2) -диамминдихлоридоплатина (II)
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.036.106 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула [Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ]
Молярная масса 300,05  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • [NH3 +] - [Pt-2] (Cl) (Cl) [NH3 +]
  • InChI = 1S / 2ClH.2H3N.Pt / h2 * 1H; 2 * 1H3; / q ;;;; + 2 / p-2 проверитьY
  • Ключ: LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Цисплатин - это химиотерапевтический препарат, используемый для лечения ряда видов рака . К ним относятся рак яичка , рак яичников , рак шейки матки , рак молочной железы , рак мочевого пузыря , рак головы и шеи , рак пищевода , рак легких , мезотелиомы , опухоли головного мозга и нейробластома . Его вводят путем инъекции в вену .

Общие побочные эффекты включают подавление костного мозга , проблемы со слухом , повреждение почек и рвоту . Другие серьезные побочные эффекты включают онемение, проблемы с ходьбой, аллергические реакции , проблемы с электролитами и сердечные заболевания . Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Цисплатин относится к семейству противоопухолевых препаратов на основе платины . Частично он работает за счет связывания с ДНК и подавления ее репликации .

Цисплатин был открыт в 1845 году и разрешен к применению в медицине в 1978 и 1979 годах. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .

Медицинское использование

Цисплатин вводят внутривенно в виде кратковременной инфузии в физиологическом растворе для лечения солидных и гематологических злокачественных новообразований. Он используется для лечения различных видов рака, в том числе сарком , некоторые карциномы (например, мелкоклеточный рак легкого , плоскоклеточный рак головы и шее и рак яичников ), лимфомы , рак мочевого пузыря , рак шейки матки и опухоль зародышевых клеток .

Цисплатин особенно эффективен против рака яичек; его принятие увеличило процент излечения с 10% до 85%.

Кроме того, цисплатин используется в оже-терапии .

Побочные эффекты

Цисплатин имеет ряд побочных эффектов, которые могут ограничивать его использование:

  • Нефротоксичность (повреждение почек) является серьезной проблемой. Дозу следует уменьшить при нарушении функции почек . Адекватная гидратация используется, чтобы предотвратить повреждение. Амифостин был изучен с целью предотвращения проблем. Нефротоксичность - это побочный эффект, ограничивающий дозу.
  • Нейротоксичность (повреждение нервов) можно ожидать, проводя исследования нервной проводимости до и после лечения. Общие неврологические побочные эффекты цисплатина включают нарушение зрительного восприятия и слуха, которое может возникнуть вскоре после начала лечения. Хотя запуск апоптоза путем вмешательства в репликацию ДНК остается основным механизмом действия цисплатина, не было обнаружено, что он способствует неврологическим побочным эффектам. Недавние исследования показали, что цисплатин неконкурентно ингибирует архетипический мембраносвязанный механочувствительный переносчик ионов водорода и натрия, известный как NHE-1 . В первую очередь он обнаруживается на клетках периферической нервной системы, которые в большом количестве скапливаются вблизи глазных и слуховых центров приема раздражителей. Это неконкурентное взаимодействие было связано с гидроэлектролитным дисбалансом и изменениями цитоскелета, оба из которых были подтверждены in vitro и in vivo. Однако было обнаружено, что ингибирование NHE-1 является дозозависимым (полуингибирование = 30 мкг / мл) и обратимым.
  • Тошнота и рвота : цисплатин является одним из наиболее рвотных химиотерапевтических средств, но этот симптом лечится с помощью профилактических противорвотных средств ( ондансетрон , гранисетрон и др.) В сочетании с кортикостероидами . Было показано, что апрепитант в сочетании с ондансетроном и дексаметазоном лучше подходит для высокоэметогенной химиотерапии, чем просто ондансетрон и дексаметазон .
  • Ототоксичность (потеря слуха): в настоящее время не существует эффективного лечения для предотвращения этого побочного эффекта, который может быть серьезным, хотя продолжается исследование инъекций ацетилцистеина в качестве превентивной меры. Аудиометрический анализ может потребоваться для оценки степени ототоксичности. Другие препараты (такие как класс аминогликозидных антибиотиков) также могут вызывать ототоксичность, и назначения этого класса антибиотиков пациентам, получающим цисплатин, обычно следует избегать. Ототоксичность как аминогликозидов, так и цисплатина может быть связана с их способностью связываться с меланином в сосудистой полоске внутреннего уха или с образованием активных форм кислорода .
  • Электролитное нарушение : цисплатин может вызывать гипомагниемию, гипокалиемию и гипокальциемию. Гипокальциемия, по-видимому, возникает у пациентов с низким содержанием магния в сыворотке крови вторично по отношению к цисплатину, поэтому она не связана в первую очередь с цисплатином.
  • Гемолитическая анемия может развиться после нескольких курсов цисплатина. Предполагается, что за гемолиз ответственны антитела, реагирующие с мембраной цисплатин- эритроцитов .

Фармакология

Цисплатин препятствует репликации ДНК, которая убивает наиболее быстро пролиферирующие клетки, которые теоретически являются злокачественными. После введения один хлорид-ион медленно замещается водой с образованием комплекса аква цис - [PtCl (NH 3 ) 2 (H 2 O)] + в процессе, называемом аквацией . Диссоциация хлорида благоприятствует внутри клетки, потому что концентрация внутриклеточного хлорида составляет всего 3–20% от приблизительно 100 мМ концентрации хлорида во внеклеточной жидкости.

Молекула воды в цис - [PtCl (NH 3 ) 2 (H 2 O)] + сама легко замещается N - гетероциклическими основаниями на ДНК . Связывается преимущественно гуанин . После образования [PtCl (гуанин-ДНК) (NH 3 ) 2 ] + сшивание может происходить за счет замещения другого хлорида, обычно другим гуанином. Цисплатин сшивает ДНК несколькими различными способами, препятствуя делению клеток путем митоза . Поврежденная ДНК вызывает механизмы репарации ДНК , которые, в свою очередь, активируют апоптоз, когда восстановление оказывается невозможным. В 2008 году исследователи смогли показать, что апоптоз, индуцированный цисплатином на раковых клетках толстой кишки человека, зависит от митохондриальной серин-протеазы Omi / Htra2 . Поскольку это было продемонстрировано только для клеток карциномы толстой кишки, остается открытым вопрос, участвует ли белок Omi / Htra2 в индуцированном цисплатином апоптозе в карциномах из других тканей.

Наиболее заметными среди изменений в ДНК являются 1,2-внутрицепочечные поперечные связи с пуриновыми основаниями. К ним относятся 1,2-внутрицепочечные аддукты d ( Gp G), которые образуют почти 90% аддуктов, и менее распространенные 1,2-внутрицепочечные аддукты d ( Ap G). 1,3-внутрицепочечные d (GpXpG) аддукты встречаются, но легко вырезаются посредством эксцизионной репарации нуклеотидов ( NER ). Другие аддукты включают межцепочечные поперечные связи и нефункциональные аддукты, которые, как постулируется, вносят вклад в активность цисплатина. Взаимодействие с клеточными белками, особенно белками домена HMG , также было развито как механизм вмешательства в митоз, хотя, вероятно, это не его основной метод действия.

Цисплатин резистентность

Комбинированная химиотерапия цисплатином является краеугольным камнем лечения многих видов рака. Первоначальная чувствительность к платине высока, но у большинства онкологических больных в конечном итоге рецидив заболевания, устойчивого к цисплатину. Было предложено множество механизмов устойчивости к цисплатину, включая изменения клеточного поглощения и оттока лекарственного средства, усиление детоксикации лекарственного средства, ингибирование апоптоза и усиление репарации ДНК . В лабораторных условиях оксалиплатин активен в отношении раковых клеток с высокой устойчивостью к цисплатину; однако имеется мало доказательств его активности при клиническом лечении пациентов с цисплатин-резистентным раком. Лекарственное средство паклитаксел может быть полезным при лечении рака, устойчивого к цисплатину; механизм этой активности неизвестен.

Трансплатин

Трансплатин , транс- стереоизомер цисплатина, имеет формулу транс - [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ] и не проявляет сравнительно полезный фармакологический эффект. Было предложено два механизма, объясняющих снижение противоопухолевого эффекта трансплатина. Во-первых, считается , что транс- расположение хлорлигандов наделяет трансплатин большей химической реактивностью, вызывая дезактивацию трансплатина до того, как он достигнет ДНК, где цисплатин проявляет свое фармакологическое действие. Во-вторых, стереоконформация трансплатина такова, что он неспособен образовывать характерные 1,2-внутрицепочечные d (GpG) аддукты, в большом количестве образованные цисплатином.

Молекулярная структура

Цисплатин представляет собой плоско-квадратный координационный комплекс цис- [Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ]. Префикс цис указывает на цис- изомер, в котором два похожих лиганда находятся в соседних положениях. Систематическое химическое название этой молекулы - цис- диамминдихлороплатина, где аммин с двумя m указывает на аммиачный (NH 3 ) лиганд , в отличие от органического амина с одним m.

История

Соединение цис - [Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ] было впервые описано Микеле Пейроне в 1845 году и долгое время было известно как соль Пейрона. Структура была выведена Альфредом Вернером в 1893 году. В 1965 году Барнетт Розенберг , Ван Кэмп и др. из Университета штата Мичиган обнаружил, что электролиз платиновых электродов генерирует растворимый платиновый комплекс, который ингибирует бинарное деление в бактериях Escherichia coli ( E. coli ). Хотя рост бактериальных клеток продолжался, деление клеток было остановлено, бактерии росли в виде нитей, длина которых в 300 раз превышала их нормальную длину. Было обнаружено, что октаэдрический комплекс Pt (IV) цис - [PtCl 4 (NH 3 ) 2 ], но не транс- изомер, эффективен для форсирования нитчатого роста клеток E. coli . Квадратный плоский комплекс Pt (II), цис - [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ], оказался даже более эффективным в стимулировании роста нитей. Это открытие привело к наблюдению, что цис - [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ] действительно очень эффективен при регрессии массы сарком у крыс . Подтверждение этого открытия и распространение тестирования на другие линии опухолевых клеток положило начало медицинскому применению цисплатина. Цисплатин был одобрен для использования при раке яичка и яичников Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 19 декабря 1978 г. и в Великобритании (и в некоторых других европейских странах) в 1979 г. Цисплатин был первым, кто был разработан. В 1983 году детский онколог Роджер Пакер начал включать цисплатин в адъювантную химиотерапию для лечения медуллобластомы у детей . Новый протокол, который он разработал, привел к заметному увеличению безрецидивной выживаемости пациентов с медуллобластомой примерно до 85%. Протокол Пакера с тех пор стал стандартным лечением медуллобластомы. Точно так же было обнаружено, что цисплатин особенно эффективен против рака яичек , где его использование улучшило показатель излечения с 10% до 85%.

Недавно некоторые исследователи исследовали на доклиническом уровне новые формы пролекарств цисплатина в сочетании с наноматериалами , чтобы локализовать высвобождение лекарства в мишени.

Синтез

Синтез цисплатина начинается с тетрахлороплатината калия . Доступно несколько процедур. Одним из препятствий является легкое образование зеленой соли Магнуса (MGS), которая имеет ту же эмпирическую формулу, что и цисплатин. Традиционный способ избежать MGS включает преобразование K 2 PtCl 4 в K 2 PtI 4 , как первоначально описал Дхара. В результате реакции с аммиаком образуется PtI 2 (NH 3 ) 2, который выделяется в виде соединения желтого цвета. При добавлении нитрата серебра в воду нерастворимый йодид серебра выпадает в осадок, а [Pt (OH 2 ) 2 (NH 3 ) 2 ] (NO 3 ) 2 остается в растворе. Добавление хлорида калия образует конечный продукт, который осаждается. В промежуточном трийоде добавление второго аммиачного лиганда регулируется транс-эффектом .

Синтез цисплатина.svg

Разработан однореакторный синтез цисплатина из K 2 PtCl 4 . Он основан на медленном высвобождении аммиака из ацетата аммония.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Ридделл И.А., Липпард С.Дж. (2018). «Цисплатин и оксалиплатин: наше текущее понимание их действий». В Sigel A, Sigel H, Freisinger E, Sigel RK (ред.). Металло-препараты: разработка и действие противоопухолевых средств . Ионы металлов в науках о жизни . 18 . Берлин: de Gruyter GmbH. С. 1–42. DOI : 10.1515 / 9783110470734-007 . ISBN 978-3-11-046984-4. PMID  29394020 .

внешние ссылки