Хронический миелолейкоз - Chronic myelogenous leukemia

Хронический миелолейкоз
Другие имена Хронический миелоидный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз (ХГЛ)
Bcrablmet.jpg
Филадельфия хромосома как видно флуоресцентной гибридизации in - situ (FISH).
Специальность Гематология и онкология
Частота 298 000 (2015)
Летальные исходы 32 200 (2015)

Хронический миелолейкоз ( ХМЛ ), также известный как хронический миелоидный лейкоз , представляет собой рак лейкоцитов . Это форма лейкемии, характеризующаяся усиленным и нерегулируемым ростом миелоидных клеток в костном мозге и накоплением этих клеток в крови. ХМЛ - это заболевание клональных стволовых клеток костного мозга , при котором обнаруживается пролиферация зрелых гранулоцитов ( нейтрофилов , эозинофилов и базофилов ) и их предшественников. Это тип миелопролиферативного новообразования, связанного с характерной хромосомной транслокацией, называемой филадельфийской хромосомой .

ХМЛ в основном лечат с помощью таргетных препаратов, называемых ингибиторами тирозинкиназы (ИТТ), которые с 2001 года привели к значительному улучшению показателей долгосрочной выживаемости. Эти препараты произвели революцию в лечении этого заболевания и позволяют большинству пациентов иметь хорошее качество жизни по сравнению к бывшим химиотерапевтическим препаратам. В западных странах на ХМЛ приходится 15–25% всех лейкозов у ​​взрослых и 14% лейкозов в целом (включая педиатрическое население, где ХМЛ встречается реже).

Признаки и симптомы

То, как проявляется ХМЛ, зависит от стадии заболевания на момент постановки диагноза, поскольку известно, что в некоторых случаях он пропускает стадии.

У большинства пациентов (~ 90%) диагноз ставится на хронической стадии, которая чаще всего протекает бессимптомно. В этих случаях может быть поставлен диагноз , кстати с повышенной белой клетки крови рассчитывать на обычных лабораторных испытаний. Он также может проявляться симптомами, указывающими на гепатоспленомегалию и возникающую в результате боль в левом подреберье. Увеличенная селезенка может оказывать давление на желудок, вызывая потерю аппетита и, как следствие, потерю веса. Он также может проявляться легкой лихорадкой и ночным потоотделением из-за повышенного базального уровня метаболизма.

Некоторые (<10%) диагностируются во время ускоренной стадии, которая чаще всего проявляется кровотечением, петехиями и экхимозом . У этих пациентов лихорадка чаще всего является результатом оппортунистических инфекций.

Некоторым пациентам первоначально ставят диагноз в фазе бласта, при которой наиболее вероятными симптомами являются лихорадка, боль в костях и усиление фиброза костного мозга.

Причина

В большинстве случаев очевидную причину ХМЛ выделить невозможно.

Факторы риска

ХМЛ чаще встречается у мужчин, чем у женщин (соотношение мужчин и женщин 1,4: 1), и чаще встречается у пожилых людей со средним возрастом на момент постановки диагноза 65 лет. Воздействие ионизирующего излучения, по-видимому, является фактором риска, поскольку заболеваемость ХМЛ среди выживших после ядерных бомбардировок в Хиросиме и Нагасаки в 50 раз выше. Частота ХМЛ у этих людей, по-видимому, достигает пика примерно через 10 лет после заражения.

Патофизиология

Диаграмма, показывающая транслокацию, обнаруженную в филадельфийской хромосоме

ХМЛ был первым раком, который был связан с явной генетической аномалией, хромосомной транслокацией, известной как филадельфийская хромосома . Эта хромосомная аномалия названа так потому, что она была впервые обнаружена и описана в 1960 году двумя учеными из Филадельфии, штат Пенсильвания , США: Питером Новеллом из Пенсильванского университета и Дэвидом Хангерфордом из онкологического центра Fox Chase .

В этой транслокации части двух хромосом (9-я и 22-я) меняются местами. В результате часть гена BCR («область кластера точки разрыва») из хромосомы 22 сливается с геном ABL на хромосоме 9. Этот аномальный ген «слияния» генерирует белок с массой p210 или иногда p185 (p210 является сокращением от 210 kDa protein, сокращение, используемое для характеристики белков, основанных исключительно на размере). Поскольку abl несет домен, который может добавлять фосфатные группы к остаткам тирозина ( тирозинкиназа ), продукт гена слияния bcr-abl также является тирозинкиназой.

Диаграмма, показывающая, из каких клеток может развиться ХМЛ

Слитый белок BCR-ABL взаимодействует с субъединицей рецептора интерлейкина 3бета (с) . Транскрипт BCR-ABL постоянно активен и не требует активации другими клеточными белками обмена сообщениями. В свою очередь, BCR-ABL активирует каскад белков, контролирующих клеточный цикл , ускоряя деление клеток. Более того, белок BCR-ABL ингибирует репарацию ДНК , вызывая геномную нестабильность и делая клетку более восприимчивой к развитию дальнейших генетических аномалий. Действие белка BCR-ABL является патофизиологической причиной хронического миелолейкоза. С улучшенным пониманием природы белка BCR-ABL и его действия как тирозинкиназы были разработаны таргетные методы лечения (первым из которых был иматиниб ), которые специфически ингибируют активность белка BCR-ABL. Эти ингибиторы тирозинкиназы могут вызывать полную ремиссию при ХМЛ, подтверждая центральную важность bcr-abl как причины ХМЛ.

Диагностика

Хронический миелолейкоз у девочки 4 лет. Периферическая кровь (окраска MGG)
Периферическая кровь (окраска MGG): выраженный лейкоцитоз со смещением гранулоцитов влево.
Небольшой гиполобированный мегакариоцит (центр поля) в аспирате костного мозга, характерный для хронического миелоидного лейкоза.

ХМЛ часто подозревают на основании общего анализа крови , который показывает увеличение количества гранулоцитов всех типов, обычно включая зрелые миелоидные клетки . Базофилы и эозинофилы почти всегда увеличиваются; эта особенность может помочь отличить ХМЛ от лейкемоидной реакции . Биопсии костного мозга часто выполняются как часть оценки для ХМЛ и ХМЛ диагностируются цитогенетикой , который обнаруживает транслокацию т (9; 22) (q34; q11.2) , который включает ген ABL1 в хромосоме 9 и ген BCR в хромосоме 22. В результате этой транслокации хромосома выглядит меньше, чем ее хромосома-гомолог, и это явление известно как хромосомная аномалия филадельфийской хромосомы . Таким образом, эта аномалия может быть обнаружена рутинной цитогенетикой , а вовлеченные гены BCR-ABL1 могут быть обнаружены флуоресцентной гибридизацией in situ , а также с помощью ПЦР .

Разногласия существуют по поводу так называемого Ph-отрицательного ХМЛ или случаев подозрения на ХМЛ, при которых невозможно определить филадельфийскую хромосому. Многие такие пациенты действительно имеют сложные хромосомные аномалии, которые маскируют транслокацию (9; 22), или имеют доказательства транслокации с помощью FISH или RT-PCR, несмотря на нормальное рутинное кариотипирование. Небольшую подгруппу пациентов без обнаруживаемых молекулярных свидетельств слияния BCR-ABL1 лучше классифицировать как имеющих недифференцированное миелодиспластическое / миелопролиферативное расстройство , поскольку их клиническое течение обычно отличается от пациентов с ХМЛ.

ХМЛ следует отличать от лейкемоидной реакции , которая может иметь аналогичный вид на мазке крови .

Классификация

ХМЛ часто делят на три фазы на основании клинических характеристик и лабораторных данных. При отсутствии вмешательства ХМЛ обычно начинается в хронической фазе и в течение нескольких лет переходит в ускоренную фазу и, в конечном итоге, в взрывной кризис . Бластный криз является терминальной фазой ХМЛ и клинически ведет себя как острый лейкоз . Медикаментозное лечение обычно останавливает это прогрессирование, если оно начато раньше. Одной из движущих сил перехода от хронической фазы к ускоренному и взрывному кризису является приобретение новых хромосомных аномалий (в дополнение к филадельфийской хромосоме). Некоторые пациенты могут уже находиться в ускоренной фазе или бластном кризе к моменту постановки диагноза.

Хроническая фаза

Примерно 85% пациентов с ХМЛ на момент постановки диагноза находятся в хронической фазе. На этом этапе у пациентов обычно отсутствуют симптомы или наблюдаются лишь легкие симптомы усталости, боли в левом боку, суставов и / или бедер или полноты в животе. Продолжительность хронической фазы варьируется и зависит от того, как рано было диагностировано заболевание, а также от используемых методов лечения. При отсутствии лечения заболевание переходит в ускоренную фазу. Точное определение стадий пациента, основанное на клинических маркерах и личном геномном профиле, вероятно, окажется полезным при оценке истории болезни с точки зрения риска прогрессирования.

Ускоренная фаза

Критерии диагностики перехода в ускоренную фазу несколько изменчивы; Наиболее широко используются критерии, предложенные исследователями онкологического центра доктора медицины Андерсона , Sokal et al. и Всемирной организацией здравоохранения . Критерии ВОЗ, возможно, наиболее широко используются и определяют ускоренную фазу по наличию ≥1 из следующих гематологических / цитогенетических критериев или предварительных критериев, касающихся ответа на терапию ингибитором тирозинкиназы (TKI).

  • Гематологические / цитогенетические критерии
    • Постоянное или увеличивающееся высокое количество лейкоцитов (> 10 × 10 9 / л), невосприимчивое к терапии
    • Стойкая или усиливающаяся спленомегалия, не поддающаяся лечению
    • Стойкий тромбоцитоз (> 1000 × 10 9 / л), невосприимчивый к терапии
    • Стойкая тромбоцитопения (<100 × 10 9 / л), не связанная с терапией
    • ≥ 20% базофилов в периферической крови
    • 10-19% бластов в периферической крови и / или костном мозге
    • Дополнительные клональные хромосомные аномалии в филадельфийских (Ph) хромосомно-положительных (Ph +) клетках на момент постановки диагноза, включая так называемые аномалии основного пути (вторая хромосома Ph, трисомия 8, изохромосома 17q, трисомия 19), сложный кариотип и аномалии 3q26. 2
    • Любая новая клональная хромосомная аномалия в Ph + -клетках, возникающая во время терапии.
  • Предварительный ответ на критерии TKI
    • Гематологическая резистентность (или невозможность достижения полного гематологического ответа d) к первому TKI
    • Любые гематологические, цитогенетические или молекулярные признаки устойчивости к двум последовательным TKI.
    • Возникновение двух или более мутаций в гене слияния BCR-ABL1 во время терапии TKI

Считается, что пациент находится в ускоренной фазе, если присутствует что-либо из вышеперечисленного. Ускоренная фаза важна, потому что она сигнализирует о прогрессировании болезни и неизбежной трансформации во взрывной кризис. На поздних стадиях медикаментозное лечение часто становится менее эффективным.

Взрывной кризис

Взрывной кризис - это заключительный этап в эволюции ХМЛ, он ведет себя как острый лейкоз с быстрым прогрессированием и коротким периодом выживания. Бластный криз диагностируется при наличии любого из следующих признаков у пациента с ХМЛ:

  • > 20% бластов в крови или костном мозге
  • Наличие экстрамедуллярного разрастания бластов

Уход

Единственное лечебное средство от ХМЛ - это трансплантация костного мозга или трансплантация аллогенных стволовых клеток. Помимо этого, существует четыре основных направления лечения ХМЛ: лечение ингибиторами тирозинкиназы, миелосупрессивная терапия или лейкоферез (для противодействия лейкоцитозу на ранней стадии лечения), спленэктомия и лечение интерфероном альфа-2b . Из-за высокого среднего возраста пациентов с ХМЛ ХМЛ относительно редко встречается у беременных женщин, несмотря на это, однако, хронический миелолейкоз можно лечить с относительной безопасностью в любое время во время беременности с помощью гормонов интерферона-альфа .

Хроническая фаза

В прошлом антиметаболиты (например, цитарабин , гидроксимочевина ), алкилирующие агенты , интерферон альфа 2b и стероиды использовались для лечения ХМЛ в хронической фазе, но с 2000-х годов были заменены препаратами ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl, которые специфически нацелены на BCR-ABL, конститутивно активированный слитый белок тирозинкиназы, вызванный транслокацией филадельфийской хромосомы . Несмотря на переход к замене цитотоксических противоопухолевых препаратов (стандартные противоопухолевые препараты) ингибиторами тирозинкиназы, иногда гидроксимочевина все еще используется для противодействия повышенному количеству лейкоцитов, возникающему при лечении ингибиторами тирозинкиназы, такими как иматиниб; в этих ситуациях он может быть предпочтительным миелосупрессивным средством из-за его относительного отсутствия лейкемогенных эффектов и, следовательно, относительного отсутствия возможности возникновения вторичных гематологических злокачественных новообразований в результате лечения. IRIS, международное исследование, в котором сравнивали комбинацию интерферона / цитарабина и первого из этих новых препаратов иматиниба, с долгосрочным наблюдением, продемонстрировало явное превосходство таргетного ингибирования тирозинкиназы над существующими методами лечения.

Иматиниб

Первым из этого нового класса препаратов был мезилат иматиниба (продаваемый как Gleevec или Glivec), одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2001 году. Было обнаружено, что иматиниб подавляет прогрессирование ХМЛ у большинства пациентов (65– 75%) достаточно для восстановления нормальной популяции стволовых клеток костного мозга (цитогенетический ответ) со стабильными пропорциями созревающих лейкоцитов. Поскольку некоторые лейкозные клетки (по оценке с помощью ОТ-ПЦР ) сохраняются почти у всех пациентов, лечение необходимо продолжать бесконечно. С момента появления иматиниба ХМЛ стал первым раком, при котором стандартное лечение может обеспечить пациенту нормальную продолжительность жизни.

Дазатиниб, нилотиниб, радотиниб и босутиниб

Чтобы преодолеть резистентность к иматинибу и повысить чувствительность к ингибиторам ТК, позже были разработаны четыре новых агента. Первый, дазатиниб , блокирует еще несколько онкогенных белков в дополнение к более сильному ингибированию белка BCR-ABL и был первоначально одобрен в 2007 году FDA США для лечения ХМЛ у пациентов, которые были либо устойчивы к иматинибу, либо не переносили его. Второй новый ингибитор ТК, нилотиниб , также был одобрен FDA по тому же показанию. В 2010 году нилотиниб и дазатиниб были также одобрены для терапии первой линии, что сделало три препарата этого класса доступными для лечения впервые выявленного ХМЛ. В 2012 году Радотиниб присоединился к классу новых агентов для ингибирования белка BCR-ABL и был одобрен в Южной Корее для пациентов, резистентных к иматинибу или нетерпимых к нему. Босутиниб получил одобрение FDA США и Европейского агентства по лекарственным средствам 4 сентября 2012 г. и 27 марта 2013 г. соответственно для лечения взрослых пациентов с филадельфийской хромосомно-положительной (Ph +) хронической миелогенной лейкемией (CML) с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии.

Устойчивый к лечению ХМЛ

Хотя дазатиниб и нилотиниб способны вызывать значительно улучшенные ответы по сравнению с действием иматиниба, ни дазатиниб, ни нилотиниб не могут преодолеть лекарственную устойчивость, вызванную одной конкретной мутацией, обнаруженной в структуре BCR-ABL1, известной как мутация T315I (другими словами, где 315-я аминокислота заменена с остатка треонина на остаток изолейцина ). В результате были разработаны два подхода к лечению ХМЛ:

В 2007 году Chemgenex опубликовал результаты открытого исследования фазы 2/3 (CGX-635-CML-202), в котором изучали использование омацетаксина , направленного не на BCR-ABL, и вводимого подкожно (под кожу) пациентам с потерпел неудачу с иматинибом и обнаружил мутацию киназного домена T315I. Это исследование продолжается до 2014 года. В сентябре 2012 года FDA одобрило омацетаксин для лечения ХМЛ в случае устойчивости к другим химиотерапевтическим агентам.

Независимо от этого, фармацевтические препараты ARIAD, адаптировавшие химические структуры ингибиторов TK первого и второго поколения, разработали новый ингибитор pan-BCR-ABL1, который показал (впервые) эффективность против T315I, а также всех других известных мутаций онкопротеина. . Препарат понатиниб получил одобрение FDA в декабре 2012 года для лечения пациентов с устойчивым или непереносимым ХМЛ. Так же, как и в случае с ингибиторами ТЗ второго поколения, ранние попытки получить одобрение для расширения использования понатиниба также и для недавно диагностированного ХМЛ.

Вакцинация

В 2005 г. были получены обнадеживающие, но неоднозначные результаты вакцинации слитым белком BCR / ABL1 p210 у пациентов со стабильным заболеванием с GM-CSF в качестве адъюванта.

Прогноз

До появления ингибиторов тирозинкиназы среднее время выживания для пациентов с ХМЛ составляло около 3-5 лет с момента постановки диагноза.

При использовании ингибиторов тирозинкиназы выживаемость резко улучшилась. Последующее наблюдение в 2006 году за 553 пациентами, принимавшими иматиниб (гливек), показало, что общая выживаемость через пять лет составила 89%.

Последующее наблюдение в 2011 году за 832 пациентами, принимавшими иматиниб и достигшими стабильного цитогенетического ответа, показало, что общая выживаемость через 8 лет составила 95,2%, что аналогично показателю в общей популяции. Менее 1% пациентов умерли из-за прогрессирования лейкемии.

Эпидемиология

Объединенное Королевство

ХМЛ составляет 8% всех лейкозов в Великобритании, и в 2011 году это заболевание было диагностировано около 680 человек.

Соединенные Штаты

По оценкам Американского онкологического общества, в 2014 году было диагностировано около 5980 новых случаев хронического миелоидного лейкоза, и около 810 человек умерли от этого заболевания. Это означает, что чуть более 10% всех вновь диагностированных случаев лейкемии будет хроническим миелоидным лейкозом. Средний риск заражения этим заболеванием составляет 1 к 588. Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и у белых, чем у афроамериканцев. Средний возраст постановки диагноза - 64 года, и это заболевание редко встречается у детей.

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы