Хроническая гранулематозная болезнь - Chronic granulomatous disease

Хроническая гранулематозная болезнь
Другие имена Бриджес – синдром Гуда, хроническое гранулематозное заболевание, синдром Кви.
Superoxide.svg
Супероксид
Специальность Иммунология Отредактируйте это в Викиданных

Хроническая гранулематозная болезнь ( ХГБ ), также известная как синдром Бриджеса – Гуда , хроническое гранулематозное расстройство и синдром Кви , представляет собой разнообразную группу наследственных заболеваний, при которых определенные клетки иммунной системы испытывают трудности с образованием реактивных кислородных соединений (особенно супероксида). радикал из-за дефектной НАДФН-оксидазы фагоцитов ), используемый для уничтожения некоторых проглоченных патогенов . Это приводит к образованию гранулем во многих органах. ХГБ поражает примерно 1 человека из 200 000 в Соединенных Штатах , при этом ежегодно диагностируется около 20 новых случаев.

Это заболевание было впервые обнаружено в 1950 году у 4 мальчиков из Миннесоты, а в 1957 году оно было названо «смертельным гранулематозом детства» в публикации, описывающей их заболевание. Основной клеточный механизм, вызывающий хроническую гранулематозную болезнь, был открыт в 1967 году, и с тех пор исследования дополнительно прояснили молекулярные механизмы, лежащие в основе заболевания. Бернар Бабиор внес ключевой вклад в установление связи дефекта производства супероксида в лейкоцитах с причиной заболевания. В 1986 году Х-сцепленная форма CGD была первым заболеванием, для которого было использовано позиционное клонирование для выявления основной генетической мутации.

Симптомы и признаки

Как правило, пациенты с хронической гранулематозной болезнью будут страдать от повторных приступов инфекции из-за снижения способности их иммунной системы бороться с болезнетворными организмами. Повторяющиеся инфекции, которые они приобретают, специфичны и в порядке убывания частоты:

Большинство людей с ХГБ диагностируются в детстве, обычно в возрасте до 5 лет. Ранняя диагностика важна, поскольку этим людям можно назначать антибиотики для предотвращения инфекций до того, как они возникнут. Небольшие группы пациентов с ХГБ также могут быть затронуты синдромом Маклеода из-за близости двух генов на одной Х-хромосоме.

Атипичные инфекции

Микроскопическое изображение грибка Aspergillus fumigatus , организма, который обычно вызывает заболевание у людей с хронической гранулематозной болезнью.

Люди с ХГБ иногда заражаются организмами, которые обычно не вызывают заболевания у людей с нормальной иммунной системой. Среди наиболее распространенных организмов, вызывающих заболевание у пациентов с ХГБ, являются:

Пациенты с ХГБ обычно могут противостоять инфекциям, вызываемым каталазо-отрицательными бактериями, но чувствительны к каталаза-положительным бактериям. Каталаза - это фермент, катализирующий расщепление перекиси водорода во многих организмах. При инфекциях, вызванных организмами, в которых отсутствует каталаза (отрицательная каталаза), хозяин с ХГБ успешно может «заимствовать» перекись водорода, вырабатываемую организмом, и использовать ее для борьбы с инфекцией. При инфекциях, вызванных организмами, имеющими каталазу (положительную каталазу), этот «механизм заимствования» не работает, потому что фермент каталаза сначала расщепляет любую перекись водорода, которая может быть заимствована из организма. Следовательно, у пациента с ХГБ перекись водорода не может использоваться для выработки кислородных радикалов для борьбы с инфекцией, что делает пациента уязвимым для инфекции каталазоположительными бактериями.

Генетика

Большинство случаев хронической гранулематозной болезни передаются в виде мутации Х-хромосомы и поэтому называются « Х-сцепленным признаком ». Пораженный ген на Х-хромосоме кодирует белок p91-PHOX gp91 ( 91 - вес белка в кДа ; gp означает гликопротеин ). CGD также может передаваться аутосомно-рецессивным образом (через CYBA , NCF1 , NCF2 и NCF4 ), что влияет на другие белки PHOX. Типы мутации, вызывающие оба типа CGD, различны и могут быть делециями, сдвигом рамки считывания, бессмысленным и бессмысленным.

Низкий уровень НАДФН, кофактора, необходимого для синтеза супероксида, может привести к ХГБ. Об этом сообщалось у женщин, гомозиготных по генетическому дефекту, вызывающему дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), который характеризуется пониженным уровнем НАДФН.

Патофизиология

Два нейтрофила среди множества красных кровяных телец . Нейтрофилы - это один из типов клеток, пораженных хронической гранулематозной болезнью.

Фагоцитам (то есть нейтрофилам и макрофагам ) требуется фермент для производства активных форм кислорода для уничтожения бактерий после их проглатывания ( фагоцитоз ), процесс, известный как респираторный взрыв . Этот фермент называется « НАДФН-оксидаза фагоцитов » ( PHOX ). Этот фермент окисляет НАДФН и восстанавливает молекулярный кислород с образованием супероксидных анионов, активных форм кислорода . Затем супероксид диспропорционирует на пероксид и молекулярный кислород супероксиддисмутазой . Наконец, перекись используется миелопероксидазой для окисления ионов хлора до гипохлорита (активного компонента отбеливателя ), который токсичен для бактерий. Таким образом, НАДФН-оксидаза имеет решающее значение для уничтожения бактерий фагоцитами за счет активных форм кислорода.

(Два других механизма используются фагоцитами для уничтожения бактерий: оксид азота и протеазы , но потери одного только ROS-опосредованного уничтожения достаточно, чтобы вызвать хроническую гранулематозную болезнь.)

Дефекты в одной из четырех основных субъединиц НАДФН-оксидазы фагоцитов (PHOX) могут вызывать ХГБ различной степени тяжести в зависимости от дефекта. Известно более 410 возможных дефектов ферментного комплекса PHOX, которые могут привести к хронической гранулематозной болезни.

Диагностика

При подозрении на хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ) необходимо провести анализ функции нейтрофилов, а положительные результаты должны быть подтверждены генотипированием. P47phox мутации из - за псевдогеном преобразования, следовательно , оно не может быть обнаружено с помощью стандартной последовательности; в этих случаях может потребоваться иммуноблоттинг или определение дозы гена для подтверждения дефицита p47phox.

Инфекции, вызываемые патогенами, обычно связанными с ХГБ, должны требовать функционального или генетического скрининга; Неонатальный или ранний постнатальный скрининг потенциально затронутых детей имеет важное значение с семейным анамнезом ХГБ.

Тесты функции нейтрофилов: к ним относятся тест восстановления нитросинего тетразолия (NBT), тест дигидрородамина (DHR) 123, прямое измерение продукции супероксида, анализ восстановления цитохрома с и хемилюминесценция . DHR-тест обычно предпочтителен, потому что он прост в использовании, объективен и позволяет различать Х-сцепленные и аутосомные формы CGD; Кроме того, он позволяет обнаруживать носителей gp91phox.

  • Нитросиний-тетразолиевый тест (НСТ) является оригинальным и наиболее широко известным тестом на ХГБ. Он отрицательный при ХГБ, то есть не становится синим. Чем выше синий балл, тем лучше клетка производит активные формы кислорода. Этот тест зависит от прямого восстановления NBT до нерастворимого синего соединения формазана супероксидом, который продуцируется нормальными нейтрофилами периферической крови, стимулированными in vitro; НАДФН-оксидаза катализирует вышеупомянутую реакцию, и НАДФН окисляется в той же реакции. Этот тест прост в выполнении и дает быстрые результаты, но только показывает, есть ли проблема с ферментами PHOX, а не насколько они затронуты.
  • Дигидрородамин (DHR) 123 теста: В этом тесте респираторный взрыв из нейтрофилов , стимулированный форбол - миристат ацетат (РМА), в результате чего окисления дигидрородамина 123 (нефлуоресцентные производного родамин) до родамина 123 (зеленый флуоресцентного соединения), которое может быть измеряется проточной цитометрией . Этот тест не соответствует норме у пациентов с хронической гранулематозной болезнью (нет сдвига флуоресценции при стимуляции). Более того, его количественный характер позволяет дифференцировать оксидазопозитивные субпопуляции фагоцитов от оксидазонегативных субпопуляций у носителей CGD и выявлять дефициты в gp91phox и p47phox. Умеренная остаточная продукция реактивных промежуточных соединений кислорода (ROI), оцененная с помощью теста DHR 123, связана со значительно менее тяжелым заболеванием и большей вероятностью долгосрочного выживания, чем пациенты с низкой остаточной продукцией ROI. С другой стороны, в случае полного дефицита миелопероксидазы , тест DHR дает аномальные результаты (ложноположительные для CGD), потому что сигнал DHR, полученный с помощью проточной цитометрии, зависит от активности интактной НАДФН-оксидазы, а также от присутствия миелопероксидазы (МПО), однако тест NBT демонстрирует нормальное образование супероксида.

Генетическое тестирование: после того, как диагноз ХГБ был поставлен на основании тестов с аномальной функцией нейтрофилов, следующим должно быть генетическое тестирование. Как упоминалось выше, дефект p47phox обычно трудно идентифицировать генетически, потому что он вызван конверсией псевдогена и может быть пропущен в типичных исследованиях секвенирования; в этом случае иммуноблоттинг или проточная цитометрия могут показать отсутствие белка.

Пренатальное тестирование: оно особенно полезно, если у члена семьи уже был диагностирован ХГБ. Этот тест может быть выполнен путем анализа активности НАДФН-оксидазы нейтрофилов крови плода. Образцы околоплодных вод или ворсинок хориона обеспечивают более раннюю и более надежную диагностику для семей из группы риска.

Классификация

Хроническая гранулематозная болезнь - это название генетически гетерогенной группы иммунодефицитов. Основной дефект - это неспособность фагоцитирующих клеток убить организмы, которые они поглотили, из-за дефектов в системе ферментов, которые производят свободные радикалы и другие токсичные небольшие молекулы. Есть несколько видов, в том числе:

  • Х-сцепленная хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)
  • аутосомно-рецессивный цитохром b-отрицательный CGD
  • аутосомно-рецессивный цитохром b-положительный CGD типа I
  • аутосомно-рецессивный цитохром b-положительный CGD типа II
  • атипичная гранулематозная болезнь

Уход

Ведение хронической гранулематозной болезни вращается вокруг двух целей: 1) ранняя диагностика заболевания, чтобы можно было проводить профилактику антибиотиками, чтобы предотвратить возникновение инфекции, и 2) информирование пациента о его или ее состоянии, чтобы можно было незамедлительно начать лечение, если происходит заражение.

Антибиотики

Врачи часто назначают антибиотик триметоприм-сульфаметоксазол для предотвращения бактериальных инфекций. Этот препарат также защищает нормальные бактерии пищеварительного тракта. Грибковую инфекцию обычно можно предотвратить с помощью итраконазола , хотя новый препарат того же типа, называемый вориконазолом, может быть более эффективным. Использование этого препарата для этой цели все еще изучается.

Иммуномодуляция

Интерферон в форме интерферона гамма-1b (Actimmune) одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для профилактики инфекции при ХГБ. Было показано, что он снижает количество инфекций у пациентов с ХГБ на 70% и снижает их тяжесть. Хотя его точный механизм до сих пор полностью не изучен, он обладает способностью давать пациентам с ХГБ большую иммунную функцию и, следовательно, большую способность бороться с инфекциями. Эта терапия была стандартным лечением ХГБ в течение нескольких лет.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от подходящего донора излечивает, хотя и сопряжена со значительным риском.

Прогноз

В настоящее время нет исследований, подробно описывающих долгосрочные исходы хронической гранулематозной болезни при современном лечении. Без лечения дети часто умирают в первое десятилетие жизни. Повышенная тяжесть Х-сцепленной ХГБ приводит к снижению выживаемости пациентов, поскольку 20% Х-сцепленных пациентов умирают от причин, связанных с ХГБ, к 10 годам, тогда как 20% аутосомно-рецессивных пациентов умирают к 35 годам. .
Недавний опыт от центров , специализирующихся на уходе за пациентами с ХГД свидетельствует о том , что в настоящее время смертность упала до менее 3% и 1% соответственно. Изначально ХГБ называли «фатальной гранулематозной болезнью детства», потому что пациенты редко доживали до своего первого десятилетия жизни до рутинного использования профилактических антимикробных препаратов. Средний пациент сейчас доживает не менее 40 лет.

Эпидемиология

ХГБ поражает примерно 1 человека из 200 000 в Соединенных Штатах , при этом ежегодно диагностируется около 20 новых случаев.

Хроническая гранулематозная болезнь поражает всех людей всех рас, однако информация о распространенности за пределами Соединенных Штатов ограничена. Одно исследование в Швеции показало, что заболеваемость составляет 1 на 220 000 человек, в то время как более крупный обзор исследований в Европе показал более низкий показатель: 1 на 250 000 человек.

История

Это состояние было впервые описано в 1954 году Джейнвей, который сообщил о пяти случаях заболевания у детей. В 1957 году он был далее охарактеризован как «смертельная гранулематозная болезнь детства». Основной клеточный механизм, вызывающий хроническую гранулематозную болезнь, был открыт в 1967 году, и с тех пор исследования дополнительно прояснили молекулярные механизмы, лежащие в основе заболевания. Использование антибиотикопрофилактики, хирургического дренирования абсцесса и вакцинация привело к тому, что термин «смертельный» был исключен из названия болезни, когда дети дожили до взрослого возраста.

Исследовать

В настоящее время генная терапия изучается как возможное лечение хронической гранулематозной болезни. CGD хорошо подходит для генной терапии, так как он вызван мутацией в одном гене, которая влияет только на одну систему организма (систему кроветворения ). Вирусы использовались для доставки нормального гена gp91 крысам с мутацией в этом гене, и впоследствии фагоциты этих крыс были способны продуцировать кислородные радикалы .

В 2006 году два пациента с Х-сцепленной хронической гранулематозной болезнью прошли генную терапию и трансплантацию стволовых клеток- предшественников клеток крови в их костный мозг . Оба пациента выздоровели от своего CGD, избавившись от ранее существовавших инфекций и продемонстрировав повышенную активность оксидазы в своих нейтрофилах. Однако отдаленные осложнения и эффективность этой терапии были неизвестны.

В 2012 году 16-летний мальчик с ХГБ проходил лечение в больнице Грейт-Ормонд-Стрит в Лондоне с помощью экспериментальной генной терапии, которая временно обратила ХГБ вспять и позволила ему преодолеть опасное для жизни заболевание легких.

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы