Пиколинат хрома (III) - Chromium(III) picolinate
|
|||
|
|||
| Имена | |||
|---|---|---|---|
|
Название ИЮПАК
Трис (пиколинат) хрома (III)
|
|||
| Идентификаторы | |||
|
3D модель ( JSmol )
|
|||
| ЧЭБИ | |||
| ChemSpider | |||
| ECHA InfoCard |
100.131.423 
|
||
|
PubChem CID
|
|||
| UNII | |||
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|||
|
|||
|
|||
| Характеристики | |||
| Cr (C 6 H 4 NO 2 ) 3 | |||
| Молярная масса | 418,33 г / моль | ||
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). |
|||
 проверить ( что есть ?)
  |
|||
| Ссылки на инфобоксы | |||
_picolinate_3D_ball.png)
_picolinate_3D_spacefill.png)
Пиколинат хрома (III) (CrPic 3 ) - это химическое соединение, которое продается в качестве пищевой добавки для лечения диабета 2 типа и способствует снижению веса. Это ярко-красное координационное соединение является производным хрома (III) и пиколиновой кислоты . Большое количество хрома необходимо для использования глюкозы инсулином при нормальном здоровье, но его дефицит чрезвычайно распространен и наблюдается у людей, получающих 100% своих потребностей в питательных веществах внутривенно, то есть при полном парентеральном питании . Было установлено, что хром регулирует инсулин за счет увеличения чувствительности рецептора инсулина . Таким образом, пиколинат хрома (III) был предложен для лечения диабета 2 типа , хотя его эффективность остается спорной из-за противоречивых данных испытаний на людях.
История
Исследование 1989 года показало, что пиколинат хрома (III) может способствовать снижению веса и увеличению мышечной массы, что привело к увеличению использования добавок пиколината хрома (III) , в результате чего на какое-то время он стал второй наиболее широко используемой добавкой после кальций. Кокрановский обзор 2013 года не смог найти «надежных доказательств для принятия решений фирм» в поддержку таких утверждений. Исследования в целом показали, что он улучшает чувствительность к инсулину, либо продлевая его активность, либо регулируя выработку мРНК для производства большего количества рецепторов инсулина .
Среди переходных металлов Cr 3+ является наиболее спорным с точки зрения питательной ценности и токсичности. Этот спор основан на том, обеспечивает ли Cr 3+ какую-либо пользу для питания. Кроме того, это противоречие усиливается тем фактом, что ни одна из хромосодержащих биомолекул не имеет охарактеризованной структуры, а также не определен способ действия. Первый эксперимент, который привел к открытию Cr 3+, играющего роль в метаболизме глюкозы, предположил, что биологически активная форма металла существует в белке, называемом фактором толерантности к глюкозе , однако новые данные свидетельствуют о том, что это просто артефакт, полученный в результате выделения. процедуры. Единственным признанным показателем дефицита хрома является исчезновение симптомов, возникающих при введении добавок хрома (III) людям, находящимся на полном парентеральном питании .
Физико-химические свойства
_picolinate_3D_skeletal.png)
Пиколинат хрома (III) представляет собой розовато-красное соединение, о котором впервые было сообщено в 1917 году. Он плохо растворим в воде, имея растворимость в воде 600 мкМ при pH, близком к нейтральному . Подобно другим соединениям хрома (III), он относительно инертен и инертен , что означает, что этот комплекс стабилен в условиях окружающей среды и для разложения соединения требуются высокие температуры . При более низких уровнях pH комплекс гидролизуется с высвобождением пиколиновой кислоты и свободного Cr 3+ .
Состав
Хром (III) пиколинат имеет искаженную октаэдрической геометрии и является изоструктурны к кобальта (III) и марганца (III) аналоги. Хром (III) представляет собой твердую кислоту Льюиса и как таковой имеет высокое сродство к кислороду карбоксилата и среднее сродство к пиридиновому азоту пиколината . Каждый пиколинатный лиганд действует как бидентатный хелатирующий агент и нейтрализует заряд +3 Cr 3+ . Доказательством того, что центр Cr 3+ координируется с пиридиновым азотом, является сдвиг в ИК-спектрах колебания C = N при 1602,4 см -1 для свободной пиколиновой кислоты до 1565,9 см -1 для пиколината хрома (III). Длина связи между Cr 3+ и атомом азота пиридинового кольца на пиколианте составляет от 2,047 до 2,048 Å . Пиколинатный лиганд координируется с Cr 3+ только при депротонировании, и это видно по исчезновению ИК-полос в диапазоне от 2400-2800 см -1 (с центром при 2500 см -1 ) и 1443 см -1 , соответствующих растяжению и изгибу ОН. соответственно по карбоксильной функциональной группе. Кроме того, этот ИК-сдвиг также указывает на то, что только один атом кислорода от карбоксилата пиколината координируется с центром Cr 3+ . Длина связи Cr-O составляет от 1,949 до 1,957 Å . Кристаллическая структура была только недавно описана в 2013 г. Воды не согласовывает к Cr 3+ центру и вместо этого полагает водородную связь между другими Cr (Pic) 3 комплексов с образованием сети Cr (Pic) 3 комплексов.
Биохимия пиколината хрома (III)
Хром был определен как важное питательное вещество для поддержания нормального уровня глюкозы в крови, и поэтому предполагается, что он взаимодействует с двумя естественными молекулами, обнаруженными в организме. Эти взаимодействия, скорее всего, происходят через координацию с твердыми лигандами, такими как аспартат и глутамат, поскольку Cr (III) сам по себе является твердым металлом.
Поглощение и выведение пиколината хрома (III)
Когда пиколинат хрома (III) попадает в желудок , происходит кислотный гидролиз комплекса при контакте со слизистой оболочкой желудка . Гидролизованный Cr 3+ присутствует в форме гексааква и полимеризуется с образованием нерастворимого оксида Cr (III) -гидроксида (процесс олирования ), когда он достигает щелочного значения pH тонкой кишки . Примерно 2% Cr 3+ всасывается через кишечник в виде пиколината хрома (III) посредством ненасыщенного пассивного транспорта . Хотя абсорбция низкая, CrPic 3 абсорбируется более эффективно, чем другие органические и неорганические источники (например, CrCl 3 и никотинат хрома), и, таким образом, накапливается в более высоких концентрациях в тканях. Это было одним из основных преимуществ пиколината хрома (III) по сравнению с другими добавками хрома (III). Органические источники имеют тенденцию к лучшему всасыванию, поскольку они содержат лиганды, которые являются более липофильными и обычно нейтрализуют заряд металла, тем самым облегчая прохождение через кишечную мембрану.
Также было показано, что диетические факторы влияют на абсорбцию Cr 3+ . Крахмал , простые сахара , щавелевая кислота и некоторые аминокислоты имеют тенденцию увеличивать скорость абсорбции хрома (III). Это результат хелатирования лиганда, превращающего гексааква Cr 3+ в более липофильные формы. Напротив, кальций, магний, титан, цинк, ванадий и железо снижают скорость абсорбции. Предположительно, эти ионы вводят новое равновесие металл-лиганд, тем самым уменьшая пул липофильных лигандов, доступных для Cr 3+ . После всасывания в кровоток 80% Cr 3+ из CrPic 3 передается трансферрину. Точный механизм выпуска в настоящее время неизвестно, однако, как полагают , не происходит от одного сокращения электронов, как и в случае Fe 3+ , из - за высокой нестабильности Cr 2+ . Введенный Cr 3+ может быть обнаружен во всех тканях в диапазоне от 10 до 100 мкг / кг массы тела. Он выводится в основном с мочой (80%), а остальное - с потом и калом.
Связывание хрома (III) с трансферрином
Трансферрин , в дополнение к хромодулину , был идентифицирован как основной физиологический агент переноса хрома, хотя недавнее исследование показало, что Cr 3+ фактически не позволяет трансферрину действовать как агент переноса ионов металлов. Хотя трансферрин очень специфичен для ионов трехвалентного железа, в нормальных условиях только 30% молекул трансферрина насыщены ионами трехвалентного железа, что позволяет другим металлам, особенно с большим отношением заряда к размеру, также связываться. Сайты связывания состоят из С-доли и N-доли, которые почти идентичны по структуре. Каждая доля содержит аспарагиновую кислоту , гистидин , 2 остатка тирозина и ион бикарбоната, который действует как бидентатный лиганд, позволяя железу или другим металлам связываться с трансферрином в искаженной октаэдрической геометрии . Доказательства, подтверждающие связывание Cr 3+ с трансферрином, получены из обширных клинических исследований, которые показали положительную корреляцию между уровнями ферритина и уровнями глюкозы натощак , инсулина и гликированного гемоглобина (Hb1Ac). Кроме того, исследование in vivo на крысах показало, что 80% меченного изотопом Cr 3+ попало на трансферрин, а остальное было связано с альбумином . Исследование in vitro показало, что при добавлении хлорида хрома (III) к изолированному трансферрину Cr 3+ легко связывается с трансферрином из-за изменений в спектре УФ-видимой области. Константа образования Cr 3+ в C-доле составляет 1,41 x 10 10 M -1 и 2,04 x 10 5 M -1 в N-доле, что указывает на то, что Cr 3+ предпочтительно связывает C-лепесток. В целом константа образования хрома (III) ниже, чем у иона трехвалентного железа. Бикарбонатный лиганд играет решающую роль в связывании Cr 3+, поскольку при очень низких концентрациях бикарбоната сродство связывания также значительно ниже. Исследования электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) показали, что ниже pH 6 хром (III) связывается только с N-долей, а при pH, близком к нейтральному, хром (III) также связывается с C-долей. Хром (III) может конкурировать с ионом трехвалентного железа за связывание с C-долей, когда насыщение значительно превышает 30%. Таким образом, эти эффекты наблюдаются только у пациентов, страдающих гемохроматозом , болезнью накопления железа, характеризующейся чрезмерным насыщением железа трансферрином.
Механизм действия
Низкомолекулярное хромосвязывающее вещество (LMWCr; также известное как хромодулин) представляет собой олигопептид, который, по-видимому, связывает хром (III) в организме. Он состоит из четырех аминокислотных остатков; аспартат , цистеин , глутамат и глицин , связанные с четырьмя (Cr 3+ ) центрами. Он взаимодействует с рецептором инсулина, продлевая активность киназы за счет стимуляции пути тирозинкиназы, что приводит к улучшенному всасыванию глюкозы. Его путали с фактором толерантности к глюкозе . Несмотря на недавние попытки охарактеризовать хромодулин, точная структура все еще относительно неизвестна.
Хотя точный механизм действия хромодулина на рецептор инсулина в настоящее время неизвестен, ниже представлен один обычно описываемый механизм. Этот предложенный механизм имеет наибольшее согласие с различными экспериментами с хромодулином.
Обычно хромодулин существует в форме апохромодулина, который не содержит ионов Cr (III) и имеет минимальную активность в отношении рецепторов инсулина. Апохромодулин хранится в чувствительных к инсулину клетках ядра. Когда уровень глюкозы в крови повышается, инсулин попадает в кровоток и связывается с внешней α-субъединицей рецептора инсулина, трансмембранным белком . Рецептор инсулина состоит из 2 внеклеточных α-субъединиц и 2 трансмембранных β-субъединиц. Как только инсулин связывается с рецептором инсулина, происходит конформационное изменение рецептора, в результате чего все 3 остатка тирозина (расположенные в β-субъединицах) фосфорилируются. Это активирует рецептор и позволяет ему передавать сигнал от инсулина к клетке. Как упоминалось выше, абсорбированный пиколинат хрома (III) в конечном итоге отдает Cr 3+ в трансферрин. В свою очередь, трансферрин транспортирует Cr 3+ в чувствительные к инсулину клетки (т.е. адипоциты ), где он связывается с апохромодулином с образованием холохромодулина. Холохромодулин связывается с рецептором инсулина, который помогает поддерживать активную конформацию рецептора инсулина, продлевая киназную активность киназ или повышая уровень мРНК рецептора инсулина , тем самым снижая уровень глюкозы в крови.
Эксперименты были в состоянии показать , что хром (III) был способен повышающей регуляции стимулируемое инсулином трансдукции сигнала инсулина с помощью влияя вниз по течению молекулы ИК, о чем свидетельствуют повышенные уровни в фосфорилирования тирозина IRS-1 , повышенные Thr308 и Ser473 фосфорилирование из Akt и повышенная активность PI3-K в различных клеточных и животных моделях. Повышенное фосфорилирование IRS-1 привело к повышенной чувствительности рецептора к инсулину, в то время как Akt и PI3-K привели к усилению транслокации GLUT4 на поверхность клетки, что привело к большему поглощению глюкозы.
Также было показано, что хром (III) может снижать инсулинорезистентность за счет снижения стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР). ER стресс определяется как накопление неправильно свернутых и развернутых белков в просвете ER. Стресс ER приводит к стимуляции концевой киназы c-Jun ( JNK ), которая, в свою очередь, фосфорилирует сериновый остаток IRS, что приводит к подавлению сигнального каскада инсулина и меньшему поглощению глюкозы. Экспериментальные данные предполагают, что хром ингибирует стресс ER и, следовательно, усиливается подавление передачи сигналов инсулина. Точный механизм неизвестен.
Другой способ, которым Cr (III) может продлевать киназную активность рецептора инсулина, - это окисление цистеинового остатка критического активного центра протеин-тирозинфосфатазы 1B ( PTP1B ). Обычно PTP1B дефосфорилирует остатки фосфотирозина, осуществляя нуклеофильную атаку на фосфатную группу через ее остаток цистеина, таким образом инактивируя рецептор инсулина. Этот процесс удаляет фосфатную группу из остатка тирозина с образованием группы Cys-S-PO 3 2-, которая впоследствии гидролизуется водой с регенерированием остатка цистеина, позволяя провести еще один цикл действий. Исследования показали, что хром (III) действительно может вызывать необратимое ингибирование PTP1B. Считается, что Cr (III) превращается в Cr (VI) или Cr (V) (под действием оксидоредуктаз ), которые затем окисляют тиол цистеинового остатка на PTP1B до сульфеновой кислоты , в результате чего он не может атаковать фосфат. группа по фосфотирозину. Однако это всего лишь вероятный механизм, и никаких прямых доказательств, подтверждающих эту гипотезу, представлено не было. Когда сигнальный каскад выключен, холохромодулин удаляется с мочой, поскольку константа образования слишком велика для непосредственного удаления Cr (III). Экспериментальные данные показали, что потеря хромодулина из клеток коррелирует с увеличением концентрации хрома в моче после приема пищи, богатой углеводами (например, глюкозой).
Заявления о здоровье и дебаты
Масса тела
Пиколинат хрома (III) продается в Соединенных Штатах как средство, способствующее развитию тела спортсменов, и как средство похудания . Обзоры сообщают либо об отсутствии эффекта на рост мышц или потерю жира, либо об умеренной, но статистически значимой потере веса -1,1 кг (2,4 фунта) в испытаниях продолжительностью более 12 недель. Европейский орган по безопасности пищевых продуктов обзор литературы и пришел к выводу , что нет достаточных доказательств, подтверждающих претензии.
Диабет
Есть утверждения, что пиколинатная форма добавок хрома способствует снижению инсулинорезистентности и улучшению метаболизма глюкозы , особенно у диабетиков 2 типа , но обзоры не показали никакой связи между концентрацией хрома и глюкозы или инсулина для людей, не страдающих диабетом, и неубедительные результаты для диабетиков. Авторы второго обзора упомянули, что пиколинат хрома снижает уровень HbA1c на 0,7% у пациентов с диабетом 2 типа, они отметили, что исследования низкого качества дали более значимые положительные результаты, чем исследования более высокого качества. В двух обзорах сделан вывод о том, что пиколинат хрома (III) может быть более эффективным в снижении уровня глюкозы в крови по сравнению с другими хромсодержащими пищевыми добавками.
В 2005 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило квалифицированную медицинскую заявку на пиколинат хрома в качестве пищевой добавки, связанной с инсулинорезистентностью и риском диабета 2 типа. Любая компания, желающая сделать такое заявление, должна использовать точную формулировку: «Одно небольшое исследование предполагает, что пиколинат хрома может снизить риск инсулинорезистентности и, следовательно, возможно, может снизить риск диабета типа 2. Однако FDA заключает, что существование о такой взаимосвязи между пиколинатом хрома и инсулинорезистентностью или диабетом 2 типа весьма сомнительно ». В рамках процесса рассмотрения петиции FDA отклонило другие утверждения о снижении аномально повышенного уровня сахара в крови, риска сердечно-сосудистых заболеваний, риска ретинопатии или риска заболевания почек. В 2006 году FDA добавило, что «взаимосвязь между потреблением пиколината хрома (III) и инсулинорезистентностью весьма неопределенна».
Вариативность исследований
Не наблюдалось согласованности в клинических результатах, связывающих пиколинат хрома (III) с адекватным лечением диабета 2 типа. Это связано со степенью непереносимости глюкозы у пациентов, участвующих в клинических исследованиях. Непереносимость глюкозы - это градиент, интенсивность которого зависит от этнической принадлежности, степени ожирения, возраста, распределения жировых отложений и многих других факторов. В некоторых исследованиях применялись низкие дозы добавки, однако человеку необходимо ввести подходящее количество пиколината хрома (III) до того, как будет наблюдаться какое-либо заметное падение уровня глюкозы из-за различных уровней инсулинорезистентности. Еще один важный момент, о котором следует упомянуть, заключается в том, что диабет не всегда вызван непереносимостью глюкозы. Как упоминалось ранее, было показано, что Cr (III) влияет только на непереносимость глюкозы, но не на уровни инсулина. Кроме того, условия, в которых проводились исследования, не соответствовали друг другу. Уровни стресса, диеты, потребляемые пациентами, и генетика пациентов варьировались среди субъектов исследования. Это также верно в отношении контроля среди различных исследований, в которых субъекты, страдающие диабетом, уже лечились широким спектром противодиабетических препаратов, которые могут снизить влияние хрома на активность инсулина. Это могло бы объяснить, почему исследования на животных, как правило, дают более положительные результаты из-за того, что этих диабетических животных не лечили противодиабетическими препаратами в контрольной группе. Кроме того, как упоминалось в разделе абсорбция и выведение, абсорбция / биодоступность пиколината хрома (III) зависит от диеты. В совокупности эти различные факторы внесли свой вклад в вариативность исследований.
Безопасность и токсичность
Первоначально высказывались опасения, что пиколинат хрома (III) с большей вероятностью вызывает повреждение и мутации ДНК, чем другие формы трехвалентного хрома, но эти результаты также обсуждаются. Эти опасения были частично основаны на исследованиях на плодовых мушках, где добавление пиколината хрома (III) вызывает хромосомные аберрации, препятствует развитию потомства и вызывает бесплодие и летальные мутации.
Было опубликовано исследование по оценке токсичности пиколината Cr (III) для людей. Исследователи, проводившие это исследование, использовали предыдущие знания о том, что Cr (III) восстанавливается до Cr (II) клеточными восстановителями, такими как НАДН или цистеин . Показано, что эта восстановленная форма Cr (II) реагирует с H 2 O 2 с образованием радикалов, которые, в свою очередь, окисляют пары оснований ДНК . Помня об этом, исследователи вводили десяти женщинам 400 мкг пиколината хрома (III) в день в течение восьми недель. Измеряя количество окисленной пары оснований ДНК, 5-гидроксиметилурацила, используя титры антител , группа могла сделать вывод о степени окисления пары оснований ДНК, происходящей в прямой зависимости от пиколината хрома (III). Результаты исследования показали, что пиколинат хрома (III) сам по себе не вызывает значительных хромосомных повреждений in vivo .
Вообще говоря, было показано, что пиколинат хрома (III) не токсичен для человека. Большинству взрослых его можно принимать внутрь в дозах до 1000 мкг в день. Эта низкая токсичность обычно связана с низким поглощением Cr (III) в организме через легкие , кожу и желудочно-кишечный тракт в сочетании с высокой экскрецией. Обычно 99% взятого хрома (III) может быть восстановлено с фекалиями пользователя. Были отдельные случаи, когда прием добавок хрома (III) приводил к почечной недостаточности, однако эта взаимосвязь неясна и еще не проверена.
Регулирование пиколината хрома (III)
В 2004 году Агентство по пищевым стандартам Великобритании рекомендовало потребителям использовать другие формы трехвалентного хрома вместо пиколината хрома (III) до тех пор, пока не будет получен совет специалиста от Комитета по мутагенности. Это произошло из-за опасений, высказанных Группой экспертов по витаминам и минералам, по поводу того, что пиколинат хрома (III) может быть генотоксичным (вызывать рак). Комитет также отметил два сообщения о случаях почечной недостаточности, которая могла быть вызвана этой добавкой, и призвал к дальнейшим исследованиям ее безопасности. В декабре 2004 года Комитет по мутагенности опубликовал свои выводы, в которых был сделан вывод о том, что «в целом можно сделать вывод, что баланс данных позволяет предположить, что пиколинат хрома (III) следует рассматривать как не обладающий мутагенным действием in vitro» и что «доступный в -vivo тесты с пиколинатом хрома (III) на млекопитающих отрицательны ». После этих выводов Агентство по пищевым стандартам Великобритании отозвало свой совет избегать пиколината хрома (III), хотя оно планирует держать свои рекомендации о добавках хрома в поле зрения.
В 2010 году пиколинат хрома (III) был одобрен Министерством здравоохранения Канады для использования в пищевых добавках. Утвержденные инструкции по маркировке включают: фактор поддержания хорошего здоровья, обеспечивает поддержку здорового метаболизма глюкозы, помогает организму усваивать углеводы и помогает организму усваивать жиры.
использованная литература
внешние ссылки
-
СМИ, связанные с пиколинатом хрома (III) на Викискладе? - Руководство Merck
