Карбоксигемоглобин - Carboxyhemoglobin

Карбоксигемоглобин
Гемовая единица карбоксигемоглобина человека, показывающая карбонильный лиганд в апикальном положении, трансформируется в остаток гистидина. [1]
Имена
Предпочтительное название IUPAC
Карбонилгемоглобин
Другие имена
Карбоксигемоглобин
Карбоксигемоглобин
Коленоксигемоглобин
Коленоксигемоглобин
Коленоксидхамоглобин
Коленмоноксигемоглобин
Углеродмоноксигемоглобин
Оксид углерода-гемоглобин
Оксид углерода гемоглобин
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Карбоксигемоглобина, или карбоксигемоглобин, (символ COHb или HbCO ) является стабильным комплекс из окиси углерода и гемоглобина (Hb) , который образуется в красных кровяных клеток при контакте с монооксидом углерода. Карбоксигемоглобин часто ошибочно принимают за соединение, образованное комбинацией углекислого газа ( карбоксила ) и гемоглобина, которое на самом деле является карбаминогемоглобином . Терминология карбоксигемоглобина возникла, когда окись углерода была известна под своим древним названием окись углерода и возникла под влиянием этимологических влияний германцев и британско-английского языка; предпочтительной номенклатурой IUPAC является карбонилгемоглобин .

Средний некурящий поддерживает системный уровень карбоксигемоглобина ниже 3% COHb, в то время как курильщики приближаются к 10% COHb. Биологический порог толерантности к карбоксигемоглобину составляет 15% COHb, что означает, что токсичность постоянно наблюдается при уровнях, превышающих эту концентрацию. FDA ранее установлен порог 14% COHb в некоторых клинических испытаниях , оценивающих терапевтический потенциал окиси углерода.

Производство эндогенного оксида углерода

В биологии окись углерода вырабатывается естественным образом посредством многих ферментативных и неферментативных путей. Наиболее широко изучен путем является метаболизмом гема по гемоксигеназе , которое происходит по всему телу при значительной активности в селезенке , чтобы облегчить гемоглобин разбивку при эритроцитарной утилизации. Следовательно, гем может как переносить окись углерода в случае карбоксигемоглобина, так и подвергаться ферментативному катаболизму с образованием окиси углерода.

Окись углерода была охарактеризована как нейромедиатор в 1993 году и с тех пор была отнесена к подкатегории газотрансмиттера .

Наиболее эндогенно продуцируемый монооксид углерода хранится в виде карбоксигемоглобина. Газ в первую очередь выводится из легких , однако следовые количества могут окисляться до диоксида углерода определенными цитохромами , метаболизироваться резидентной микробиотой или выводиться путем трансдермальной диффузии.

Сродство гемоглобина к окиси углерода

В среднем эритроцит содержит 250 миллионов молекул гемоглобина . Гемоглобин содержит глобина блок белка с четырьмя протезных гемом групп (отсюда и название гем -о- глобина ); каждый гем способен обратимо связываться с одной газовой молекулой (кислородом, оксидом углерода, цианидом и т. д.), поэтому типичный эритроцит может нести до одного миллиарда молекул газа. Поскольку связывание моноксида углерода с гемоглобином является обратимым, предполагается, что 20% оксида углерода, переносимого в виде карбоксигемоглобина, могут диссоциировать в удаленных тканях.

По сравнению с кислородом, окись углерода связывается примерно в 240 раз большей аффинностью, однако сродство окиси углерода к гемоглобину варьируется как у разных видов, так и внутри видов. В 1950-х годах Эстер Киллик была одной из первых, кто осознал разницу в сродстве к окиси углерода между кровью взрослого и плода , а также разницу между людьми и овцами. У видов Murinae период полураспада COHb составляет 20 минут по сравнению с 300 минутами для типичного человека ( см. Токсикокинетику ниже ). В результате метаболических кинетики, точки насыщения крови, и толерантность к воздействию монооксида углерода варьироваться в зависимости от видов, что может привести к несогласованности данных , относящейся к токсикологии от отравления окиси углерода и фармакологии низких доз терапевтических протоколов.

У людей мутация Hb-Kirklareli имеет относительное сродство к монооксиду углерода в 80 000 раз больше, чем к кислороду, в результате чего системный карбоксигемоглобин достигает устойчивого уровня 16% COHb. Известно, что некоторые виды морских глубоководных млекопитающих содержат в крови концентрация окиси углерода, которая напоминает уровни, наблюдаемые у хронических курильщиков сигарет. Считается, что эти уровни окиси углерода могут помочь животным в предотвращении травм, связанных с событиями ишемии / реперфузии, связанными с физиологической реакцией на погружение, и аналогично повышенные уровни у курильщиков были предложены как основание для парадокса курильщика . Продолжительное воздействие окиси углерода и повышенного содержания карбоксигемоглобина, например, при курении, приводит к эритремии . Кроме того, согласно исследованиям Эстер Киллик , люди могут адаптироваться к токсичным уровням окиси углерода .

Структурные вариации и мутации других гемопротеинов аналогичным образом влияют на взаимодействие монооксида углерода с простетической группой гема, как показано на примере цитохрома P450, где на семейство CYP3A относительно меньше влияют ингибирующие эффекты монооксида углерода.

История

Ярко-красный цвет кожи обычно связан с повышенным уровнем карбоксигемоглобина. Следы свидетельств эндогенного присутствия окиси углерода относятся к Марцеллу Донато около 1570 года, который отметил необычно красный цвет лица при проведении вскрытия жертв, умерших от паров древесного угля в Мантуе . Подобные результаты, касающиеся красного цвета лица, позже были обнаружены Иоганном Якобом Вепфером в 1600-х годах и М. Антуаном Порталом в конце 1700-х годов.

Теория флогистона - это следы происхождения первых химических объяснений эндогенного карбоксигемоглобина, примером которых является работа Джозефа Пристли в восемнадцатом веке, который подозревал, что флогистон является продуктом жизнедеятельности клеток, переносимым кровью животных, которая впоследствии выдыхалась.

Томас Беддо , Джеймс Ватт , Хамфри Дэви , Джеймс Линд и многие другие исследовали терапевтический потенциал вдыхания искусственного воздуха в конце восемнадцатого века (см. Также: Пневматический институт ). Среди газов, с которыми проводились эксперименты, значительное внимание привлек гидрокарбонат . Гидрокарбонат - это водяной газ, образующийся при пропускании водяного пара над коксом , в процессе которого образуется окись углерода и водород, и некоторые считают, что он содержит флогистон . Беддо и Ватт обнаружили, что гидрокарбонаты делают венозную кровь ярче в 1793 году. Ватт предположил, что угольные пары могут действовать как противоядие от кислорода в крови, а Беддо и Ватт также предположили, что гидрокарбонаты имеют большее сродство к животным волокнам, чем кислород в 1796 году.

После открытия угарного газа Уильямом Круикшенком в 1800 году Иоганн Дёмлинг (1803) и Джон Босток (1804) выдвинули гипотезы, согласно которым кровь возвращается в сердце, содержащее угарный газ, который затем окисляется до углекислого газа в легких перед выдохом. Позже в 1854 году Адриен Шено аналогичным образом предположил, что окись углерода может удалять кислород из крови и окисляться в организме до двуокиси углерода. Механизм отравления угарным газом в контексте образования карбоксигемоглобина широко приписывают Клоду Бернару , мемуары которого, начиная с 1846 года и опубликованные в 1857 году, в частности, гласили: «предотвращает превращение артериальной крови в венозную». Феликс Хоппе-Сейлер независимо опубликовал аналогичные выводы в следующем году.

Первый аналитический метод определения карбоксигемоглобина появился в 1858 году с помощью колориметрического метода, разработанного Феликсом Хоппе-Зейлером , а первый метод количественного анализа появился в 1880 году с Йозефом фон Фодором .

Этимология

Углерод происходит от латинского термина « карбон» , что означает уголь. Обнаружив CO, выделенный из кокса (древесного угля), Крукшенк первоначально назвал молекулу «газообразным оксидом углерода», который превратился в «оксид углерода», и был переведен на немецкий язык как «kohlenoxyd». Колен в переводе с немецкого означает уголь.

Феликс Хоппе-Зейлер придумал название «гемоглобин» в 1864 году. В немецком языке умляут, такой как ä, является синонимом написания «ae», поэтому гемоглобин обычно пишется как гемоглобин в немецкой литературе, поэтому гемоглобин - это термин, принятый в английской литературе. . Haem происходит от греческого, означающего кровь, а globin происходит от слова globus, которое обычно принято для обозначения шара / сферического / круглого объекта. Что касается haem, использование «ae / æ» остается распространенным в британском английском в наши дни, тогда как орфография американского английского превратилась в гем.

Хоппе-Зейлер также придумал название Коленоксидхамоглобин, которое могло быть точно так же переведено на английский язык как «гемоглобин оксида углерода». Термин «монооксид углерода» был официально введен в 1879 году. Затем последовали вариации терминологии COHb, такие как углеродмоноксигемоглобин, которые в конечном итоге превратились и упрощены в «карбоксигемоглобин».

Поскольку карбокси теперь прочно связан с карбоксильной группой CO 2 , а монооксид углерода обычно рассматривается как карбонил , IUPAC рекомендовал «карбонилгемоглобин» в качестве предпочтительной номенклатуры COHb. Несмотря на рекомендации IUPAC, карбоксигемоглобин остается наиболее широко используемым термином (сродни выживаемости в номенклатуре бикарбонатов ).

Аналитические методы обнаружения

Исторически обнаружение карбоксигемоглобина достигалось с помощью колориметрического анализа , определения химической активности, спектрофотометрии , газометрических и термоэлектрических методов обнаружения. Газовый хроматографический анализ появился в 1961 году и остается широко используемым методом.

Современные методы включают пульсоксиметрию с помощью CO-оксиметра и множество других аналитических методов. Большинство методов требует лабораторного оборудования, квалифицированных специалистов или дорогостоящей электроники, поэтому технологии быстрого и экономичного обнаружения продолжают развиваться.

Окись углерода в выдыхаемом воздухе - еще один метод обнаружения, который может коррелировать с уровнем карбоксигемоглобина.

Отравление угарным газом

Отравление угарным газом, также известное как карбоксигемоглобинемия, преследует человечество с тех пор, как первобытные предки впервые использовали огонь. В наше время данные о карбоксигемоглобине помогают врачам в постановке диагноза отравления. Однако уровни карбоксигемоглобина не обязательно коррелируют с симптомами отравления угарным газом. В целом, 30% COHb считается тяжелым отравлением угарным газом. Самый высокий зарегистрированный нефатальный уровень карбоксигемоглобина составил 73% COHb.

Дыхание

Газообмен - важный процесс для многих организмов, поддерживающий гомеостаз. Кислород составляет около 20% атмосферного воздуха Земли . В то время как вдох воздуха имеет решающее значение для снабжения клеток кислорода для аэробного дыхания через эффект Бора и эффект Холдейна (и , возможно , активные мышцы местного низкий парциального давления кислорода ЭГА), выдыхание клеточных ненужный продукта двуокись углерода , вероятно , является более важным аспектом дыхания. В то время как организм может переносить короткие периоды гипоксии (что обычно происходит при анаэробных упражнениях , хотя мозг, сердце, печень и почки значительно менее терпимы, чем скелетные мышцы), неспособность вывести углекислый газ может вызвать респираторный ацидоз (то есть жидкости организма и кровь становятся слишком кислыми, что влияет на гомеостаз). В отсутствие кислорода клетки переключаются на анаэробное дыхание, которое, если продлить, может значительно увеличить количество молочной кислоты, что приведет к метаболическому ацидозу .

Чтобы предоставить упрощенный синопсис молекулярного механизма системного газообмена, при вдыхании воздуха считалось, что связывание кислорода с любым из участков гема запускает конформационные изменения в белковой единице гемоглобина, что затем позволяет связывать дополнительный кислород с каждым из них. других гемовых сайтов. По прибытии в клеточную область кислород высвобождается в ткани из-за конформационного изменения гемоглобина, вызванного ионизацией поверхности гемоглобина из-за «подкисления» местного pH ткани (что означает относительно более высокую концентрацию «кислых» протонов / ионы водорода , обозначенные как H + ); местная кислотность вызвана увеличением биотрансформации углекислого газа в угольную кислоту через карбоангидразу . Другими слова, кислород артериальная кровь поступает к клеткам в «гемоглобин R-состоянии» , который имеет депротонированный / профсоюз аминокислотные остатки ( в отношении гемоглобина в аминах , переходящих между депротонированным / профсоюзами Hb- R -NH2 к протонированному / ионизированной Hb-R- Состояние NH3 + ) на основе менее кислого pH (средний pH артериальной крови 7,407, тогда как венозная кровь немного более кислая при pH 7,371). «Т-состояние» гемоглобина дезоксигенировано в венозной крови частично из-за протонирования / ионизации, вызванной кислой средой, что вызывает конформацию, не подходящую для связывания кислорода (т.е. кислород «выбрасывается» по прибытии в клетку из-за H + ионами, бомбардирующими поверхностные остатки гемоглобина). Кроме того, механизм образования карбаминогемоглобина генерирует дополнительные ионы H + , которые могут дополнительно стабилизировать протонированный / ионизированный деоксигенированный гемоглобин. По возвращении венозной крови в легкие и последующем выдохе углекислого газа кровь «декисляется» (см. Также: гипервентиляция ) для депротонирования / необразования гемоглобина, чтобы повторно включить связывание кислорода как часть перехода на артериальную кровь. (обратите внимание, что этот процесс сложен из-за участия хеморецепторов , буферов pH и других физиологических функций). Отравление угарным газом нарушает этот физиологический процесс, поэтому венозная кровь отравленных пациентов имеет ярко-красный цвет, похожий на артериальную кровь, поскольку карбонил / окись углерода сохраняется.

При токсичных концентрациях окись углерода в виде карбоксигемоглобина значительно мешает дыханию и газообмену, одновременно подавляя поступление и доставку кислорода в клетки и предотвращая образование карбаминогемоглобина, на который приходится примерно 30% экспорта углекислого газа. Следовательно, пациент, страдающий отравлением угарным газом, может испытывать тяжелую гипоксию и ацидоз в дополнение к токсичности связывания избыточного угарного газа с многочисленными гемопротеинами, металлическими и неметаллическими целями, которые влияют на клеточный аппарат (например, ингибирование цитохром-с-оксидазы ).

Токсикокинетика

В обычном воздухе при нормальных атмосферных условиях период полураспада карбоксигемоглобина типичного пациента составляет около 300 минут. Это время может быть сокращено до 90 минут при введении чистого кислорода с высокой скоростью потока, и время еще больше сокращается, если вводится кислород с 5% двуокисью углерода, как впервые было указано Эстер Киллик . Кроме того, лечение в барокамере является более эффективным способом сокращения периода полужизни карбоксигемоглобина до 30 минут и позволяет кислороду растворяться в биологических жидкостях для доставки в ткани.

Дополнительный кислород использует принцип Ле Шателье для ускорения разложения карбоксигемоглобина обратно в гемоглобин:

HbCO + O 2 ⇌ Hb + CO + O 2 ⇌ HbO 2 + CO

Карбоксигемоглобиновые фармацевтические препараты

Поскольку теперь понятно, что оксид углерода имеет терапевтический потенциал, фармацевтические усилия были сосредоточены на разработке молекул, высвобождающих моноксид углерода, и селективных индукторов гемоксигеназы .

Альтернативный метод доставки лекарств состоит из иммобилизации окиси углерода на бычьем карбоксигемоглобине, связанном с полиэтиленгликолем (ПЭГ), который в настоящее время находится на поздней стадии клинической разработки. Аналогичным образом, карбоксигемоглобин человека, конъюгированный с малеимидом и ПЭГ, ранее был предметом фармацевтических разработок.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки