Кангитоксин - Cangitoxin
Кангитоксин , также известный как CGTX или CGX , представляет собой токсин, очищенный из яда морского анемона Bunodosoma cangicum , который, скорее всего, действует, продлевая инактивацию потенциал-управляемых натриевых каналов (Na- V- каналы).
Источники
Cangitoxin представляет собой полипептид выделен из яда из Bunodosoma cangicum , общего актиния морских видов , обитающих в приливной зоне во время отлива на прибрежных рифах бразильского побережья.
Химия
Состав
Кангитоксин относится к токсинам морского анемона 1-го типа , состоящим из длинных полипептидов с короткими антипараллельными β-слоями и тремя дисульфидными связями. Кангитоксин представляет собой пептид 4958 Да с первичной структурой GVACRCDSDGPTVRGNSLSGTLWLTGGCPSGWHNCRGSGPFIGYCCKK и дисульфидными связями Cys4-Cys45, Cys6-Cys35 и Cys28-Cys46. Он содержит 48 аминокислотных остатков.
Замена 16-й аминокислоты, аспарагина (N), на аспарагиновую кислоту (D) называется кангитоксином-II (CGTX-II). Кангитоксин-III (CGTX-III) содержит в дополнение к предыдущей замене замену 14-й аминокислоты аргинина (R) на гистидин (H).
Гомология
Кангитоксин в той или иной степени гомологичен другим токсинам морского анемона. Наиболее заметной является гомология с токсинами морского анемона 1-го типа (85%). Гомология кангитоксина с токсинами морского анемона 2-го и 3-го классов составляет менее 50% и 30% соответственно. Главный нейротоксин BcIII (BcIII), выделенный из Bunodosoma caissarum , гомологичен кангитоксину. Он имеет две гомологичные аминокислотные замены (S17T и S19T) и одну негомологичную замену (V13S). Это делает его на 94% идентичным и на 98% гомологичным кангитоксину.
Цель и способ действия
Токсины морского анемона действуют на потенциалзависимые натриевые каналы ( Na V 1.1 , Na V 1.2 , Na V 1.4 , Na V 1.5 , Na V 1.6 , Na V 1.7 ) и, в зависимости от их сродства к определенной изоформе , в основном действуют на сердечную или нейронные потенциал-управляемые натриевые каналы. Токсины морского анемона действуют на рецепторном участке 3. На основании гомологии своей последовательности кангитоксин, скорее всего, действует на тот же рецепторный участок, что и ранее упомянутые натриевые каналы. Сайт рецептора нейротоксина 3 расположен на внеклеточной стороне трансмембранного сегмента IVS4. Сегменты S4 натриевых каналов перемещаются наружу при деполяризации мембраны.
В соответствии с гомологией его последовательности, вполне вероятно, что кангитоксин продлевает инактивацию потенциал-управляемых натриевых каналов, связываясь с внешней стороной плазматической мембраны, тем самым предотвращая движение трансмембранного сегмента IVS4 наружу. Эта блокировка предотвращает конформационные изменения, которые необходимы для инактивации. Продление инактивации было продемонстрировано в экспериментах, в которых исследовалось действие кангитоксина-II и –III на канал Na V 1.1.
Токсичность
Внутригиппокампальная инъекция 8 мкг кангитоксина крысам имеет сильные поведенческие эффекты, приводя к акинезии, чередующейся с автоматизмом лица и тремором головы , слюноотделением, вставанием на дыбы , прыжками, перекатыванием бочки, дрожанием мокрой собаки и клоническими движениями передних конечностей. Кроме того, возникают судороги, продолжительность которых постепенно увеличивается, что приводит к эпилептическому статусу . На электроэнцефалограмме видны всплески и волны , которые обычно наблюдаются при эпилептических судорогах.
Более низкие внутригиппокампальные дозы кангитоксина (2-4 мкг) не приводят ни к поведенческим изменениям, ни к изменениям ЭЭГ у крыс. Более высокие дозы кангитоксина (12-16 мкг) вызывают тяжелые тонико-клонические судороги, приводящие к смерти.