CDH2 - CDH2

CDH2
Белок CDH2 PDB 1ncg.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CDH2 , CD325, CDHN, CDw325, NCAD, кадгерин 2, ACOGS, ARVD14
Внешние идентификаторы OMIM : 114020 MGI : 88355 HomoloGene : 20424 GeneCards : CDH2
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_001308176
NM_001792

NM_007664

RefSeq (белок)

NP_001295105
NP_001783
NP_001783.2

NP_031690

Расположение (UCSC) Chr 18: 27.93 - 28.18 Мб Chr 18: 16.59 - 16.81 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

N-кадгерина , также известный как кадгерин-2 ( CDH2 ) или нейронная кадгерин ( NCAD ) представляет собой белок , который у человека кодируется CDH2 гена . CDH2 также был обозначен как CD325 ( кластер дифференцировки 325). N-кадгерин - это трансмембранный белок, экспрессирующийся во многих тканях и обеспечивающий межклеточную адгезию. В сердечной мышце N-кадгерин является неотъемлемым компонентом спаек, расположенных на интеркалированных дисках , которые действуют для механического и электрического связывания соседних кардиомиоцитов . Изменения в экспрессии и целостности белка N-кадгерина наблюдались при различных формах заболеваний, включая дилатационную кардиомиопатию человека . Также было выявлено, что варианты CDH2 вызывают синдромальное расстройство нервного развития .

Состав

N-кадгерин представляет собой белок с молекулярной массой 99,7 кДа и длиной 906 аминокислот . N-кадгерин, классический кадгерин из суперсемейства кадгеринов, состоит из пяти внеклеточных повторов кадгерина , трансмембранного участка и высококонсервативного цитоплазматического хвоста. N-кадгерин, как и другие кадгерины, взаимодействует с N-кадгерином на соседней клетке в антипараллельной конформации , таким образом создавая линейную адгезивную «молнию» между клетками.

Функция

N-кадгерин, первоначально названный в честь его роли в нервной ткани , играет роль в нейронах, а позже было обнаружено, что он также играет роль в сердечной мышце и в метастазах рака . N-кадгерин представляет собой трансмембранный гомофильный гликопротеин, принадлежащий к семейству кальций-зависимых молекул клеточной адгезии . Эти белки имеют внеклеточные домены , которые опосредуют гомофильные взаимодействия между соседними клетками, и С-концевые , цитоплазматические хвосты , которые опосредуют связывание с катенинов , который , в свою очередь , взаимодействуют с актином цитоскелета .

Роль в развитии

N-cadherin играет роль в развитии как кальций-зависимый гликопротеин межклеточной адгезии, который функционирует во время гаструляции и необходим для установления лево-правой асимметрии .

N-кадгерин широко экспрессируется в эмбрионе после имплантации, показывая высокие уровни в мезодерме с устойчивой экспрессией в течение взрослого возраста. Мутация N-кадгерина во время развития оказывает наиболее значительное влияние на адгезию клеток в примитивном сердце; происходят диссоциированные миоциты и аномальное развитие сердечной трубки. N-кадгерин играет роль в развитии сердца позвоночных при переходе эпителиальных клеток в трабекулярный и компактный слой миокардиальных клеток. Дополнительное исследование показало, что миоциты, экспрессирующие доминантно-отрицательный мутант N-кадгерина, обнаруживают значительные отклонения в распределении миоцитов и миграции в направлении эндокарда , что приводит к дефектам образования трабекул в миокарде .

Роль в сердечной мышце

В сердечной мышце N-кадгерин обнаруживается в интеркалированных дисковых структурах, которые обеспечивают концевые межклеточные связи, которые облегчают механическое и электрическое соединение между соседними кардиомиоцитами . Внутри интеркалированных дисков есть три типа соединений: адгезивные соединения , десмосомы и щелевые соединения ; N-кадгерин является существенным компонентом в слипчивых соединениях , что позволяет межклеточной адгезии и силам передач через сарколемму . N-кадгерин в комплексе с катенинами был описан как главный регулятор функции интеркалированного диска . N-cadherin появляется на межклеточных соединениях до образования щелевых соединений и является критическим для нормального миофибриллогенеза . Экспрессия мутантной формы N-cadherin, несущей большую делецию во внеклеточном домене, ингибирует функцию эндогенного N-cadherin в кардиомиоцитах желудочков взрослых , а соседние кардиомиоциты также теряют межклеточные контакты и бляшки щелевых соединений .

Мышиные модели, использующие трансгенез, подчеркнули функцию N-кадгерина в сердечной мышце . У мышей с измененной экспрессией N-кадгерина и / или E-кадгерина обнаружен фенотип дилатационной кардиомиопатии , вероятно, из-за неисправности интеркалированных дисков . В соответствии с этим, мыши с удалением N-кадгерина во взрослых сердцах с помощью кардиоспецифического трансгена Cre N-кадгерина, индуцируемого тамоксифеном, показали нарушение сборки интеркалированных дисков , дилатационную кардиомиопатию , нарушение сердечной функции, уменьшение длины саркомера , увеличение Z-линии. толщина, уменьшение коннексина 43 и потеря мышечного напряжения. Мыши умерли в течение двух месяцев после экспрессии трансгена, в основном из-за спонтанной желудочковой тахикардии . Дальнейший анализ мышей с нокаутом N-кадгерина показал, что аритмии, вероятно, были вызваны ремоделированием ионных каналов и аберрантной функцией канала Kv1.5. Эти животные показали увеличенную продолжительность потенциала действия, пониженную плотность внутреннего выпрямительного калиевого канала и пониженную экспрессию Kv1.5 , KCNE2 и кортактина в сочетании с нарушенным актиновым цитоскелетом в сарколемме .

Роль в нейронах

В нервных клетках, в определенных синапсах центральной нервной системы , пресинаптическая к постсинаптической адгезии, по крайней мере частично, опосредуется N-кадгерином. N-кадгерины взаимодействуют с катенинами, чтобы играть важную роль в обучении и памяти ( полную статью см. Комплекс кадгерин-катенин в обучении и памяти ).

Роль в метастазировании рака

N-кадгерин обычно обнаруживается в раковых клетках и обеспечивает механизм трансэндотелиальной миграции. Когда раковая клетка прикрепляется к эндотелиальным клеткам кровеносного сосуда, она активирует путь src-киназы , который фосфорилирует бета-катенины, присоединенные как к N-кадгерину (этому белку), так и к E-кадгеринам . Это приводит к нарушению межклеточной связи между двумя соседними эндотелиальными клетками и позволяет раковой клетке проскользнуть сквозь них.

Клиническое значение

Было выявлено, что варианты CDH2 вызывают синдромальное расстройство нервного развития, характеризующееся мозолистым телом , аксоном, сердечными, глазными и генитальными различиями.

Одно исследование, изучающее генетические основы обсессивно-компульсивного расстройства и расстройства Туретта, показало, что, хотя варианты CDH2 , вероятно, не вызывают заболевания как отдельные объекты, они могут создавать риск при исследовании в рамках панели связанных генов межклеточной адгезии. Для однозначного определения этого потребуются дальнейшие исследования в более крупных когортах.

При дилатационной кардиомиопатии у человека было показано, что экспрессия N-кадгерина была усилена и организована беспорядочно, предполагая, что дезорганизация белка N-кадгерина при сердечных заболеваниях может быть компонентом ремоделирования.

Взаимодействия

CDH2 взаимодействует с:

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .