CDH2 - CDH2
N-кадгерина , также известный как кадгерин-2 ( CDH2 ) или нейронная кадгерин ( NCAD ) представляет собой белок , который у человека кодируется CDH2 гена . CDH2 также был обозначен как CD325 ( кластер дифференцировки 325). N-кадгерин - это трансмембранный белок, экспрессирующийся во многих тканях и обеспечивающий межклеточную адгезию. В сердечной мышце N-кадгерин является неотъемлемым компонентом спаек, расположенных на интеркалированных дисках , которые действуют для механического и электрического связывания соседних кардиомиоцитов . Изменения в экспрессии и целостности белка N-кадгерина наблюдались при различных формах заболеваний, включая дилатационную кардиомиопатию человека . Также было выявлено, что варианты CDH2 вызывают синдромальное расстройство нервного развития .
Состав
N-кадгерин представляет собой белок с молекулярной массой 99,7 кДа и длиной 906 аминокислот . N-кадгерин, классический кадгерин из суперсемейства кадгеринов, состоит из пяти внеклеточных повторов кадгерина , трансмембранного участка и высококонсервативного цитоплазматического хвоста. N-кадгерин, как и другие кадгерины, взаимодействует с N-кадгерином на соседней клетке в антипараллельной конформации , таким образом создавая линейную адгезивную «молнию» между клетками.
Функция
N-кадгерин, первоначально названный в честь его роли в нервной ткани , играет роль в нейронах, а позже было обнаружено, что он также играет роль в сердечной мышце и в метастазах рака . N-кадгерин представляет собой трансмембранный гомофильный гликопротеин, принадлежащий к семейству кальций-зависимых молекул клеточной адгезии . Эти белки имеют внеклеточные домены , которые опосредуют гомофильные взаимодействия между соседними клетками, и С-концевые , цитоплазматические хвосты , которые опосредуют связывание с катенинов , который , в свою очередь , взаимодействуют с актином цитоскелета .
Роль в развитии
N-cadherin играет роль в развитии как кальций-зависимый гликопротеин межклеточной адгезии, который функционирует во время гаструляции и необходим для установления лево-правой асимметрии .
N-кадгерин широко экспрессируется в эмбрионе после имплантации, показывая высокие уровни в мезодерме с устойчивой экспрессией в течение взрослого возраста. Мутация N-кадгерина во время развития оказывает наиболее значительное влияние на адгезию клеток в примитивном сердце; происходят диссоциированные миоциты и аномальное развитие сердечной трубки. N-кадгерин играет роль в развитии сердца позвоночных при переходе эпителиальных клеток в трабекулярный и компактный слой миокардиальных клеток. Дополнительное исследование показало, что миоциты, экспрессирующие доминантно-отрицательный мутант N-кадгерина, обнаруживают значительные отклонения в распределении миоцитов и миграции в направлении эндокарда , что приводит к дефектам образования трабекул в миокарде .
Роль в сердечной мышце
В сердечной мышце N-кадгерин обнаруживается в интеркалированных дисковых структурах, которые обеспечивают концевые межклеточные связи, которые облегчают механическое и электрическое соединение между соседними кардиомиоцитами . Внутри интеркалированных дисков есть три типа соединений: адгезивные соединения , десмосомы и щелевые соединения ; N-кадгерин является существенным компонентом в слипчивых соединениях , что позволяет межклеточной адгезии и силам передач через сарколемму . N-кадгерин в комплексе с катенинами был описан как главный регулятор функции интеркалированного диска . N-cadherin появляется на межклеточных соединениях до образования щелевых соединений и является критическим для нормального миофибриллогенеза . Экспрессия мутантной формы N-cadherin, несущей большую делецию во внеклеточном домене, ингибирует функцию эндогенного N-cadherin в кардиомиоцитах желудочков взрослых , а соседние кардиомиоциты также теряют межклеточные контакты и бляшки щелевых соединений .
Мышиные модели, использующие трансгенез, подчеркнули функцию N-кадгерина в сердечной мышце . У мышей с измененной экспрессией N-кадгерина и / или E-кадгерина обнаружен фенотип дилатационной кардиомиопатии , вероятно, из-за неисправности интеркалированных дисков . В соответствии с этим, мыши с удалением N-кадгерина во взрослых сердцах с помощью кардиоспецифического трансгена Cre N-кадгерина, индуцируемого тамоксифеном, показали нарушение сборки интеркалированных дисков , дилатационную кардиомиопатию , нарушение сердечной функции, уменьшение длины саркомера , увеличение Z-линии. толщина, уменьшение коннексина 43 и потеря мышечного напряжения. Мыши умерли в течение двух месяцев после экспрессии трансгена, в основном из-за спонтанной желудочковой тахикардии . Дальнейший анализ мышей с нокаутом N-кадгерина показал, что аритмии, вероятно, были вызваны ремоделированием ионных каналов и аберрантной функцией канала Kv1.5. Эти животные показали увеличенную продолжительность потенциала действия, пониженную плотность внутреннего выпрямительного калиевого канала и пониженную экспрессию Kv1.5 , KCNE2 и кортактина в сочетании с нарушенным актиновым цитоскелетом в сарколемме .
Роль в нейронах
В нервных клетках, в определенных синапсах центральной нервной системы , пресинаптическая к постсинаптической адгезии, по крайней мере частично, опосредуется N-кадгерином. N-кадгерины взаимодействуют с катенинами, чтобы играть важную роль в обучении и памяти ( полную статью см. Комплекс кадгерин-катенин в обучении и памяти ).
Роль в метастазировании рака
N-кадгерин обычно обнаруживается в раковых клетках и обеспечивает механизм трансэндотелиальной миграции. Когда раковая клетка прикрепляется к эндотелиальным клеткам кровеносного сосуда, она активирует путь src-киназы , который фосфорилирует бета-катенины, присоединенные как к N-кадгерину (этому белку), так и к E-кадгеринам . Это приводит к нарушению межклеточной связи между двумя соседними эндотелиальными клетками и позволяет раковой клетке проскользнуть сквозь них.
Клиническое значение
Было выявлено, что варианты CDH2 вызывают синдромальное расстройство нервного развития, характеризующееся мозолистым телом , аксоном, сердечными, глазными и генитальными различиями.
Одно исследование, изучающее генетические основы обсессивно-компульсивного расстройства и расстройства Туретта, показало, что, хотя варианты CDH2 , вероятно, не вызывают заболевания как отдельные объекты, они могут создавать риск при исследовании в рамках панели связанных генов межклеточной адгезии. Для однозначного определения этого потребуются дальнейшие исследования в более крупных когортах.
При дилатационной кардиомиопатии у человека было показано, что экспрессия N-кадгерина была усилена и организована беспорядочно, предполагая, что дезорганизация белка N-кадгерина при сердечных заболеваниях может быть компонентом ремоделирования.
Взаимодействия
CDH2 взаимодействует с:
- Бета-катенин ,
- CDH11 ,
- RPTP типа IIb, включая PTPmu ( CTNND1 ),
- CTNNA1 ,
- LRRC7 ,
- PTPRM )
- PTPrho ( PTPRT ) и
- Плакоглобин .
- XIRP1
- SCARB2
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Доэрти П., Смит П., Уолш Ф. С. (1997). «Общие домены гомологии молекулы клеточной адгезии (CAM) указывают на передачу сигналов CAM через рецепторы FGF». Перспективы нейробиологии развития . 4 (2–3): 157–68. PMID 9168198 .
- Макригианнакис A, Coukos G, Blaschuk O, Coutifaris C (2000). «Фолликулярная атрезия и лютеолиз. Доказательства роли N-кадгерина». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 900 (1): 46–55. Bibcode : 2000NYASA.900 ... 46М . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2000.tb06215.x . PMID 10818391 . S2CID 30583247 .
- Хазан РБ, Цяо Р., Керен Р., Бадано И., Суяма К. (апрель 2004 г.). «Кадгериновый переключатель в прогрессии опухоли». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1014 (1): 155–63. Bibcode : 2004NYASA1014..155H . DOI : 10.1196 / annals.1294.016 . PMID 15153430 . S2CID 37486403 .
- Кавалларо У (декабрь 2004 г.). «N-кадгерин как промотор инвазии: новая мишень для противоопухолевой терапии?». Текущее мнение об исследуемых лекарствах . 5 (12): 1274–8. PMID 15648948 .
- Саломон Д., Аялон О., Патель-Кинг Р., Хайнс Р.О., Гейгер Б. (май 1992 г.). «Внефункциональное распределение N-кадгерина в культивируемых эндотелиальных клетках человека». Журнал клеточной науки . 102 (Pt 1) (1): 7–17. DOI : 10,1242 / jcs.102.1.7 . PMID 1500442 .
- Кнудсен К.А., Уилок М.Дж. (август 1992 г.). «Плакоглобин или гомолог массой 83 кДа, отличный от бета-катенина, взаимодействует с E-кадгерином и N-кадгерином» . Журнал клеточной биологии . 118 (3): 671–9. DOI : 10,1083 / jcb.118.3.671 . PMC 2289540 . PMID 1639850 .
- Рейд Р.А., Хемперли Дж. Дж. (Октябрь 1990 г.). «Человеческий N-кадгерин: нуклеотидная и выведенная аминокислотная последовательность» . Исследования нуклеиновых кислот . 18 (19): 5896. DOI : 10,1093 / NAR / 18.19.5896 . PMC 332345 . PMID 2216790 .
- Уолш Ф.С., Бартон С.Х., Патт В., Мур С.Е., Келселл Д., Сперр Н., Гудфеллоу П.Н. (сентябрь 1990 г.). «Ген N-кадгерина отображается на хромосоме 18 человека и не связан с геном E-кадгерина». Журнал нейрохимии . 55 (3): 805–12. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1990.tb04563.x . PMID 2384753 . S2CID 29840435 .
- Селиг С., Бруно С., Шарф Дж.М., Ван С.Х., Витале Э., Гиллиам Т.С., Кункель Л.М. (апрель 1995 г.). «Экспрессированные псевдогены кадгерина локализованы в критической области гена спинальной мышечной атрофии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (9): 3702–6. Bibcode : 1995PNAS ... 92.3702S . DOI : 10.1073 / pnas.92.9.3702 . PMC 42029 . PMID 7731968 .
- Уоллис Дж., Фокс М.Ф., Уолш Ф.С. (июль 1994 г.). «Структура гена N-кадгерина человека: анализ YAC и точное картирование хромосом на 18q11.2». Геномика . 22 (1): 172–9. DOI : 10.1006 / geno.1994.1358 . PMID 7959764 .
- Андерссон А.М., Эдвардсен К., Скаккебек Н.Е. (август 1994 г.). «Экспрессия и локализация N- и E-кадгерина в яичках и придатках яичка человека». Международный журнал андрологии . 17 (4): 174–80. DOI : 10.1111 / j.1365-2605.1994.tb01239.x . PMID 7995652 .
- Мацуёси Н., Имамура С. (июнь 1997 г.). «Множественные кадгерины экспрессируются в фибробластах человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 235 (2): 355–8. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.6707 . PMID 9199196 .
- Наварро П., Руко Л., Дежана Е. (март 1998 г.). «Дифференциальная локализация VE- и N-кадгеринов в эндотелиальных клетках человека: VE-кадгерин конкурирует с N-кадгерином за локализацию в соединении» . Журнал клеточной биологии . 140 (6): 1475–84. DOI : 10,1083 / jcb.140.6.1475 . PMC 2132661 . PMID 9508779 .
- Гайдар Ю.А., Лепехин Е.А., Шейчетова Г.А., Витт М. (февраль 1998 г.). «Распределение N-кадгерина и NCAM в нейронах и эндокринных клетках эмбриональной и фетальной гастроэнтеропанкреатической системы». Acta Histochemica . 100 (1): 83–97. DOI : 10.1016 / s0065-1281 (98) 80008-1 . PMID 9542583 .
- Креммидиотис Дж., Бейкер Е., Кроуфорд Дж., Эйр Х. Дж., Нахмиас Дж., Каллен Д. Ф. (май 1998 г.). «Локализация генов кадгерина человека в областях хромосом, демонстрирующих связанную с раком потерю гетерозиготности». Геномика . 49 (3): 467–71. DOI : 10.1006 / geno.1998.5281 . PMID 9615235 .
- Лу Кью, Паредес М., Медина М., Чжоу Дж., Кавалло Р., Пайфер М. и др. (Февраль 1999 г.). «дельта-катенин, белок, связанный с адгезивным соединением, который способствует рассеянию клеток» . Журнал клеточной биологии . 144 (3): 519–32. DOI : 10.1083 / jcb.144.3.519 . PMC 2132907 . PMID 9971746 .
- Шан В.С., Танака Х., Филлипс Г.Р., Арндт К., Йошида М., Колман Д.Р., Шапиро Л. (февраль 2000 г.). «Функциональные цис-гетеродимеры N- и R-кадгеринов» . Журнал клеточной биологии . 148 (3): 579–90. DOI : 10,1083 / jcb.148.3.579 . PMC 2174798 . PMID 10662782 .
- Husi H, Ward MA, Choudhary JS, Blackstock WP, Grant SG (июль 2000 г.). «Протеомный анализ сигнальных комплексов рецептор NMDA-белок адгезии». Природа Неврологии . 3 (7): 661–9. DOI : 10.1038 / 76615 . hdl : 1842/742 . PMID 10862698 . S2CID 14392630 .
внешние ссылки
- Белок CDH2 +, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Расположение человеческого гена CDH2 в браузере генома UCSC .
- Подробная информация о человеческом гене CDH2 в браузере генома UCSC .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .