PTPRC - PTPRC
Протеин тирозин фосфатаза, тип рецептора, С также известный как PTPRC представляет собой фермент , который, в организме человека, кодируется PTPRC гена . PTPRC также известен как антиген CD45 (CD означает кластер дифференцировки ), который первоначально назывался общим антигеном лейкоцитов ( LCA ).
Функция
Белковый продукт этого гена, наиболее известный как CD45, является членом семейства протеинтирозинфосфатаз (PTP). PTP - это сигнальные молекулы, которые регулируют множество клеточных процессов, включая рост клеток, дифференцировку, митотический цикл и онкогенную трансформацию. CD45 содержит внеклеточный домен, один трансмембранный сегмент и два тандемных внутрицитоплазматических каталитических домена и, таким образом, принадлежит к семейству PTP рецепторного типа.
CD45 представляет собой трансмембранный белок типа I, который присутствует в различных изоформах на всех дифференцированных гемопоэтических клетках (кроме эритроцитов и плазматических клеток ). Было показано, что CD45 является важным регулятором передачи сигналов Т- и В-клеточного антигенного рецептора. Он функционирует либо через прямое взаимодействие с компонентами комплексов рецептора антигена через его внеклеточный домен (форма костимуляции ), либо путем активации различных киназ семейства Src, необходимых для передачи сигналов рецептора антигена через его цитоплазматический домен. CD45 также подавляет киназы JAK и, таким образом, действует как негативный регулятор передачи сигналов рецептора цитокина .
Сообщалось о многих альтернативно сплайсированных вариантах транскриптов этого гена, которые кодируют различные изоформы. Антитела против различных изоформ CD45 используются в рутинной иммуногистохимии для дифференциации типов иммунных клеток, а также для различения гистологических срезов лимфом и карцином.
Изоформы
Семейство белков CD45 состоит из нескольких членов, которые являются продуктами одного сложного гена. Этот ген содержит 34 экзона , производящих массивный белок с необычно большими внеклеточными и цитоплазматическими доменами. Экзоны 4, 5 и 6 (соответствующие областям белка A, B и C) альтернативно сплайсируются для получения до восьми различных белковых продуктов, содержащих комбинации из нуля, одного, двух или всех трех экзонов.
Большой внеклеточный домен CD45 сильно гликозилирован, и эти восемь изоформ допускают широкие вариации в структуре его боковых цепей. Изоформы влияют на N-концевую область белка, которая линейно выходит из клетки и несет О-связанные гликановые цепи.
Изоформы CD45 демонстрируют экспрессию, специфичную для клеточного типа и стадии дифференцировки, паттерн, который довольно хорошо сохраняется у млекопитающих. Эти изоформы часто используются в качестве маркеров, которые идентифицируют и различают разные типы иммунных клеток.
Наивные Т-лимфоциты обычно положительны в отношении CD45RA, который включает только область белка А. Активированные Т-лимфоциты памяти экспрессируют CD45RO, самую короткую изоформу CD45, в которой отсутствуют все три области A, B и C. Эта кратчайшая изоформа способствует активации Т-клеток.
CD45R (также известный как CD45RABC) содержит все три возможных экзона. Это самый длинный белок, который при выделении из Т-клеток мигрирует на уровне 200 кДа. В-клетки также экспрессируют CD45R с более тяжелым гликозилированием, в результате чего молекулярная масса достигает 220 кДа, отсюда и название B220 (изоформа В-клеток 220 кДа).
Взаимодействия
Было показано, что PTPRC взаимодействует с:
Недавно было показано, что CD45 взаимодействует с белком UL11 HCMV . Это взаимодействие приводит к функциональному параличу Т-клеток . Кроме того, было показано, что CD45 является мишенью для белка E3 / 49K аденовируса 19a вида D для ингибирования активации NK и T-клеток.
Клиническое значение
CD45 представляет собой белок пан-лейкоцитов с активностью тирозинфосфатазы, участвующий в регуляции передачи сигнала в кроветворении. CD45 не колокализуется с липидными рафтами на нетрансформированных гемопоэтических клетках мыши и человека, но позиционирование CD45 внутри липидных рафтов модифицируется во время их онкогенной трансформации в острый миелоидный лейкоз . CD45 колокализуется с липидными рафтами на клетках AML, что способствует повышению интенсивности сигнала GM-CSF, участвующего в пролиферации лейкозных клеток.
Использовать как конгенный маркер
У мышей есть два идентифицируемых аллеля CD45: CD45.1 (исторически Ly5.1) и CD45.2 (исторически Ly5.2). Считается, что эти два типа CD45 функционально идентичны. Таким образом, они обычно используются в научных исследованиях для идентификации клеток. Например, лейкоциты могут быть перенесены от мыши-донора CD45.1 в мышь-хозяин CD45.2 и впоследствии могут быть идентифицированы благодаря экспрессии ими CD45.1. Этот метод также обычно используется при создании химер. Альтернативной системой является использование аллелей CD90 (Thy1), причем система CD90.1 / CD90.2 используется так же, как система CD45.1 / CD45.2.
В 2016 году на фоне C57Bl / 6 была создана новая мышь с нокаутом, которая стала идеальным конгенным штаммом. Эта мышь, названная мышью CD45.1STEM, отличается от штамма C57Bl / 6 одной парой оснований, приводящей к единственной замене аминокислоты, которая придает различие в реактивности анти-CD45.1 и анти-CD45.2 антителами. Этот штамм был разработан для конкурентных анализов трансплантации костного мозга и продемонстрировал полную эквивалентность, в отличие от предыдущего стандарта, мыши "SJL", более официально известной как Pep Boy.
использованная литература
Библиография
- Чилиан Э.З., Беверли, ПК (2002). «CD45 в памяти и болезни». Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 50 (2): 85–93. PMID 12022705 .
- Исикава Х., Цуяма Н., Абрун С., Лю С., Ли Ф.Дж., Оцуяма К. и др. (Сентябрь 2003 г.). «Интерлейкин-6, CD45 и src-киназы в пролиферации миеломных клеток». Лейкемия и лимфома . 44 (9): 1477–81. DOI : 10.3109 / 10428190309178767 . PMID 14565647 . S2CID 19867177 .
- Стэнтон Т., Боксалл С., Беннетт А., Калебу П., Ватера С., Уитворт Дж. И др. (Май 2004 г.). «Вариантные аллели CD45: возможно увеличенная частота нового полиморфизма CD45 экзона 4 у серопозитивных жителей Уганды». Иммуногенетика . 56 (2): 107–10. DOI : 10.1007 / s00251-004-0668-Z . PMID 15057492 . S2CID 10179258 .
- Хантингтон Н.Д., Тарлинтон Д.М. (июль 2004 г.). «CD45: прямое и косвенное управление иммунной регуляцией». Письма иммунологии . 94 (3): 167–74. DOI : 10.1016 / j.imlet.2004.05.011 . PMID 15275963 .
- Джеймсон Р. (2006). «CD45» . Курс иммунологии для магистрантов . Дэвидсон-колледж . Проверено 24 октября 2011 .