Буспирон - Buspirone

Буспирон
Буспирон 200.svg
Клинические данные
Произношение / Б Ju с р ɪ г п / ( BEW -spi-Рохн )
Торговые наименования Буспар, Наманспин
Другие имена MJ 9022-1
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a688005

Категория беременности
Пути
администрирования
Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 3,9%
Связывание с белками 86–95%
Метаболизм Печень (через CYP3A4 )
Метаболиты 5-ОН-Буспирон; 6-ОН-Буспирон; 8-ОН-Буспирон; 1-ПП
Ликвидация Период полураспада 2,5 часа
Экскреция Моча : 29–63%
Кал : 18–38%
Идентификаторы
  • 8- {4- [4- (Пиримидин-2-ил) пиперазин-1-ил] бутил} -8-азаспиро [4.5] декан-7,9-дион
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.048.232 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 21 H 31 N 5 O 2
Молярная масса 385,512  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C1N (CCCCN2CCN (CC2) C3 = NC = CC = N3) C (CC4 (CCCC4) C1) = O
  • InChI = 1S / C21H31N5O2 / c27-18-16-21 (6-1-2-7-21) 17-19 (28) 26 (18) 11-4-3-10-24-12-14-25 ( 15-13-24) 20-22-8-5-9-23-20 / ч 5,8-9H, 1-4,6-7,10-17H2 проверитьY
  • Ключ: QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Буспирон , продаваемые под торговой маркой Buspar , среди прочего, это лекарство в основном используется для лечения тревожных расстройств , в частности , генерализованное тревожное расстройство . Преимущества поддерживают его краткосрочное использование. Его принимают внутрь, и для достижения эффекта может потребоваться до четырех недель.

Общие побочные эффекты буспирона включают тошноту, головные боли, головокружение и трудности с концентрацией внимания. Серьезные побочные эффекты могут включать галлюцинации , серотониновый синдром и судороги . Его использование во время беременности кажется безопасным, но не было хорошо изучено, в то время как использование во время грудного вскармливания не рекомендуется. Это агонист рецептора серотонина 5-HT 1A .

Буспирон был впервые произведен в 1968 году и одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1986 году. Он доступен в виде дженерика . В 2019 году это было 76-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 9  миллионов рецептов.

Медицинское использование

Беспокойство

Буспирон используется для краткосрочного и длительного лечения тревожных расстройств или симптомов тревоги. Обычно он менее предпочтителен, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Буспирон не оказывает немедленного анксиолитического действия и, следовательно, имеет отсроченное начало действия ; его полная клиническая эффективность может проявиться через 2–4 недели. Доказано, что препарат эффективен при лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР) наравне с бензодиазепинами, включая диазепам , алпразолам , лоразепам и клоразепат . Неизвестно, что буспирон эффективен при лечении других тревожных расстройств, помимо ГТР, хотя есть некоторые ограниченные доказательства того, что он может быть полезен при лечении социальной фобии в качестве дополнения к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Другое использование

Сексуальная дисфункция

Есть некоторые свидетельства того, что буспирон сам по себе может быть полезен при лечении гипоактивного расстройства сексуального влечения (HSDD) у женщин.

Разное

Буспирон не является эффективным в качестве лечения вывода бензодиазепинов , барбитуратов снятия или отмены алкоголя / белой горячки .

Антидепрессанты SSRI и SNRI, такие как пароксетин и венлафаксин, могут вызывать обратимый синдром челюстной боли / спазма челюсти (хотя это не часто), а буспирон, по-видимому, эффективен при лечении бруксизма при сжатии челюсти, вызванном SSRI / SNRI.

Противопоказания.

Буспирон имеет следующие противопоказания:

Побочные эффекты

Известные побочные эффекты, связанные с буспироном, включают головокружение , головные боли , тошноту , нервозность и парестезию . Буспирон относительно хорошо переносится и не вызывает седативного эффекта , когнитивных и психомоторных нарушений , расслабления мышц , физической зависимости или противосудорожных эффектов. Кроме того, буспирон не вызывает эйфории и не вызывает злоупотребления .

Неясно, существует ли риск поздней дискинезии или других двигательных нарушений при приеме буспирона.

Передозировка

Буспирон, по-видимому, относительно безвреден в случаях передозировки одним лекарством , хотя окончательных данных по этому поводу, по-видимому, нет. В одном клиническом испытании буспирон вводили здоровым добровольцам мужского пола в дозировке 375 мг / день и вызывали побочные эффекты, включая тошноту , рвоту , головокружение , сонливость , миоз и желудочные расстройства . В ранних клинических испытаниях буспирон давали в дозах даже до 2400 мг / день, при этом наблюдались акатизия , тремор и ригидность мышц . Преднамеренная передозировка буспирона 250 мг и до 300 мг приводит к сонливости примерно у 50% людей. Сообщалось об одной смерти в связи с приемом 450 мг буспирона вместе с алпразоламом , дилтиаземом , алкоголем , кокаином .

Взаимодействия

Буспирон был показан в пробирке , чтобы быть метаболизируется с помощью фермента CYP3A4 . Этот вывод согласуется с взаимодействиями in vivo, наблюдаемыми между буспироном и этими ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), среди прочего:

Сообщалось о повышенном артериальном давлении при назначении буспирона пациентам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО).

Фармакология

Фармакодинамика

Буспирон
Сайт K i (нМ) Разновидность Ссылка
5-HT 1A 3,98–214
21 (медиана)
Человек
5-HT 1B > 100 000 Крыса
5-HT 1D 22 000–42 700 Человек
5-HT 2A 138
759–1 300
Человеческая
крыса

5-HT 2B 214 Человек
5-HT 2C 490 1
100–6 026
Человек
Крыса / свинья

5-HT 3 > 10 000 Крыса
5-HT 4 > 10 000 Крыса
5-HT 6 398 Мышь
5-HT 7 375–381
840
Крыса
Человек

α 1 1,000 Крыса
α 2 6000 Крыса
  α 2A 7.3 ( 1-ПП ) Человек
β 8 800 Крыса
D 1 33 000 Крыса
D 2 484
240
Человеческая
крыса

D 3 98 Человек
D 4 29 Человек
МАЧ 38 000 Крыса
ГАМК А
( БДЗ )
> 100 000 Крыса
Значения K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Буспирон действует в качестве агониста в серотонина 5-HT 1A рецептора с высоким сродством . Это частичный агонист как пресинаптических рецепторов 5-HT 1A , которые являются ингибирующими ауторецепторами , так и постсинаптических рецепторов 5-HT 1A . Считается, что основные эффекты буспирона опосредованы его взаимодействием с пресинаптическим рецептором 5-HT 1A , таким образом уменьшая возбуждение нейронов, продуцирующих серотонин. Буспирон также имеет более низкое сродство к серотониновому 5-HT 2A , 5-НТ 2B , 5-HT 2C , 5-НТ 6 и 5-НТ 7 рецепторов .

Помимо связывания с рецепторами серотонина, буспирон является антагонистом рецептора дофамина D 2 со слабым сродством. Он преимущественно блокирует ингибирующие пресинаптические ауторецепторы D 2 и противодействует постсинаптическим рецепторам D 2 только в более высоких дозах. Соответственно, было обнаружено, что буспирон увеличивает дофаминергическую нейротрансмиссию в нигростриатном пути при низких дозах, тогда как при более высоких дозах постсинаптические рецепторы D 2 блокируются, и у животных наблюдаются антидофаминергические эффекты, такие как гипоактивность и снижение стереотипии , хотя, в частности, не каталепсия . Также было обнаружено, что буспирон связывается с гораздо более высоким сродством с дофаминовыми рецепторами D 3 и D 4 , где он также является антагонистом.

Основной метаболит буспирона, 1- (2-пиримидинил) пиперазин (1-PP), встречается на более высоких уровнях циркуляции, чем сам буспирон, и, как известно, действует как мощный антагонист α 2 -адренергических рецепторов . Этот метаболит может быть ответственным за усиление норадренергической и дофаминергической активности, наблюдаемое у животных с буспироном. Кроме того, 1-PP может играть важную роль в антидепрессивном действии буспирона. Буспирон также имеет очень слабое и, вероятно, клинически незначительное сродство к α 1 -адренергическим рецепторам . Однако сообщалось, что буспирон продемонстрировал «значительную и избирательную внутреннюю эффективность» в отношении α 1 -адренергического рецептора, экспрессируемого «тканевым и видовым образом».

В отличие от бензодиазепинов, буспирон не взаимодействует с рецепторным комплексом ГАМК А.

Фармакокинетика.

Буспирон имеет низкую биодоступность при пероральном приеме, составляющую 3,9%, по сравнению с внутривенной инъекцией из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении . Время пиковых уровней в плазме после приема составляет от 0,9 до 1,5 часов. Сообщается, что период полувыведения составляет 2,8 часа, хотя обзор 14 исследований показал, что средний конечный период полувыведения колеблется от 2 до 11 часов, а в одном исследовании даже сообщается о конечном периоде полувыведения 33 часа. Буспирон метаболизируется в основном CYP3A4 , и наблюдались заметные лекарственные взаимодействия с ингибиторами и индукторами этого фермента . Основные метаболиты буспирона включают 5-гидроксибуспирон, 6-гидроксибуспирон, 8-гидроксибуспирон и 1-PP. 6-Гидроксибуспирон был идентифицирован как преобладающий печеночный метаболит буспирона, его уровни в плазме в 40 раз превышают уровни буспирона после перорального введения буспирона людям. Метаболит является высокоаффинным частичным агонистом рецептора 5-HT 1A (K i = 25 нМ), как и буспирон, и продемонстрировал захват рецептора 5-HT 1A in vivo . Таким образом, он, вероятно, играет важную роль в терапевтических эффектах буспирона. Также было обнаружено, что 1-PP циркулирует на более высоких уровнях, чем сам буспирон, и аналогичным образом может играть значительную роль в клинических эффектах буспирона.

Фаза I метаболизм буспирона у человека

Химия

Буспирон является членом химического класса азапиронов и состоит из компонентов азаспиродекандиона и пиримидинилпиперазина, связанных вместе бутильной цепью .

Аналоги

Структурные аналоги буспирона включают другие азапироны, такие как гепирон , ипсапирон , пероспирон и тандоспирон .

Синтез

Синтез буспирона: DE 2057845 Патент США 3717634 Патент США 3907801 Патент США 3976776 

Алкилирование 1- (2-пиримидил) пиперазин ( 1 ) с 3-хлор-1-cyanopropane ( 2 , 4-хлорбутиронитрила) дает 3 , который восстанавливают либо гидрированием над никелевым Ренея катализатора, или с LAH . В результате 1 ° амин ( 4 ) из предыдущей стадии затем подвергают реакции с 3,3-tetramethyleneglutaric ангидрид ( 5 , 8-оксаспиро [4.5] декан-7,9-дион) , с тем , чтобы получить буспирона ( 6 ).

История

Буспирон был впервые синтезирован командой Mead Johnson в 1968 году, но не был запатентован до 1975 года. Первоначально он был разработан как антипсихотический препарат, действующий на рецептор D 2 , но оказался неэффективным при лечении психоза ; затем его использовали как анксиолитик. В 1986 г. компания Bristol-Myers Squibb получила одобрение FDA на применение буспирона для лечения ГТР. Срок действия патента на буспирон истек в 2001 году, и теперь он доступен как непатентованный препарат .

Общество и культура

Буспар (буспирон) таблетки по 10 мг

Родовые имена

Буспирон - это INN , BAN , DCF и DCIT буспирона, а гидрохлорид буспирона - это его USAN , BANM и JAN .

Название бренда

Буспирон в основном продавался под торговой маркой Буспар. Буспар в настоящее время внесен в список прекращенных Федеральным управлением по лекарственным средствам США. В 2010 году в ответ на петицию граждан FDA США определило, что Buspar не был снят с продажи по причинам безопасности или эффективности.

Дефицит 2019

Из-за остановки производства на заводе Mylan Pharmaceuticals в Моргантауне, Западная Вирджиния , в США в 2019 году возникла нехватка буспирона.

Исследовать

Некоторые предварительные исследования подтверждают другие применения, такие как лечение депрессии и поведенческих проблем после повреждения мозга.

использованная литература

внешние ссылки

  • СМИ, связанные с Буспироном, на Викискладе?
  • «Буспирон» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.