Бродифакум - Brodifacoum

Brodifacoum
Brodifacoum.svg
Имена
Название ИЮПАК
3- [3- [4- (4-бромфенил) фенил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] -2-гидроксихромен-4-он
Другие имена
Бромфенакум
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.054.509 Отредактируйте это в Викиданных
Номер RTECS
UNII
  • InChI = 1S / C31H23BrO3 / c32-24-15-13-20 (14-16-24) 19-9-11-21 (12-10-19) 23-17-22-5-1-2-6- 25 (22) 27 (18-23) 29-30 (33) 26-7-3-4-8-28 (26) 35-31 (29) 34 / h1-16,23,27,33H, 17- 18H2 чек об оплатеY
    Ключ: VEUZZDOCACZPRY-UHFFFAOYSA-N чек об оплатеY
  • InChI = 1 / C31H23BrO3 / c32-24-15-13-20 (14-16-24) 19-9-11-21 (12-10-19) 23-17-22-5-1-2-6- 25 (22) 27 (18-23) 29-30 (33) 26-7-3-4-8-28 (26) 35-31 (29) 34 / h1-16,23,27,33H, 17- 18H2
    Ключ: VEUZZDOCACZPRY-UHFFFAOYAI
  • Brc1ccc (cc1) c2ccc (cc2) C4Cc3ccccc3C (C4) C \ 5 = C (/ O) c6ccccc6OC / 5 = O
Характеристики
C 31 H 23 Br O 3
Молярная масса 523,426  г · моль -1
Температура плавления От 228 до 230 ° C (от 442 до 446 ° F, от 501 до 503 K)
Нерастворимый
Фармакология
Оральный; кожный; вдыхание (пыль) (при отравлении)
Фармакокинетика :
100%
медленный, неполный, печеночный
Медленный; 20—130 дней
кал; очень медленно
Опасности
Смертельная доза или концентрация (LD, LC):
270 мкг / кг (крыса, перорально)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
чек об оплатеY проверить  ( что есть   ?) чек об оплатеY☒N
Ссылки на инфобоксы

Бродифакум - это смертоносный яд, антагонист 4-гидроксикумарина, витамин К, антикоагулянт . В последние годы он стал одним из наиболее широко используемых пестицидов в мире . Обычно он используется как средство от родентицидов , но также используется для борьбы с более крупными вредителями, такими как опоссум .

Бродифакум имеет особенно длительный период полураспада в организме, который составляет до девяти месяцев, что требует длительного лечения антидотным витамином К при отравлениях людей и домашних животных. Он имеет один из самых высоких рисков вторичного отравления как для млекопитающих, так и для птиц. Значительный опыт отравлений бродифакумом был накоплен во многих случаях, когда он использовался в попытках самоубийства, что требовало длительного лечения витамином К. В марте 2018 года в пяти штатах США были зарегистрированы случаи тяжелой коагулопатии и кровотечения, связанные с использованием синтетических каннабиноидов, зараженных бродифакумом.

Химический синтез

Бродифакум является производным группы 4-гидроксикумарина. Соединение 1 представляет собой исходный эфир, необходимый для синтеза бродифакума. Для получения этого исходного соединения проводят простую конденсацию по Виттигу этилхлорацетата с 4'-бромдифенилкарбоксальдегидом. Соединение 1 превращается в 2 путем последовательного гидролиза , галогенирования с образованием хлорангидрида , а затем реагирует с требуемым анионом лития . Для этого используют КОН и EtOH для гидролиза, а затем добавляют SOCl 2 для хлорирования с образованием хлорангидрида, который вступает в реакцию с добавлением аниона лития. Затем соединение 2 трансформируют с использованием химии медьорганических соединений с получением соединения 3 с хорошей стереоселективностью около 98%. Обычно затем используют циклизацию типа Фриделя-Крафтса для получения части соединения 4 с двухкольцевой системой, но это приводит к низкому выходу. Вместо этого трифторметансульфоновая кислота в сухом бензоле катализирует циклизацию с хорошим выходом. Затем кетон восстанавливают боргидридом натрия, получая бензиловый спирт . Конденсация с 4-гидроксикумарином под HCl дает соединение 5, бродифакум.

Стереоспецифическое образование Brodifacoum с использованием асимметричного медноорганического соединения.

Токсикология

Бродифакум - это 4-гидроксикумариновый антикоагулянт, схожий по механизму действия с его историческими предшественниками дикумаролом и варфарином . Однако из-за очень высокой активности и большой продолжительности действия ( период полувыведения 20 - 130 дней) он характеризуется как антикоагулянт «второго поколения» или « суперварфарин ».

Бродифакум ингибирует фермент эпоксид-редуктазу витамина К , который необходим для восстановления витамина К в его цикле из витамина К-эпоксида, поэтому бродифакум неуклонно снижает уровень активного витамина К в крови. Витамин К необходим для синтеза важных веществ, в том числе протромбина , который участвует в свертывании крови . Это нарушение становится все более серьезным, пока кровь не теряет способность к свертыванию.

Кроме того, бродифакум (как и другие антикоагулянты в токсичных дозах) увеличивает проницаемость кровеносных капилляров; плазма крови и сама кровь начинают вытекать из мельчайших сосудов. Отравленное животное страдает прогрессирующим внутренним кровотечением, которое приводит к шоку , потере сознания и, в конечном итоге, к смерти .

Бродифакум очень смертоносен для млекопитающих и птиц и чрезвычайно смертен для рыб. Это очень кумулятивный яд из-за его высокой липофильности и чрезвычайно медленного выведения .

Ниже приведены острые значения LD 50 для различных животных:

* крысы (перорально) 0,27 мг / кг массы тела
* мыши (перорально) 0,40 мг / кг массы тела
* кролики (оральный) 0,30 мг / кг массы тела
* морские свинки (орально) 0,28 мг / кг массы тела
* белки (орально) 0,13 мг / кг массы тела
* кошки (оральный) 0,25 мг / кг массы тела - 25 мг / кг массы тела
* собаки (орально) 0,25 - 3,6 мг / кг массы тела
* птицы Значения LD 50 для различных птиц варьируются от примерно 1 мг / кг мт до 20 мг / кг мт.
* рыба - ЛК 50 для рыбы:
** форель (выдержка 96 часов) 0,04 частей на миллион

Фирменные наименования

Уведомление о закладке приманок бродифакум в Новой Зеландии
Приманка с бродифакумом в Финляндии

Brodifacoum продается под многими торговыми марками, включая Arakus (Advansia), Biosnap, d-CON , Finale, Fologorat, Havoc, Jaguar, Klerat, Matikus, Mouser, Pestoff, Rakan, Ratak +, Rataquill Colombia, Ratshot Red, Rattex, Rodend, Родентор, Ратсак, Тэлон, Волак, Вертокс и Волид.

Человеческое отравление

Уход

Первичным противоядием от отравления бродифакумом является немедленное введение витамина К 1 (дозировка для людей: сначала медленные внутривенные инъекции 10–25 мг, повторяемые через 3–6 часов до нормализации протромбинового времени; затем 10 мг перорально четыре раза в день в качестве « поддерживающая доза »). Это чрезвычайно эффективное противоядие, если отравление было обнаружено до того, как начнется сильное кровотечение. Поскольку высокие дозы бродифакума могут воздействовать на организм в течение многих месяцев, антидот необходимо вводить регулярно в течение длительного периода (несколько месяцев в соответствии с периодом полураспада вещества) с частым контролем протромбинового времени .

Если неабсорбированный яд все еще находится в пищеварительной системе, может потребоваться промывание желудка с последующим введением активированного угля .

Дополнительные методы лечения, которые следует рассмотреть, включают вливание крови или плазмы для противодействия гиповолемическому шоку и, в тяжелых случаях, вливание концентрата фактора свертывания крови .

Отчеты о случаях

О случаях отравления бродифакумом сообщалось в медицинской литературе.

В одном из отчетов женщина намеренно съела более 1,5 кг наживки для крыс, составляющих около 75 мг бродифакума, но полностью выздоровела после получения обычного лечения.

В другом случае, описанном в 2013 году, у 48-летней пациентки в течение 4 дней наблюдалась легкая одышка , сухой кашель, двусторонняя боль в подколенных ямках и диффузная боль в верхней части живота. В анамнезе не было заболеваний печени, алкоголя или злоупотребления запрещенными веществами . Первоначальное физикальное обследование показало лишь незначительную бледность конъюнктивы и легкую болезненность живота и боль в левой подколенной ямке . Общий анализ крови и полная метаболическая панель были в норме. Протромбиновое время (PT) было выше 100 с, частичное тромбопластиновое время (PTT) было выше 200 с, а международное нормализованное отношение (INR) было выше 12,0. В анализе мочи обнаружена гематурия (кровь в моче). При УЗИ нижних конечностей с помощью венозной допплерографии выявлен тромбоз левой подколенной вены . Компьютерная томография брюшной полости показала трансмуральную гематому, анализ кала на скрытую кровь был положительным. Полная антикоагулянтная работа показала критическое снижение витамин К-зависимых факторов II, VII, IX и X. PT и PTT были скорректированы с помощью смешанных исследований, доказывающих, что дефицит факторов является причиной коагулопатии . Антикоагулянтные исследования волчанки были отрицательными. Было заподозрено отравление суперварфарином и подтверждено с помощью панели антикоагулянтов, положительной для бродифакума. Пациент был госпитализирован и успешно лечился свежезамороженной плазмой, криопреципитатом и витамином К. В заключение, парадоксальный тромбоз и кровотечение должны вызвать подозрение на токсичность суперварфарина в соответствующих клинических условиях. Сопутствующее проявление тромбоза и кровоизлияния с существенно ненормальным PT и PTT должно вызвать подозрение на отравление бродифакумом.

В другом сообщении 17-летний мальчик поступил в больницу с тяжелым нарушением свертываемости крови. Было обнаружено, что он обычно курил смесь бродифакума и марихуаны . Несмотря на лечение витамином К, нарушение свертываемости сохранялось в течение нескольких месяцев. В конце концов он выздоровел.

В 2015 годе 19 заключенных в Нью - Йорк «s Rikers Island тюрьме утверждала , что они были отравлены с химикатом. Заключенные заметили «что-то вроде синих и зеленых гранул в мясном рулетах », которые ели 3 марта, и впоследствии почувствовали себя плохо. Образец был проанализирован и дал положительный результат на бродифакум; NYC Департамент исправительных учреждений заявил, что расследование инцидента.

20-летняя студентка колледжа обратилась с жалобой на боль в животе и кровь в моче. Ее проверили на варфарин , распространенный антикоагулянт, который также используется в некоторых родентицидах, и результат оказался отрицательным. Для лечения симптомов вводили витамин К и свежую плазму . Три недели спустя она вернулась с кровотечением в икру, и впоследствии ее проверили на химические вещества суперварфарин. Тест показал, что бродифакум был в ее кровотоке. Позже она призналась, что употребляла семь упаковок родентицида .

48-летний бизнесмен поступил с сильным кровотечением из носа и аномальными параметрами свертывания крови. Для остановки кровотечения из носа было назначено стандартное лечение витамином К и свежей плазмой. Две недели спустя он снова поступил с кровотечением в икры. Постоянные дозы витамина К были необходимы для противодействия бродифакуму. Он отрицал, что принимал какой-либо из найденных в его доме бродифакумов, содержащихся в упаковках Contrac.

По состоянию на 26 ноября 2018 года, по крайней мере , восемь погибших и 320 случаев тяжелой коагулопатии и кровотечений , связанных с синтетическим каннабиноидов использование было зарегистрировано в штате Иллинойс, Висконсин, Мэриленд, Миссури, штат Флорида, Северная Каролина, Индиана, Пенсильвания, Кентукки, Вирджиния, и Западная Виргиния. Первый случай произошел в Иллинойсе 7 марта 2018 года. Предполагалось, что Бродифакум присутствует в этих продуктах в Иллинойсе. Продукты Matrix и Blue Giant из магазина в Чикаго дали положительный результат на бродифакум и AMB-FUBINACA ( FUB -AMB).

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Ташева, М. (1995). Критерии гигиены окружающей среды 175: Родентициды-антикоагулянты . Всемирная организация здравоохранения: Женева.
  • Кэбот Ричард С. (2007). «История болезни Массачусетской больницы общего профиля (почти смертельный случай отравления бродифакумом)». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (2): 174–182. DOI : 10.1056 / NEJMcpc069032 . PMID  17215536 .
  • Белл, Кэти (15 июля 2015 г.). «Хищники и крысиный яд» . Журнал "Живая птица" . Проверено 20 ноября 2015 года .