Брекспипразол - Brexpiprazole
Клинические данные | |
---|---|
Произношение |
/ Б г ɛ к ы р ɪ р г ə г oʊ л / brek- SPIP -rə-zohl / г ɛ к с ʌ л т я / rek- СУП -tee |
Торговые наименования | Rexulti, Rxulti |
Другие имена | OPC-34712 |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a615046 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
Внутрь ( таблетки ) |
Класс препарата | Атипичный антипсихотик |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 95% (T макс = 4 часа) |
Связывание с белками | > 99% |
Метаболизм | Печеночные (в основном опосредованные CYP3A4 и CYP2D6 ) |
Ликвидация Период полураспада | 91 час (брекспипразол), 86 часов (основной метаболит) |
Экскреция | Кал (46%), моча (25%) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.242.305 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 25 H 27 N 3 O 2 S |
Молярная масса | 433,57 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
|
Брекспипразол , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Rexulti , является атипичным антипсихотическим средством . Это частичный агонист дофаминового рецептора D 2, описанный как «модулятор серотонин-дофаминовой активности» (SDAM). Препарат был одобрен США продовольствия и медикаментов (FDA) 10 июля 2015 года, для лечения шизофрении , а также в качестве адъювантной терапии для депрессии . Он был разработан для обеспечения улучшенной эффективности и переносимости (например, уменьшения акатизии , беспокойства и / или бессонницы ) по сравнению с традиционными дополнительными методами лечения большого депрессивного расстройства (БДР).
Препарат был разработан Otsuka и Lundbeck и считается преемником самого популярного атипичного антипсихотического препарата Otsuka - арипипразола (Abilify).
Медицинское использование
Брекспипразол используется при лечении шизофрении и в качестве вспомогательного средства при большом депрессивном расстройстве.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с брекспипразолом (все дозы брекспипразола, кумулятивно превышающие или равные 5% по сравнению с плацебо), были инфекция верхних дыхательных путей (6,9% против 4,8%), акатизия (6,6% против 3,2%), вес. увеличение (6,3% против 0,8%) и ринофарингит (5,0% против 1,6%).
Взаимодействия
Основываясь на информации, представленной в формах согласия, кажется, что брекспипразол является субстратом CYP2D6 и CYP3A4 , как и его предшественник арипипразол . Участникам клинических испытаний рекомендуется избегать грейпфрутов , севильских апельсинов и родственных им цитрусовых.
Фармакология
Фармакодинамика
Сайт | K i (нМ) | Действие | Ссылка |
---|---|---|---|
5-HT 1A | 0,12 | Частичный агонист | |
5-HT 1B | 32 | ND | |
5-HT 2A | 0,47 | Антагонист | |
5-HT 2B | 1.9 | Антагонист | |
5-HT 2C | 12–34 | Частичный агонист | |
5-HT 5A | 140 | ND | |
5-HT 6 | 58 | Антагонист | |
5-HT 7 | 3,7 | Антагонист | |
D 1 | 160 | ND | |
D 2L | 0,30 | Частичный агонист | |
D 3 | 1.1 | Частичный агонист | |
D 4 | 6.3 | ND | |
D 5 | ND | ND | ND |
α 1A | 3.8 | Антагонист | |
α 1B | 0,17 | Антагонист | |
α 1D | 2,6 | Антагонист | |
α 2A | 15 | Антагонист | |
α 2B | 17 | Антагонист | |
α 2C | 0,59 | Антагонист | |
β 1 | 59 | Антагонист | |
β 2 | 67 | Антагонист | |
β 3 | > 10 000 | ND | |
H 1 | 19 | Антагонист | |
H 2 | > 10 000 | ND | |
H 3 | > 10 000 | ND | |
МАЧ | 52% при 10 мкМ | ND | |
M 1 | 67% при 10 мкМ | ND | |
M 2 | > 10 000 | ND | |
σ | 96% при 10 мкМ | ND | |
SERT | 65% при 10 мкМ | Блокиратор | |
СЕТЬ | 0% при 10 мкМ | Блокиратор | |
DAT | 90% при 10 мкМ | Блокиратор | |
Значения K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. Большинство или все данные относятся к клонированным белкам человека. |
Brexpiprazole действует как частичный агонист на серотонина 5-HT 1A рецептора и допамина D 2 и D 3 рецепторов . Частичные агонисты обладают как блокирующими, так и стимулирующими свойствами рецептора, с которым они связываются. Отношение блокирующей активности к стимулирующей активности определяет часть его клинических эффектов. Брекспипразол обладает большей блокирующей и меньшей стимулирующей активностью в отношении дофаминовых рецепторов, чем его предшественник, арипипразол, что может снизить риск возбуждения и беспокойства. В частности, если арипипразол обладает внутренней активностью или агонистическим действием в отношении рецептора D 2 , равным 60% +, брекспипразол имеет внутреннюю активность в отношении того же рецептора примерно 45%. Для арипипразола это означает большую активацию дофаминовых рецепторов при более низких дозах, а блокада достигается при более высоких дозах, тогда как брекспипразол является противоположным. Напротив, брекспипразол имеет гораздо более высокое сродство к рецептору 5-HT 1A, чем арипипразол, а также гораздо более высокую внутреннюю активность. В естественных условиях характеристики brexpiprazole показывает , что он может выступать в качестве почти полного агониста 5-HT 1A рецептора . Это может также лежать в основе более низкого потенциала, чем арипипразол, вызывать связанные с лечением двигательные расстройства, такие как акатизия, из-за последующего высвобождения дофамина, которое запускается агонизмом рецептора 5-HT 1A . Это также является антагонистом из серотонина 5-HT 2A , 5-HT 2B , и 5-HT 7 рецепторов , которые могут внести свой вклад в антидепрессивный эффект. Он также связывается и блокирует α 1A - , α 1B - , α 1D - и α 2C -адренергические рецепторы . Препарат имеет незначительное сродство к мускариновым рецепторам ацетилхолина и, следовательно, не имеет антихолинергических эффектов. Хотя брекспипразол имеет меньшее сродство к H 1 по сравнению с арипипразолом, возможно увеличение веса.
История
Партнерство с Lundbeck
В ноябре 2011 года Otsuka Pharmaceutical и Lundbeck объявили о глобальном альянсе. Lundbeck предоставил Otsuka авансовый платеж в размере 200 миллионов долларов, и сделка включает в себя платежи за разработку, регулирование и продажи на общую потенциальную сумму в 1,8 миллиарда долларов. В частности, для OPC-34712 Lundbeck получит от Otsuka 50% чистых продаж в Европе и Канаде и 45% чистых продаж в США.
Клинические испытания
Брекспипразол проходил клинические испытания для дополнительного лечения БДР, СДВГ у взрослых, биполярного расстройства и шизофрении.
Большая депрессия
Фаза II
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II было рандомизировано 429 взрослых пациентов с БДР, которые продемонстрировали неадекватный ответ на от одного до трех АДТ в текущем эпизоде. Исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности брекспипразола в качестве дополнительного лечения к стандартному лечению антидепрессантами. Антидепрессантами, включенными в исследование, были десвенлафаксин , эсциталопрам , флуоксетин , пароксетин , сертралин и венлафаксин .
Фаза III
Новое исследование фазы III находилось в стадии набора: «Исследование безопасности и эффективности двух фиксированных доз OPC-34712 в качестве дополнительной терапии при лечении взрослых с большим депрессивным расстройством (исследование Polaris)». Его цель - «сравнить эффект брекспипразола с эффектом плацебо (неактивного вещества) в качестве дополнения к назначенному лечению антидепрессантами, одобренным FDA, у пациентов с большим депрессивным расстройством, которые демонстрируют неполный ответ на проспективное исследование того же назначенного препарата. FDA одобрило ADT ". Предполагаемый набор добровольцев составил 1250 человек.
СДВГ
- Синдром дефицита внимания / гиперактивности (ШАГ-А)
Шизофрения
Фаза I
- Испытание по оценке влияния OPC-34712 (брекспипразола) на QT / QTc у субъектов с шизофренией или шизоаффективным расстройством
Фаза II
- Исследование по подбору дозы OPC-34712 у пациентов с шизофренией
Фаза III
- Исследование эффективности OPC-34712 у взрослых с острой шизофренией (BEACON)
- Исследование эффективности трех различных доз OPC-34712 в лечении взрослых с острой шизофренией (VECTOR)
- Долгосрочное испытание OPC-34712 на пациентах с шизофренией
Конференции
- Результаты фазы II были представлены на ежегодном собрании Американской психиатрической ассоциации 2011 г. в мае 2011 г.
- Препарат был представлен на 2-м Конгрессе Азиатского колледжа нейропсихофармакологии в сентябре 2011 года.
- На Конгрессе США по психиатрии и психическому здоровью в ноябре 2011 года в Вегасе Роберт Маккуэйд представил результаты исследования шизофрении фазы II.
Общество и культура
Легальное положение
В январе 2018 года он был одобрен для лечения шизофрении в Японии.
Патенты
- Патент США 8,071,600
- WIPO PCT / JP2006 / 317704
- Канадский патент: 2620688
Исследовать
Брекспипразол находился в стадии разработки для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) в качестве дополнения к стимуляторам , но его применение было прекращено по этому показанию. До прекращения приема препарата он достиг фазы 2 клинических испытаний для этого использования.
использованная литература
дальнейшее чтение
- «Отчет об оценке состояния брекспипразола в Австралии» . Управление терапевтических товаров (TGA) . Сентябрь 2018 г.
внешние ссылки
- «Брекспипразол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- СМИ, связанные с Брекспипразолом, на Викискладе?