Брекспипразол - Brexpiprazole

Брекспипразол
Brexpiprazole.svg
Brexpiprazole-optimized-ball-and-stick.png
Клинические данные
Произношение / Б г ɛ к ы р ɪ р г ə г л / brek- SPIP -rə-zohl
/ г ɛ к с ʌ л т я / rek- СУП -tee
Торговые наименования Rexulti, Rxulti
Другие имена OPC-34712
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a615046
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь ( таблетки )
Класс препарата Атипичный антипсихотик
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 95% (T макс = 4 часа)
Связывание с белками > 99%
Метаболизм Печеночные (в основном опосредованные CYP3A4 и CYP2D6 )
Ликвидация Период полураспада 91 час (брекспипразол), 86 часов (основной метаболит)
Экскреция Кал (46%), моча (25%)
Идентификаторы
  • 7- [4- [4- (1-бензотиофен-4-ил) пиперазин-1-ил] бутокси] хинолин-2 (1 H ) -он
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.242.305 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 25 H 27 N 3 O 2 S
Молярная масса 433,57  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C5 / C = C \ c4ccc (OCCCCN3CCN (c1cccc2sccc12) CC3) cc4N5
  • InChI = 1S / C25H27N3O2S / c29-25-9-7-19-6-8-20 (18-22 (19) 26-25) 30-16-2-1-11-27-12-14-28 ( 15-13-27) 23-4-3-5-24-21 (23) 10-17-31-24 / ч3-10,17-18H, 1-2,11-16H2, (H, 26,29 )
  • Ключ: ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N

Брекспипразол , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Rexulti , является атипичным антипсихотическим средством . Это частичный агонист дофаминового рецептора D 2, описанный как «модулятор серотонин-дофаминовой активности» (SDAM). Препарат был одобрен США продовольствия и медикаментов (FDA) 10 июля 2015 года, для лечения шизофрении , а также в качестве адъювантной терапии для депрессии . Он был разработан для обеспечения улучшенной эффективности и переносимости (например, уменьшения акатизии , беспокойства и / или бессонницы ) по сравнению с традиционными дополнительными методами лечения большого депрессивного расстройства (БДР).

Препарат был разработан Otsuka и Lundbeck и считается преемником самого популярного атипичного антипсихотического препарата Otsuka - арипипразола (Abilify).

Медицинское использование

Брекспипразол используется при лечении шизофрении и в качестве вспомогательного средства при большом депрессивном расстройстве.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с брекспипразолом (все дозы брекспипразола, кумулятивно превышающие или равные 5% по сравнению с плацебо), были инфекция верхних дыхательных путей (6,9% против 4,8%), акатизия (6,6% против 3,2%), вес. увеличение (6,3% против 0,8%) и ринофарингит (5,0% против 1,6%).

Взаимодействия

Основываясь на информации, представленной в формах согласия, кажется, что брекспипразол является субстратом CYP2D6 и CYP3A4 , как и его предшественник арипипразол . Участникам клинических испытаний рекомендуется избегать грейпфрутов , севильских апельсинов и родственных им цитрусовых.

Фармакология

Фармакодинамика

Брекспипразол
Сайт K i (нМ) Действие Ссылка
5-HT 1A 0,12 Частичный агонист
5-HT 1B 32 ND
5-HT 2A 0,47 Антагонист
5-HT 2B 1.9 Антагонист
5-HT 2C 12–34 Частичный агонист
5-HT 5A 140 ND
5-HT 6 58 Антагонист
5-HT 7 3,7 Антагонист
D 1 160 ND
D 2L 0,30 Частичный агонист
D 3 1.1 Частичный агонист
D 4 6.3 ND
D 5 ND ND ND
α 1A 3.8 Антагонист
α 1B 0,17 Антагонист
α 1D 2,6 Антагонист
α 2A 15 Антагонист
α 2B 17 Антагонист
α 2C 0,59 Антагонист
β 1 59 Антагонист
β 2 67 Антагонист
β 3 > 10 000 ND
H 1 19 Антагонист
H 2 > 10 000 ND
H 3 > 10 000 ND
МАЧ 52% при 10 мкМ ND
  M 1 67% при 10 мкМ ND
  M 2 > 10 000 ND
σ 96% при 10 мкМ ND
SERT 65% при 10 мкМ Блокиратор
СЕТЬ 0% при 10 мкМ Блокиратор
DAT 90% при 10 мкМ Блокиратор
Значения K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. Большинство или все данные относятся к клонированным белкам человека.

Brexpiprazole действует как частичный агонист на серотонина 5-HT 1A рецептора и допамина D 2 и D 3 рецепторов . Частичные агонисты обладают как блокирующими, так и стимулирующими свойствами рецептора, с которым они связываются. Отношение блокирующей активности к стимулирующей активности определяет часть его клинических эффектов. Брекспипразол обладает большей блокирующей и меньшей стимулирующей активностью в отношении дофаминовых рецепторов, чем его предшественник, арипипразол, что может снизить риск возбуждения и беспокойства. В частности, если арипипразол обладает внутренней активностью или агонистическим действием в отношении рецептора D 2 , равным 60% +, брекспипразол имеет внутреннюю активность в отношении того же рецептора примерно 45%. Для арипипразола это означает большую активацию дофаминовых рецепторов при более низких дозах, а блокада достигается при более высоких дозах, тогда как брекспипразол является противоположным. Напротив, брекспипразол имеет гораздо более высокое сродство к рецептору 5-HT 1A, чем арипипразол, а также гораздо более высокую внутреннюю активность. В естественных условиях характеристики brexpiprazole показывает , что он может выступать в качестве почти полного агониста 5-HT 1A рецептора . Это может также лежать в основе более низкого потенциала, чем арипипразол, вызывать связанные с лечением двигательные расстройства, такие как акатизия, из-за последующего высвобождения дофамина, которое запускается агонизмом рецептора 5-HT 1A . Это также является антагонистом из серотонина 5-HT 2A , 5-HT 2B , и 5-HT 7 рецепторов , которые могут внести свой вклад в антидепрессивный эффект. Он также связывается и блокирует α 1A - , α 1B - , α 1D - и α 2C -адренергические рецепторы . Препарат имеет незначительное сродство к мускариновым рецепторам ацетилхолина и, следовательно, не имеет антихолинергических эффектов. Хотя брекспипразол имеет меньшее сродство к H 1 по сравнению с арипипразолом, возможно увеличение веса.

История

Партнерство с Lundbeck

В ноябре 2011 года Otsuka Pharmaceutical и Lundbeck объявили о глобальном альянсе. Lundbeck предоставил Otsuka авансовый платеж в размере 200 миллионов долларов, и сделка включает в себя платежи за разработку, регулирование и продажи на общую потенциальную сумму в 1,8 миллиарда долларов. В частности, для OPC-34712 Lundbeck получит от Otsuka 50% чистых продаж в Европе и Канаде и 45% чистых продаж в США.

Клинические испытания

Брекспипразол проходил клинические испытания для дополнительного лечения БДР, СДВГ у взрослых, биполярного расстройства и шизофрении.

Большая депрессия

Фаза II

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II было рандомизировано 429 взрослых пациентов с БДР, которые продемонстрировали неадекватный ответ на от одного до трех АДТ в текущем эпизоде. Исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности брекспипразола в качестве дополнительного лечения к стандартному лечению антидепрессантами. Антидепрессантами, включенными в исследование, были десвенлафаксин , эсциталопрам , флуоксетин , пароксетин , сертралин и венлафаксин .

Фаза III

Новое исследование фазы III находилось в стадии набора: «Исследование безопасности и эффективности двух фиксированных доз OPC-34712 в качестве дополнительной терапии при лечении взрослых с большим депрессивным расстройством (исследование Polaris)». Его цель - «сравнить эффект брекспипразола с эффектом плацебо (неактивного вещества) в качестве дополнения к назначенному лечению антидепрессантами, одобренным FDA, у пациентов с большим депрессивным расстройством, которые демонстрируют неполный ответ на проспективное исследование того же назначенного препарата. FDA одобрило ADT ". Предполагаемый набор добровольцев составил 1250 человек.

СДВГ

  • Синдром дефицита внимания / гиперактивности (ШАГ-А)

Шизофрения

Фаза I
  • Испытание по оценке влияния OPC-34712 (брекспипразола) на QT / QTc у субъектов с шизофренией или шизоаффективным расстройством
Фаза II
  • Исследование по подбору дозы OPC-34712 у пациентов с шизофренией
Фаза III
  • Исследование эффективности OPC-34712 у взрослых с острой шизофренией (BEACON)
  • Исследование эффективности трех различных доз OPC-34712 в лечении взрослых с острой шизофренией (VECTOR)
  • Долгосрочное испытание OPC-34712 на пациентах с шизофренией

Конференции

  • Результаты фазы II были представлены на ежегодном собрании Американской психиатрической ассоциации 2011 г. в мае 2011 г.
  • Препарат был представлен на 2-м Конгрессе Азиатского колледжа нейропсихофармакологии в сентябре 2011 года.
  • На Конгрессе США по психиатрии и психическому здоровью в ноябре 2011 года в Вегасе Роберт Маккуэйд представил результаты исследования шизофрении фазы II.

Общество и культура

Легальное положение

В январе 2018 года он был одобрен для лечения шизофрении в Японии.

Патенты

Исследовать

Брекспипразол находился в стадии разработки для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) в качестве дополнения к стимуляторам , но его применение было прекращено по этому показанию. До прекращения приема препарата он достиг фазы 2 клинических испытаний для этого использования.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки