Блонансерин - Blonanserin
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Lonasen |
Пути администрирования |
Устно |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 55% |
Метаболизм | CYP3A4 |
Ликвидация Период полураспада | 12 часов |
Экскреция | 59% (моча), 30% (фекалии) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.211.656 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 23 H 30 F N 3 |
Молярная масса | 367,512 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
|
Блонансерин , продаваемый под торговой маркой Lonasen , является относительно новым атипичным антипсихотическим средством (одобренным PMDA в январе 2008 г.), коммерциализируемым Dainippon Sumitomo Pharma в Японии и Корее для лечения шизофрении . По сравнению со многими другими нейролептиками, блонансерин имеет улучшенный профиль переносимости , лишенный таких побочных эффектов , как экстрапирамидные симптомы , чрезмерный седативный эффект или гипотензия . Как и многие (атипичные) нейролептики второго поколения, он значительно более эффективен при лечении негативных симптомов шизофрении по сравнению с (типичными) антипсихотиками первого поколения, такими как галоперидол .
Медицинское использование
Блонансерин используется для лечения шизофрении в Японии и Южной Корее, но не в США.
Побочные эффекты
Как и многие атипичные нейролептики, блонансерин может вызывать кардио-метаболические риски. Хотя побочные эффекты блонансерина, такие как увеличение веса, уровни холестерина и триглицеридов, уровни глюкозы и другие уровни липидов в крови, не сильно отличаются от других атипичных нейролептиков, специфичность блонансерина, по-видимому, вызывает более легкие побочные эффекты с меньшим увеличением веса у пациентов. специфический.
Фармакология
Фармакодинамика
Блонансерин действует как смешанный антагонист рецепторов 5-HT 2A (K i = 0,812 нМ) и D 2 (K i = 0,142 нМ), а также оказывает некоторую блокаду α 1 -адренергических рецепторов (K i = 26,7 нМ). Блонансерин также проявляет значительное сродство к рецептору D 3 (K i = 0,494 нМ). Ему не хватает значительного сродства к множеству других сайтов, включая 5-HT 1A , 5-HT 3 , D 1 , α 2 -адренергические , β-адренергические , H 1 и mACh рецепторы и переносчики моноаминов , хотя он обладает низким сродством к сигма - рецепторы (IC 50 = 286 нМ).
Блонансерин имеет относительно высокое сродство к рецептору 5-HT 6, что, возможно, подкрепляет его недавно обнаруженную эффективность в лечении когнитивных симптомов шизофрении. Эффективность блонансерина частично можно объяснить его химической структурой, которая уникальна по сравнению с другими атипичными нейролептиками. В частности, добавление гидроксильных групп к уникальному восьмичленному кольцу блонансерина приводит к (R) стереоизомеру соединения, демонстрирующему повышенное сродство к указанным мишеням.
Рецептор | К и [нМ] (Блонансерин) * | K i [нМ] (N-деэтилблонансерин) * |
---|---|---|
D 1 | 1070 | 1020 |
D 2 | 0,142 | 1,38 |
D 3 | 0,494 | 0,23 |
D 4 | 150 | - |
D 5 | 2600 | - |
5-HT 1A | 804 | - |
5-HT 2A | 0,812 | 1,28 |
5-HT 2C | 26,4 | 4,50 |
5-HT 6 | 11,7 | 5,03 |
5-HT 7 | 183 | - |
α 1 | 26,7 (мозг крысы) | 206 (рецептор крысы) |
α 2 | 530 (клонированная крыса) | - |
M 1 | 100 | - |
H 1 | 765 | - |
* В отношении рецепторов человека, если не указано иное.
Действие на рецептор допамина-D 3
Блонансерин оказывает антагонистическое действие на рецепторы дофамина-D 3, что усиливает уровни фосфорилирования протеинкиназы A (PKA) и противодействует снижению активности рецепторов допамина-D 1 и / или NMDA , тем самым усиливая GABA- индуцированные токи Cl-. Оланзапин не влияет на активность PKA. Многие нейролептики, такие как галоперидол, хлорпромазин , рисперидон и оланзапин, в первую очередь антагонизируют серотониновые 5-HT2A и дофаминовые D 2 рецепторы и не обладают известным действием на допаминовые D 2/3 рецепторы.
Действие блонансерина на рецептор допамина-D 3 . Рисунок антагонистического воздействия блонансерина на рецептор дофамина-D 3 , отмены ингибирования активности PKA (также регулируемой активностью дофамина-D 1 и NMDA), таким образом, усиливая индуцированный ГАМК ток Cl-. На вставке показана непрерывная активность дофамина (DA) на рецепторе допамина-D 3 . Вдохновленный Hida et al. (2014) и Yokota et al. (2002). |
Фармакокинетика.
Блонансерин назначают по 4 мг перорально 2 раза в день или 8 мг один раз в день взрослому мужчине с индексом массы тела от 19 до 24 кг / м 2 и массой тела, равной или превышающей 50 кг. Лекарство абсорбируется по модели с двумя отсеками (центральным и периферическим) с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Полураспад от блонансерины зависит от дозы. Разовая доза 4 мг имеет период полувыведения 7,7 ± 4,63 часа, а разовая доза 8 мг имеет период полувыведения 11,9 ± 4,3 часа. Увеличение периода полувыведения с дозой, возможно, объясняется большей индивидуальной концентрацией в моменты времени ниже нижнего предела, необходимого для количественного определения в более низкой разовой дозе.
Блонансерин не является заряженным соединением и имеет очень небольшую химическую полярность . Площадь полярной поверхности блонансерина составляет 19,7 Å. Принято считать, что соединение должно иметь площадь полярной поверхности менее 90 Å для преодоления гематоэнцефалического барьера, поэтому ожидается, что блонансерин будет достаточно проницаемым, что демонстрируется высоким соотношением мозг / плазма. из 3,88.
Из-за хорошей проницаемости блонансерина объем распределения в центральной нервной системе больше, чем на периферии (Vd центральный = 9500 л, Vd периферийный = 8650 л), хотя он медленнее всасывается в центральный отсек.
Блонансерин не соответствует критериям правила пяти Липински .
Последствия приема пищи
Прием пищи замедляет всасывание блонансерина и увеличивает периферическую биодоступность по сравнению с центральной биодоступностью. Разовые дозы натощак безопасны, и эффекты приема пищи, возможно, объясняются взаимодействием между блонансерином и цитохромом P450 3A4 в кишечнике.
Смотрите также
Рекомендации