Блонансерин - Blonanserin

Блонансерин
Blonanserin.svg
Blonanserin-xtal-2012-ball-and-stick.png
Клинические данные
Торговые наименования Lonasen
Пути
администрирования
Устно
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 55%
Метаболизм CYP3A4
Ликвидация Период полураспада 12 часов
Экскреция 59% (моча), 30% (фекалии)
Идентификаторы
  • 2- (4-этилпиперазин-1-ил) -4- (4-фторфенил) -5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта [b] пиридин
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.211.656 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 23 H 30 F N 3
Молярная масса 367,512  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Fc1ccc (cc1) c2cc (nc3c2CCCCCC3) N4CCN (CC) CC4

Блонансерин , продаваемый под торговой маркой Lonasen , является относительно новым атипичным антипсихотическим средством (одобренным PMDA в январе 2008 г.), коммерциализируемым Dainippon Sumitomo Pharma в Японии и Корее для лечения шизофрении . По сравнению со многими другими нейролептиками, блонансерин имеет улучшенный профиль переносимости , лишенный таких побочных эффектов , как экстрапирамидные симптомы , чрезмерный седативный эффект или гипотензия . Как и многие (атипичные) нейролептики второго поколения, он значительно более эффективен при лечении негативных симптомов шизофрении по сравнению с (типичными) антипсихотиками первого поколения, такими как галоперидол .

Медицинское использование

Блонансерин используется для лечения шизофрении в Японии и Южной Корее, но не в США.

Побочные эффекты

Как и многие атипичные нейролептики, блонансерин может вызывать кардио-метаболические риски. Хотя побочные эффекты блонансерина, такие как увеличение веса, уровни холестерина и триглицеридов, уровни глюкозы и другие уровни липидов в крови, не сильно отличаются от других атипичных нейролептиков, специфичность блонансерина, по-видимому, вызывает более легкие побочные эффекты с меньшим увеличением веса у пациентов. специфический.

Фармакология

Фармакодинамика

Блонансерин действует как смешанный антагонист рецепторов 5-HT 2A (K i = 0,812 нМ) и D 2 (K i = 0,142 нМ), а также оказывает некоторую блокаду α 1 -адренергических рецепторов (K i = 26,7 нМ). Блонансерин также проявляет значительное сродство к рецептору D 3 (K i = 0,494 нМ). Ему не хватает значительного сродства к множеству других сайтов, включая 5-HT 1A , 5-HT 3 , D 1 , α 2 -адренергические , β-адренергические , H 1 и mACh рецепторы и переносчики моноаминов , хотя он обладает низким сродством к сигма - рецепторы (IC 50 = 286 нМ).

Блонансерин имеет относительно высокое сродство к рецептору 5-HT 6, что, возможно, подкрепляет его недавно обнаруженную эффективность в лечении когнитивных симптомов шизофрении. Эффективность блонансерина частично можно объяснить его химической структурой, которая уникальна по сравнению с другими атипичными нейролептиками. В частности, добавление гидроксильных групп к уникальному восьмичленному кольцу блонансерина приводит к (R) стереоизомеру соединения, демонстрирующему повышенное сродство к указанным мишеням.

Рецептор К и [нМ] (Блонансерин) * K i [нМ] (N-деэтилблонансерин) *
D 1 1070 1020
D 2 0,142 1,38
D 3 0,494 0,23
D 4 150 -
D 5 2600 -
5-HT 1A 804 -
5-HT 2A 0,812 1,28
5-HT 2C 26,4 4,50
5-HT 6 11,7 5,03
5-HT 7 183 -
α 1 26,7 (мозг крысы) 206 (рецептор крысы)
α 2 530 (клонированная крыса) -
M 1 100 -
H 1 765 -

* В отношении рецепторов человека, если не указано иное.

Действие на рецептор допамина-D 3

Блонансерин оказывает антагонистическое действие на рецепторы дофамина-D 3, что усиливает уровни фосфорилирования протеинкиназы A (PKA) и противодействует снижению активности рецепторов допамина-D 1 и / или NMDA , тем самым усиливая GABA- индуцированные токи Cl-. Оланзапин не влияет на активность PKA. Многие нейролептики, такие как галоперидол, хлорпромазин , рисперидон и оланзапин, в первую очередь антагонизируют серотониновые 5-HT2A и дофаминовые D 2 рецепторы и не обладают известным действием на допаминовые D 2/3 рецепторы.

Блонансерин мультфильм
Действие блонансерина на рецептор допамина-D 3 . Рисунок антагонистического воздействия блонансерина на рецептор дофамина-D 3 , отмены ингибирования активности PKA (также регулируемой активностью дофамина-D 1 и NMDA), таким образом, усиливая индуцированный ГАМК ток Cl-. На вставке показана непрерывная активность дофамина (DA) на рецепторе допамина-D 3 . Вдохновленный Hida et al. (2014) и Yokota et al. (2002).

Фармакокинетика.

Блонансерин назначают по 4 мг перорально 2 раза в день или 8 мг один раз в день взрослому мужчине с индексом массы тела от 19 до 24 кг / м 2 и массой тела, равной или превышающей 50 кг. Лекарство абсорбируется по модели с двумя отсеками (центральным и периферическим) с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Полураспад от блонансерины зависит от дозы. Разовая доза 4 мг имеет период полувыведения 7,7 ± 4,63 часа, а разовая доза 8 мг имеет период полувыведения 11,9 ± 4,3 часа. Увеличение периода полувыведения с дозой, возможно, объясняется большей индивидуальной концентрацией в моменты времени ниже нижнего предела, необходимого для количественного определения в более низкой разовой дозе.

Блонансерин не является заряженным соединением и имеет очень небольшую химическую полярность . Площадь полярной поверхности блонансерина составляет 19,7 Å. Принято считать, что соединение должно иметь площадь полярной поверхности менее 90 Å для преодоления гематоэнцефалического барьера, поэтому ожидается, что блонансерин будет достаточно проницаемым, что демонстрируется высоким соотношением мозг / плазма. из 3,88.

Из-за хорошей проницаемости блонансерина объем распределения в центральной нервной системе больше, чем на периферии (Vd центральный = 9500 л, Vd периферийный = 8650 л), хотя он медленнее всасывается в центральный отсек.

Блонансерин не соответствует критериям правила пяти Липински .

Последствия приема пищи

Прием пищи замедляет всасывание блонансерина и увеличивает периферическую биодоступность по сравнению с центральной биодоступностью. Разовые дозы натощак безопасны, и эффекты приема пищи, возможно, объясняются взаимодействием между блонансерином и цитохромом P450 3A4 в кишечнике.

Смотрите также

Рекомендации