Амисульприд - Amisulpride
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Солиан, Бархемсис и другие |
Другие имена | APD421 |
AHFS / Drugs.com | Монография |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
Внутрь , внутривенно |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 48% |
Связывание с белками | 16% |
Метаболизм | Печень (минимальная; большая часть выводится без изменений) |
Ликвидация Период полураспада | 12 часов |
Экскреция | Почки (23–46%), фекалии |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.068.916 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 17 H 27 N 3 O 4 S |
Молярная масса | 369,48 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Амисульприд - это противорвотное и антипсихотическое средство, используемое в более низких дозах внутривенно для предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты ; и в более высоких дозах внутрь для лечения шизофрении и острых психотических эпизодов . Он продается под торговыми марками Barhemsys (как противорвотное средство) и Solian, Socian, Deniban и др. (Как антипсихотическое средство). Он также используется для лечения дистимии .
Обычно его относят к атипичным нейролептикам . По химическому составу это бензамид и, как и другие антипсихотические средства бензамида, такие как сульпирид , он связан с высоким риском повышения уровня в крови гормона лактации, пролактина (тем самым потенциально вызывая отсутствие менструального цикла , увеличение груди даже у мужчин, секреция грудного молока, не связанная с грудным вскармливанием , нарушение фертильности, импотенция , боль в груди и т. д. ), и низкий риск по сравнению с типичными нейролептиками вызвать двигательные нарушения .
Амисульприд показан для использования в США у взрослых для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (PONV), отдельно или в сочетании с противорвотными средствами другого класса; и для лечения ПОТР у тех, кто получил противорвотную профилактику препаратом другого класса или не получил профилактику.
Считается, что амисульприд действует путем блокирования или противодействия дофаминовому рецептору D 2 , уменьшая его передачу сигналов. Считается, что эффективность амисульприда в лечении дистимии и негативных симптомов шизофрении связана с его блокадой пресинаптических дофаминовых рецепторов D 2 . Эти пресинаптические рецепторы регулируют выброс дофамина в синапс , поэтому, блокируя их, амисульприд увеличивает концентрацию дофамина в синапсе. Это увеличение концентрации дофамина теоретизировал действовать на допамин D 1 рецепторы для облегчения симптомов депрессии (в дистимии) и негативных симптомов шизофрении.
Он был представлен Санофи-Авентис в 1990-х годах. Срок действия его патента истек к 2008 году, и стали доступны генерические препараты. Он продается во всех англоязычных странах, кроме Канады. Компания LB Pharmaceuticals из Нью-Йорка объявила о продолжающейся разработке LB-102, также известного как N-метил амисульприд, антипсихотического средства, специально предназначенного для Соединенных Штатов. Стендовая презентация в European Neuropsychopharmacology, кажется, предполагает, что эта версия амисульприда, известная как LB-102, демонстрирует такое же связывание с D2, D3 и 5HT7, что и амисульприд.
Медицинское использование
Шизофрения
Хотя, согласно другим исследованиям, он имеет сопоставимую эффективность с оланзапином при лечении шизофрении. Увеличение амисульприда, как и увеличение сульпирида , считается жизнеспособным вариантом лечения (хотя это основано на доказательствах низкого качества) в случаях шизофрении, резистентных к клозапину . Другое недавнее исследование пришло к выводу, что амисульприд является подходящим препаратом первой линии для лечения острого психоза.
Послеоперационная тошнота и рвота
Амисульприд показан для использования в США у взрослых для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (PONV), отдельно или в сочетании с противорвотными средствами другого класса; и для лечения ПОТР у тех, кто получил противорвотную профилактику препаратом другого класса или не получил профилактику.
Противопоказания.
Применение амисульприда противопоказано при следующих болезненных состояниях.
- Феохромоцитома
- Сопутствующие пролактинзависимые опухоли, например, пролактинома , рак груди.
- Двигательные расстройства (например, болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви )
- Кормление грудью
- Дети до наступления половой зрелости
Также не рекомендуется использовать амисульприд у пациентов с гиперчувствительностью к амисульприду или вспомогательным веществам, содержащимся в его лекарственной форме.
Побочные эффекты
- Очень часто (≥10% заболеваемости)
- Экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПС; включая дистонию , тремор, акатизию , паркинсонизм ).
- Часто (≥1%, <10% заболеваемости)
- Бессонница
- Гиперсаливация
- Тошнота
- Головная боль
- Гиперактивность
- Рвота
- Гиперпролактинемия (которая может привести к галакторее, увеличению груди и болезненности, сексуальной дисфункции и т. Д.)
- Увеличение веса (вызывает меньшую прибавку веса, чем хлорпромазин, клозапин, илоперидон, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, сертиндол, зотепин и другие (хотя и не статистически значимые) прибавки в весе, чем галоперидол, луразидон, зипразидон, и примерно такое же увеличение веса, как арипипразол и азенапин)
- Антихолинергические побочные эффекты (хотя он не связывается с мускариновыми рецепторами ацетилхолина и, следовательно, эти побочные эффекты обычно довольно легкие), такие как
- - запор
- - сухость во рту
- - нарушение аккомодации
- - нечеткое зрение
- Редко (частота <1%)
- Кровь патологических изменения , такие как лейкопении , нейтропения и агранулоцитоз
- Удлинение интервала QT (в недавнем метаанализе безопасности и эффективности 15 антипсихотических препаратов было обнаружено, что амисульприд имеет 2-е место по величине эффекта, вызывающего удлинение интервала QT)
Гиперпролактинемия возникает в результате антагонизма рецепторов D 2, расположенных на лактотрофных клетках передней доли гипофиза . Амисульприд имеет высокую склонность к повышению уровней пролактина в плазме в результате его плохой проницаемости гематоэнцефалического барьера и, как следствие, большего отношения периферической занятости D 2 к центральной занятости D 2 . Это означает, что для достижения достаточной занятости (~ 60–80%) центральных рецепторов D 2 , чтобы вызвать его терапевтические эффекты, необходимо ввести дозу, достаточную для насыщения периферических рецепторов D 2, включая рецепторы передней доли гипофиза.
Прекращение
Британская национальная фармакологический рекомендует постепенный вывод при прекращении нейролептиков , чтобы избежать синдрома острого вывода или быстрый рецидив. Симптомы отмены обычно включают тошноту, рвоту и потерю аппетита. Другие симптомы могут включать беспокойство, повышенное потоотделение и проблемы со сном. Реже может возникнуть ощущение вращения мира, онемения или мышечных болей. Симптомы обычно проходят через короткий промежуток времени.
Существуют предварительные доказательства того, что прекращение приема нейролептиков может привести к психозу. Это также может привести к повторному возникновению состояния, которое лечится. В редких случаях после прекращения приема лекарств может возникнуть поздняя дискинезия.
Передозировка
Torsades de pointes часто встречается при передозировке. Амисульприд умеренно опасен при передозировке ( ТЦА очень опасны, а СИОЗС умеренно опасны).
Взаимодействия
Амисульприд не следует применять вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT (такими как циталопрам , бупропион , клозапин , трициклические антидепрессанты , сертиндол , зипразидон и др.), Снижающими частоту сердечных сокращений и теми, которые могут вызывать гипокалиемию. Точно так же неосмотрительно комбинировать нейролептики из-за дополнительного риска поздней дискинезии и злокачественного нейролептического синдрома .
Фармакология
Фармакодинамика
Сайт | K i (нМ) | Разновидность | Ссылка |
---|---|---|---|
SERT | > 10 000 | Человек | |
СЕТЬ | > 10 000 | Человек | |
DAT | > 10 000 | Человек | |
5-HT 1A | > 10 000 | Человек | |
5-HT 1B | 1,744 | Человек | |
5-HT 1D | 1,341 | Человек | |
5-HT 1E | > 10 000 | Человек | |
5-HT 2A | 8 304 | Человек | |
5-HT 2B | 13 | Человек | |
5-HT 2C | > 10 000 | Человек | |
5-HT 3 | > 10 000 | Человек | |
5-HT 5A | > 10 000 | Человек | |
5-HT 6 | 4 154 | Человек | |
5-HT 7 | 11,5 | Человек | |
α 1A | > 10 000 | Человек | |
α 1B | > 10 000 | Человек | |
α 1D | > 10 000 | Человек | |
α 2A | 1,114 | Человек | |
α 2C | 1,540 | Человек | |
β 1 | > 10 000 | Человек | |
β 2 | > 10 000 | Человек | |
β 3 | > 10 000 | Человек | |
D 1 | > 10 000 | Человек | |
D 2 | 3.0 | Человек | |
D 3 | 3.5 | Крыса | |
D 4 | 2369 | Человек | |
D 5 | > 10 000 | Человек | |
H 1 | > 10 000 | Человек | |
H 2 | > 10 000 | Человек | |
H 4 | > 10 000 | Человек | |
M 1 | > 10 000 | Человек | |
M 2 | > 10 000 | Человек | |
M 3 | > 10 000 | Человек | |
M 4 | > 10 000 | Человек | |
M 5 | > 10 000 | Человек | |
σ 1 | > 10 000 | Крыса | |
σ 2 | > 10 000 | Крыса | |
MOR | > 10 000 | Человек | |
DOR | > 10 000 | Человек | |
KOR | > 10 000 | Человек | |
GHB High | 50 ( IC 50 ) | Крыса | |
NMDA ( PCP ) |
> 10 000 | Крыса | |
Значения K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. |
Амисульприд действует, прежде всего, как антагонист дофаминовых рецепторов D 2 и D 3 . Он имеет высокое сродство к этим рецепторам с константами диссоциации 3,0 и 3,5 нМ соответственно. Хотя стандартные дозы, используемые для лечения психоза, подавляют дофаминергическую нейротрансмиссию , низкие дозы предпочтительно блокируют тормозные пресинаптические ауторецепторы . Это приводит к облегчению активности дофамина, и по этой причине амисульприд в низких дозах также используется для лечения дистимии .
Амисульприд и его родственники сульпирид , levosulpiride и сультоприд , как был показан , связываются с высоким сродством рецептора GHB в концентрациях, которые терапевтически релевантные ( IC 50 = 50 нМ для амисульприда).
Амисульприд, сульфоприд и сульпирид соответственно демонстрируют снижение сродства in vitro к рецептору D2 (IC50 = 27, 120 и 181 нМ) и рецептору D3 (IC50 = 3,6, 4,8 и 17,5 нМ).
Несмотря на то, что уже давно принято считать , что дофаминергической модуляции несет полную ответственность за соответствующий антидепрессант и антипсихотические свойства амисульприда, впоследствии оно было обнаружено , что препарат также действует как мощный антагонист серотонина 5-НТ 7 рецептора (К я = 11,5 нМ) . Некоторые другие атипичные нейролептики, такие как рисперидон и зипразидон, также являются мощными антагонистами рецептора 5-HT 7 , и селективные антагонисты рецептора сами проявляют антидепрессивные свойства. Чтобы охарактеризовать роль рецептора 5-HT 7 в антидепрессивном эффекте амисульприда, в исследовании были получены мыши с нокаутом рецептора 5-HT 7 . Исследование показало, что в двух широко используемых моделях депрессии на грызунах, тесте подвешивания за хвост и тесте принудительного плавания, эти мыши не проявляли антидепрессивного ответа на лечение амисульпридом. Эти результаты предполагают, что антагонизм рецептора 5-HT 7 опосредует антидепрессивный эффект амисульприда.
Амисульприд также появляется для связывания с высоким сродством к серотонину 5-НТ 2B рецепторов (К я = 13 нМ), где он действует в качестве антагониста. Клинические последствия этого, если таковые имеются, неясны. В любом случае нет доказательств того, что это действие опосредует какое-либо терапевтическое действие амисульприда.
Амисульприд проявляет стереоселективность в своих действиях. Арамисульприд (( R ) -амисульприд) имеет более высокое сродство к рецептору 5-HT 7 (K i = 47 нМ против 1900 нМ), в то время как эсамисульприд (( S ) -амисульприд) имеет более высокое сродство к рецептору D 2 (4,0 нМ против 140 нМ). Отношение арамисульприда к эсамисульприду (SEP-4199) 85:15, которое обеспечивает более сбалансированный антагонизм к рецепторам 5-HT 7 и D 2, чем рацемический амисульприд (соотношение энантиомеров 50:50 ), находится в стадии разработки для лечения биполярной депрессии .
Общество и культура
Фирменные наименования
Торговые марки включают: Amazeo, Amipride ( AU ) , Amival, Solian ( AU , IE , RU , UK , ZA ) , Soltus, Sulpitac ( IN ) , Sulprix ( AU ) , Midora (RO) и Socian ( BR ) .
Доступность
Амисульприд не был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для использования в США до февраля 2020 года, но он используется в Европе, Израиле, Мексике, Индии, Новой Зеландии и Австралии для лечения психоза и шизофрении .
Формула амисульприда для внутривенного введения была одобрена для лечения послеоперационной тошноты и рвоты (PONV) в США в феврале 2020 года.
История
США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило амисульприда на основе данных из четырех клинических испытаний 2323 предметов , оперированных или испытывают тошноту и рвоту после операции. Испытания проводились в 80 центрах США, Канады и Европы.
В двух испытаниях (испытания 1 и 2) участвовали субъекты, которым была назначена операция. Субъекты были случайным образом распределены для приема амисульприда или плацебо в начале общей анестезии. В испытании 1 субъекты получали только амисульприд или плацебо, а в испытании 2 они получали амисульприд или плацебо в сочетании с одним лекарством, одобренным для предотвращения тошноты и рвоты. Ни субъекты, ни медицинские работники не знали, какое лечение им назначали до завершения испытания.
В испытаниях подсчитывалось количество субъектов, у которых не было рвоты и которые не принимали дополнительные лекарства от тошноты или рвоты в первый день (24 часа) после операции. Затем результаты сравнивали амисульприд с плацебо.
В двух других испытаниях (3 и 4) участвовали субъекты, у которых после операции возникали тошнота и рвота. В Испытании 3 субъекты не получали никаких лекарств для предотвращения тошноты и рвоты перед операцией, а в Испытании 4 они получали лекарства, но лечение не помогло. В обоих испытаниях пациенты были случайным образом распределены для приема амисульприда или плацебо. Ни субъекты, ни медицинские работники не знали, какое лечение им назначали до завершения испытания.
В испытаниях подсчитывалось количество субъектов, у которых не было рвоты и которые не принимали дополнительные лекарства от тошноты или рвоты в первый день (24 часа) после лечения. В испытании сравнивали амисульприд с плацебо.
использованная литература
внешние ссылки
- «Амисульприд» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Номер клинического испытания NCT01991860 для «Исследования фазы III США APD421 в PONV» на ClinicalTrials.gov.
- Номер клинического испытания NCT02337062 для "Фаза IIIb исследования APD421 в комбинации в качестве профилактики ПОТР" на сайте ClinicalTrials.gov.