Амисульприд - Amisulpride

Амисульприд
Amisulpride.svg
Amisulpride-xtal-1990-ball-and-stick-model.png
Клинические данные
Торговые наименования Солиан, Бархемсис и другие
Другие имена APD421
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь , внутривенно
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 48%
Связывание с белками 16%
Метаболизм Печень (минимальная; большая часть выводится без изменений)
Ликвидация Период полураспада 12 часов
Экскреция Почки (23–46%), фекалии
Идентификаторы
  • 4-амино- N - [(1-этилпирролидин-2-ил) метил] -5-этилсульфонил-2-метоксибензамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.068.916 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 17 H 27 N 3 O 4 S
Молярная масса 369,48  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = S (= O) (c1cc (c (OC) cc1N) C (= O) NCC2N (CC) CCC2) CC
  • InChI = 1S / C17H27N3O4S / c1-4-20-8-6-7-12 (20) 11-19-17 (21) 13-9-16 (25 (22,23) 5-2) 14 (18) 10-15 (13) 24-3 / ч 9-10,12H, 4-8,11,18H2,1-3H3, (H, 19,21) чек об оплатеY
  • Ключ: NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N чек об оплатеY
 ☒Nчек об оплатеY (что это?) (проверить)  

Амисульприд - это противорвотное и антипсихотическое средство, используемое в более низких дозах внутривенно для предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты ; и в более высоких дозах внутрь для лечения шизофрении и острых психотических эпизодов . Он продается под торговыми марками Barhemsys (как противорвотное средство) и Solian, Socian, Deniban и др. (Как антипсихотическое средство). Он также используется для лечения дистимии .

Обычно его относят к атипичным нейролептикам . По химическому составу это бензамид и, как и другие антипсихотические средства бензамида, такие как сульпирид , он связан с высоким риском повышения уровня в крови гормона лактации, пролактина (тем самым потенциально вызывая отсутствие менструального цикла , увеличение груди даже у мужчин, секреция грудного молока, не связанная с грудным вскармливанием , нарушение фертильности, импотенция , боль в груди и т. д. ), и низкий риск по сравнению с типичными нейролептиками вызвать двигательные нарушения .

Амисульприд показан для использования в США у взрослых для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (PONV), отдельно или в сочетании с противорвотными средствами другого класса; и для лечения ПОТР у тех, кто получил противорвотную профилактику препаратом другого класса или не получил профилактику.

Считается, что амисульприд действует путем блокирования или противодействия дофаминовому рецептору D 2 , уменьшая его передачу сигналов. Считается, что эффективность амисульприда в лечении дистимии и негативных симптомов шизофрении связана с его блокадой пресинаптических дофаминовых рецепторов D 2 . Эти пресинаптические рецепторы регулируют выброс дофамина в синапс , поэтому, блокируя их, амисульприд увеличивает концентрацию дофамина в синапсе. Это увеличение концентрации дофамина теоретизировал действовать на допамин D 1 рецепторы для облегчения симптомов депрессии (в дистимии) и негативных симптомов шизофрении.

Он был представлен Санофи-Авентис в 1990-х годах. Срок действия его патента истек к 2008 году, и стали доступны генерические препараты. Он продается во всех англоязычных странах, кроме Канады. Компания LB Pharmaceuticals из Нью-Йорка объявила о продолжающейся разработке LB-102, также известного как N-метил амисульприд, антипсихотического средства, специально предназначенного для Соединенных Штатов. Стендовая презентация в European Neuropsychopharmacology, кажется, предполагает, что эта версия амисульприда, известная как LB-102, демонстрирует такое же связывание с D2, D3 и 5HT7, что и амисульприд.

Медицинское использование

Шизофрения

Хотя, согласно другим исследованиям, он имеет сопоставимую эффективность с оланзапином при лечении шизофрении. Увеличение амисульприда, как и увеличение сульпирида , считается жизнеспособным вариантом лечения (хотя это основано на доказательствах низкого качества) в случаях шизофрении, резистентных к клозапину . Другое недавнее исследование пришло к выводу, что амисульприд является подходящим препаратом первой линии для лечения острого психоза.

Послеоперационная тошнота и рвота

Амисульприд показан для использования в США у взрослых для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (PONV), отдельно или в сочетании с противорвотными средствами другого класса; и для лечения ПОТР у тех, кто получил противорвотную профилактику препаратом другого класса или не получил профилактику.

Противопоказания.

Применение амисульприда противопоказано при следующих болезненных состояниях.

Также не рекомендуется использовать амисульприд у пациентов с гиперчувствительностью к амисульприду или вспомогательным веществам, содержащимся в его лекарственной форме.

Побочные эффекты

Очень часто (≥10% заболеваемости)
Часто (≥1%, <10% заболеваемости)
  • Гиперпролактинемия (которая может привести к галакторее, увеличению груди и болезненности, сексуальной дисфункции и т. Д.)
  • Увеличение веса (вызывает меньшую прибавку веса, чем хлорпромазин, клозапин, илоперидон, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, сертиндол, зотепин и другие (хотя и не статистически значимые) прибавки в весе, чем галоперидол, луразидон, зипразидон, и примерно такое же увеличение веса, как арипипразол и азенапин)
  • Антихолинергические побочные эффекты (хотя он не связывается с мускариновыми рецепторами ацетилхолина и, следовательно, эти побочные эффекты обычно довольно легкие), такие как
- запор
- сухость во рту
- нарушение аккомодации
- нечеткое зрение
Редко (частота <1%)

Гиперпролактинемия возникает в результате антагонизма рецепторов D 2, расположенных на лактотрофных клетках передней доли гипофиза . Амисульприд имеет высокую склонность к повышению уровней пролактина в плазме в результате его плохой проницаемости гематоэнцефалического барьера и, как следствие, большего отношения периферической занятости D 2 к центральной занятости D 2 . Это означает, что для достижения достаточной занятости (~ 60–80%) центральных рецепторов D 2 , чтобы вызвать его терапевтические эффекты, необходимо ввести дозу, достаточную для насыщения периферических рецепторов D 2, включая рецепторы передней доли гипофиза.

Прекращение

Британская национальная фармакологический рекомендует постепенный вывод при прекращении нейролептиков , чтобы избежать синдрома острого вывода или быстрый рецидив. Симптомы отмены обычно включают тошноту, рвоту и потерю аппетита. Другие симптомы могут включать беспокойство, повышенное потоотделение и проблемы со сном. Реже может возникнуть ощущение вращения мира, онемения или мышечных болей. Симптомы обычно проходят через короткий промежуток времени.

Существуют предварительные доказательства того, что прекращение приема нейролептиков может привести к психозу. Это также может привести к повторному возникновению состояния, которое лечится. В редких случаях после прекращения приема лекарств может возникнуть поздняя дискинезия.

Передозировка

Torsades de pointes часто встречается при передозировке. Амисульприд умеренно опасен при передозировке ( ТЦА очень опасны, а СИОЗС умеренно опасны).

Взаимодействия

Амисульприд не следует применять вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT (такими как циталопрам , бупропион , клозапин , трициклические антидепрессанты , сертиндол , зипразидон и др.), Снижающими частоту сердечных сокращений и теми, которые могут вызывать гипокалиемию. Точно так же неосмотрительно комбинировать нейролептики из-за дополнительного риска поздней дискинезии и злокачественного нейролептического синдрома .

Фармакология

Фармакодинамика

Амисульприд
Сайт K i (нМ) Разновидность Ссылка
SERT > 10 000 Человек
СЕТЬ > 10 000 Человек
DAT > 10 000 Человек
5-HT 1A > 10 000 Человек
5-HT 1B 1,744 Человек
5-HT 1D 1,341 Человек
5-HT 1E > 10 000 Человек
5-HT 2A 8 304 Человек
5-HT 2B 13 Человек
5-HT 2C > 10 000 Человек
5-HT 3 > 10 000 Человек
5-HT 5A > 10 000 Человек
5-HT 6 4 154 Человек
5-HT 7 11,5 Человек
α 1A > 10 000 Человек
α 1B > 10 000 Человек
α 1D > 10 000 Человек
α 2A 1,114 Человек
α 2C 1,540 Человек
β 1 > 10 000 Человек
β 2 > 10 000 Человек
β 3 > 10 000 Человек
D 1 > 10 000 Человек
D 2 3.0 Человек
D 3 3.5 Крыса
D 4 2369 Человек
D 5 > 10 000 Человек
H 1 > 10 000 Человек
H 2 > 10 000 Человек
H 4 > 10 000 Человек
M 1 > 10 000 Человек
M 2 > 10 000 Человек
M 3 > 10 000 Человек
M 4 > 10 000 Человек
M 5 > 10 000 Человек
σ 1 > 10 000 Крыса
σ 2 > 10 000 Крыса
MOR > 10 000 Человек
DOR > 10 000 Человек
KOR > 10 000 Человек
GHB High 50 ( IC 50 ) Крыса
NMDA
( PCP )
> 10 000 Крыса
Значения K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Амисульприд действует, прежде всего, как антагонист дофаминовых рецепторов D 2 и D 3 . Он имеет высокое сродство к этим рецепторам с константами диссоциации 3,0 и 3,5 нМ соответственно. Хотя стандартные дозы, используемые для лечения психоза, подавляют дофаминергическую нейротрансмиссию , низкие дозы предпочтительно блокируют тормозные пресинаптические ауторецепторы . Это приводит к облегчению активности дофамина, и по этой причине амисульприд в низких дозах также используется для лечения дистимии .

Амисульприд и его родственники сульпирид , levosulpiride и сультоприд , как был показан , связываются с высоким сродством рецептора GHB в концентрациях, которые терапевтически релевантные ( IC 50 = 50 нМ для амисульприда).

Амисульприд, сульфоприд и сульпирид соответственно демонстрируют снижение сродства in vitro к рецептору D2 (IC50 = 27, 120 и 181 нМ) и рецептору D3 (IC50 = 3,6, 4,8 и 17,5 нМ).

Несмотря на то, что уже давно принято считать , что дофаминергической модуляции несет полную ответственность за соответствующий антидепрессант и антипсихотические свойства амисульприда, впоследствии оно было обнаружено , что препарат также действует как мощный антагонист серотонина 5-НТ 7 рецепторая = 11,5 нМ) . Некоторые другие атипичные нейролептики, такие как рисперидон и зипразидон, также являются мощными антагонистами рецептора 5-HT 7 , и селективные антагонисты рецептора сами проявляют антидепрессивные свойства. Чтобы охарактеризовать роль рецептора 5-HT 7 в антидепрессивном эффекте амисульприда, в исследовании были получены мыши с нокаутом рецептора 5-HT 7 . Исследование показало, что в двух широко используемых моделях депрессии на грызунах, тесте подвешивания за хвост и тесте принудительного плавания, эти мыши не проявляли антидепрессивного ответа на лечение амисульпридом. Эти результаты предполагают, что антагонизм рецептора 5-HT 7 опосредует антидепрессивный эффект амисульприда.

Амисульприд также появляется для связывания с высоким сродством к серотонину 5-НТ 2B рецепторовя = 13 нМ), где он действует в качестве антагониста. Клинические последствия этого, если таковые имеются, неясны. В любом случае нет доказательств того, что это действие опосредует какое-либо терапевтическое действие амисульприда.

Амисульприд проявляет стереоселективность в своих действиях. Арамисульприд (( R ) -амисульприд) имеет более высокое сродство к рецептору 5-HT 7 (K i = 47 нМ против 1900 нМ), в то время как эсамисульприд (( S ) -амисульприд) имеет более высокое сродство к рецептору D 2 (4,0 нМ против 140 нМ). Отношение арамисульприда к эсамисульприду (SEP-4199) 85:15, которое обеспечивает более сбалансированный антагонизм к рецепторам 5-HT 7 и D 2, чем рацемический амисульприд (соотношение энантиомеров 50:50 ), находится в стадии разработки для лечения биполярной депрессии .

Общество и культура

Фирменные наименования

Торговые марки включают: Amazeo, Amipride ( AU ) , Amival, Solian ( AU , IE , RU , UK , ZA ) , Soltus, Sulpitac ( IN ) , Sulprix ( AU ) , Midora (RO) и Socian ( BR ) .

Доступность

Амисульприд не был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для использования в США до февраля 2020 года, но он используется в Европе, Израиле, Мексике, Индии, Новой Зеландии и Австралии для лечения психоза и шизофрении .

Формула амисульприда для внутривенного введения была одобрена для лечения послеоперационной тошноты и рвоты (PONV) в США в феврале 2020 года.

История

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило амисульприда на основе данных из четырех клинических испытаний 2323 предметов , оперированных или испытывают тошноту и рвоту после операции. Испытания проводились в 80 центрах США, Канады и Европы.

В двух испытаниях (испытания 1 и 2) участвовали субъекты, которым была назначена операция. Субъекты были случайным образом распределены для приема амисульприда или плацебо в начале общей анестезии. В испытании 1 субъекты получали только амисульприд или плацебо, а в испытании 2 они получали амисульприд или плацебо в сочетании с одним лекарством, одобренным для предотвращения тошноты и рвоты. Ни субъекты, ни медицинские работники не знали, какое лечение им назначали до завершения испытания.

В испытаниях подсчитывалось количество субъектов, у которых не было рвоты и которые не принимали дополнительные лекарства от тошноты или рвоты в первый день (24 часа) после операции. Затем результаты сравнивали амисульприд с плацебо.

В двух других испытаниях (3 и 4) участвовали субъекты, у которых после операции возникали тошнота и рвота. В Испытании 3 субъекты не получали никаких лекарств для предотвращения тошноты и рвоты перед операцией, а в Испытании 4 они получали лекарства, но лечение не помогло. В обоих испытаниях пациенты были случайным образом распределены для приема амисульприда или плацебо. Ни субъекты, ни медицинские работники не знали, какое лечение им назначали до завершения испытания.

В испытаниях подсчитывалось количество субъектов, у которых не было рвоты и которые не принимали дополнительные лекарства от тошноты или рвоты в первый день (24 часа) после лечения. В испытании сравнивали амисульприд с плацебо.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Амисульприд» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Номер клинического испытания NCT01991860 для «Исследования фазы III США APD421 в PONV» на ClinicalTrials.gov.
  • Номер клинического испытания NCT02337062 для "Фаза IIIb исследования APD421 в комбинации в качестве профилактики ПОТР" на сайте ClinicalTrials.gov.