Алемтузумаб - Alemtuzumab

Алемтузумаб
Алемтузумаб Fab 1CE1.png
Моноклональные антитела
Тип Целое антитело
Источник Гуманизированный (из крысы )
Цель CD52
Клинические данные
Торговые наименования Кэмпат, Мабкампат, Лемтрада и другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a608053
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		 Внутривенное вливание
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада ~ 288 часов
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
Формула C 6468 H 10066 N 1732 O 2005 S 40
Молярная масса 145 454 0,20  г · моль -1
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Алемтузумаб , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Campath и Lemtrada , является лекарством, используемым для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и рассеянного склероза . При ХЛЛ он используется как в качестве лечения первой, так и второй линии. При рассеянном склерозе это обычно рекомендуется только в том случае, если другие методы лечения не помогли. Его вводят путем инъекции в вену .

Это моноклональное антитело, которое связывается с CD52 , белком, присутствующим на поверхности зрелых лимфоцитов , но не на стволовых клетках, из которых эти лимфоциты происходят. После лечения алемтузумабом эти CD52-несущие лимфоциты подвергаются разрушению.

Алемтузумаб был одобрен для медицинского применения в США в 2001 году. (Маб) Campath был снят с продажи в США и Европе в 2012 году, чтобы подготовиться к более дорогому повторному выпуску препарата Лемтрада, направленного на рассеянный склероз.

Медицинское использование

Хронический лимфолейкоз

Алемтузумаб используется для лечения B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (B-CLL) у людей, которые лечились алкилирующими агентами и которые не прошли терапию флударабином. Это неконъюгированное антитело, которое, как считается, действует через активацию антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC).

Рассеянный склероз

Применяется при рецидивирующей ремиттирующей форме рассеянного склероза. Кокрановский метаанализ исследований 2017 года, сравнивающих алемтузумаб с интерфероном бета 1а, пришел к выводу, что ежегодные циклы алемтузумаба, вероятно, сокращают долю людей, у которых наблюдается рецидив, и могут снизить долю людей, у которых наблюдается ухудшение трудоспособности и новые поражения T2 на МРТ с побочными эффектами. оказался одинаково высоким для обоих методов лечения. Однако были отмечены низкие или умеренные уровни доказательности во включенных существующих исследованиях и подчеркнута необходимость в более крупных высококачественных рандомизированных, двойных слепых, контролируемых исследованиях, сравнивающих моно- или комбинированную терапию с алемтузумабом. Обычно это рекомендуется только людям, которые недостаточно реагируют по крайней мере на два других лекарства от РС.

Противопоказания.

Алемтузумаб противопоказан пациентам с активными инфекциями, основным иммунодефицитом (например, серопозитивным на ВИЧ) или известной гиперчувствительностью I типа или анафилактическими реакциями на это вещество.

Побочные эффекты

В ноябре 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило Объявление о безопасности, предупреждающее о редких, но серьезных случаях инсульта и разрыва стенок кровеносных сосудов у пациентов с рассеянным склерозом, которые получали лемтраду (алемтузумаб), в основном в течение 1 дня после начала лечения. а в некоторых случаях приводит к стойкой инвалидности и даже смерти.

В дополнение к 13 случаям, о которых говорится в объявлении о безопасности FDA, еще 5 случаев спонтанного внутричерепного кровотечения были ретроспективно идентифицированы из четырех центров рассеянного склероза США в переписке, опубликованной в Интернете в феврале 2019 года.

12 апреля 2019 года Комитет по оценке рисков фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) сообщил, что он начал обзор препарата от рассеянного склероза Lemtrada (алемтузумаб) после новых сообщений об иммуноопосредованных состояниях и проблемах с лекарственными средствами. сердце и кровеносные сосуды с этим лекарством, в том числе со смертельным исходом. PRAC сообщил, что, пока обзор продолжается, Lemtrada следует начинать только у взрослых с ремиттирующим рассеянным склерозом, который является высокоактивным, несмотря на лечение как минимум двумя модифицирующими заболевание терапиями (тип лекарств от рассеянного склероза) или другими модифицирующими заболевание лекарствами. методы лечения не могут быть использованы. Компания PRAC также сообщила, что пациенты, получающие лемтраду и получающие от нее пользу, могут продолжить лечение после консультации со своим врачом.

Очень частые побочные реакции, связанные с инфузией алемтузумаба у пациентов с РС, включают инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, инфекции вируса герпеса, лимфопению, лейкопению, изменения функции щитовидной железы, тахикардию, кожную сыпь, зуд, гипертермию и усталость. Сводка характеристик продукта, представленная в электронном сборнике лекарств [eMC], далее перечисляет общие и необычные побочные реакции, о которых сообщалось для Lemtrada, включая серьезные оппортунистические нокардиальные инфекции и цитомегаловирусный синдром.

Алемтузумаб также может вызывать аутоиммунное заболевание за счет подавления популяций регуляторных Т-клеток и / или появления аутореактивных В-клеток.

Также сообщалось о случаях реактивации / рецидива рассеянного склероза.

Биохимические свойства

Алемтузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1- каппа, полученное на основе рекомбинантной ДНК , которое направлено против гликопротеина CD52 клеточной поверхности 21–28 кДа .

Противовирусные свойства

В эксперименте in vitro было показано, что алемтузумаб обладает противовирусными свойствами против ВИЧ-1 .

История

Истоки алемтузумаб восходит к Campath-1 , который был получен из антител крысы , выработанных против белков лимфоцитов человека с помощью Herman Waldmann и коллег в 1983 г. Название «Campath» происходит от пути гии отдела Кембриджского университета .

Первоначально Campath-1 не был идеальным для терапии, потому что пациенты теоретически могли реагировать против детерминант чужеродного крысиного белка антитела. Чтобы обойти эту проблему, Грег Винтер и его коллеги очеловечили Campath-1, выделив гипервариабельные петли , обладающие специфичностью к CD52, и трансплантировали их на каркас человеческого антитела. Он стал известен как Campath-1H и служит основой для алемтузумаба.

В то время как алемтузумаб начал свое существование как лабораторный инструмент для понимания иммунной системы, в течение короткого времени он был клинически исследован на предмет использования для повышения эффективности трансплантации костного мозга и для лечения лейкемии, лимфомы, васкулита, трансплантации органов, ревматоидного артрита и множественных заболеваний. склероз.

Кампат в качестве лекарства был впервые одобрен для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза в 2001 году. Он продается компанией Genzyme , которая приобрела всемирные права у Bayer AG в 2009 году. Genzyme была куплена Sanofi в 2011 году. В августе / сентябре 2012 года Campath был исключен из рынки США и Европы. Это было сделано для предотвращения использования препарата для лечения рассеянного склероза не по назначению и для подготовки к повторному выпуску препарата под торговым названием Lemtrada с другой дозировкой, направленной на лечение рассеянного склероза, которая, как ожидается, будет намного дороже.

Bayer оставляет за собой право участвовать в продвижении Lemtrada в течение 5 лет с возможностью продления еще на пять лет.

Споры о приобретении санофи и изменении лицензии

В феврале 2011 года Санофи-Авентис, которая была переименована в Санофи , приобрела Genzyme, производителя алемтузумаба. Приобретение было отложено из-за спора между двумя компаниями относительно стоимости алемтузумаба. Спор был урегулирован путем выдачи прав на условную стоимость, типа ордера на акции, по которому выплачиваются дивиденды только в том случае, если алемтузумаб достигает определенных плановых показателей продаж. Права условной стоимости (CVR) торгуются на рынке NASDAQ-GM с тикером GCVRZ.

В августе 2012 года Genzyme отказалась от лицензии на все презентации алемтузумаба в ожидании разрешения регулирующих органов на повторное использование этого препарата для лечения рассеянного склероза . Опасения, что Genzyme позже выведет на рынок тот же продукт по гораздо более высокой цене, оправдались.

Исследования и использование не по назначению

Болезнь трансплантат против хозяина

Ретроспективное исследование алемтузумаба (10 мг внутривенно еженедельно) в 2009 г. у 20 пациентов (без контроля) с тяжелой стероидно-резистентной острой кишечной реакцией «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) продемонстрировало улучшение. Общий ответ составил 70%, полный ответ - 35%. В этом исследовании средняя выживаемость составила 280 дней. Важные осложнения после этого лечения включали реактивацию цитомегаловируса , бактериальную инфекцию и инвазивную инфекцию аспергиллеза .

использованная литература

внешние ссылки