Альдольная реакция - Aldol reaction

Реакция альдольная является средством формирования углерода-углеродных связей в органической химии . Эта реакция, открытая независимо русским химиком Александром Бородиным в 1869 году и французским химиком Шарлем-Адольфом Вюрцем в 1872 году, объединяет два карбонильных соединения (в первоначальных экспериментах использовались альдегиды ) с образованием нового β-гидроксикарбонильного соединения. Эти продукты известны как альдоли , от ALD ehyde + alcoh ола , структурного мотива видел во многих продуктах. Структурные единицы альдола встречаются во многих важных молекулах, как естественных, так и синтетических. Например, альдольная реакция использовалась в крупномасштабном производстве товарного химического вещества пентаэритрита и в синтезе лекарственного средства от болезней сердца Липитор ( аторвастатин , кальциевая соль).

Альдольная реакция объединяет две относительно простые молекулы в более сложную. Повышенная сложность возникает из-за образования до двух новых стереогенных центров (на α- и β-углероде альдольного аддукта, отмеченных звездочками на схеме ниже). Современная методология позволяет не только позволить альдольным реакциям протекать с высоким выходом, но также контролировать как относительную, так и абсолютную конфигурацию этих стереоцентров . Эта способность избирательно синтезировать конкретный стереоизомер важна, потому что разные стереоизомеры могут иметь очень разные химические и биологические свойства.

Например, стереогенные альдольные звенья особенно распространены в поликетидах , классе молекул, обнаруживаемых в биологических организмах . В природе поликетиды синтезируются ферментами, которые производят итеративные конденсации Клайзена . Затем 1,3-дикарбонильные продукты этих реакций могут быть подвергнуты различным дериватизам с образованием широкого разнообразия интересных структур. Часто такая дериватизация включает восстановление одной из карбонильных групп с образованием альдольной субъединицы. Некоторые из этих структур обладают мощным биологическим свойством: иммунодепрессант РК506 , то противоопухолевым агент дискодермолид , или противогрибковым агент амфотерицин B , например. Хотя синтез многих таких соединений когда-то считался практически невозможным, альдольная методология позволила во многих случаях их эффективный синтез .

Типичная современная альдольная реакция присоединения , как показан выше, может включать в себя нуклеофильное присоединение в виде кетона енолята к альдегиду . После образования альдольный продукт может иногда терять молекулу воды с образованием α, β-ненасыщенного карбонильного соединения . Это называется альдольной конденсацией . В альдольной реакции можно использовать множество нуклеофилов, включая енолы , еноляты и енольные эфиры кетонов, альдегидов и многих других карбонильных соединений. Электрофильного партнер обычно представляет собой альдегид или кетон (многие вариации, такие как реакции Маннихи , существует). Когда нуклеофил и электрофил различны, реакция называется перекрестной альдольной реакцией ; на обратном, когда нуклеофил и электрофильный такой же, реакция называется альдольной димеризацией .

Типичная экспериментальная установка для альдольной реакции.
Колба справа - это раствор диизопропиламида лития (LDA) в тетрагидрофуране (THF). Колба слева представляет собой раствор енолята лития трет- бутилпропионата (образованного добавлением LDA к трет- бутилпропионату). Затем в енолатную колбу можно добавить альдегид, чтобы инициировать реакцию присоединения альдола.
Обе колбы погружают в охлаждающую баню сухой лед / ацетон (-78 ° C), температуру которой контролируют с помощью термопары (провод слева).

Механизмы

Альдольная реакция может протекать по двум принципиально различным механизмам. Карбонильные соединения, такие как альдегиды и кетоны, можно превратить в енолы или простые енольные эфиры. Эти частицы, будучи нуклеофильными у α-углерода , могут атаковать особенно реакционноспособные протонированные карбонилы, такие как протонированные альдегиды. Это «енольный механизм». Карбонильные соединения, являющиеся углеродными кислотами , также могут быть депротонированы с образованием енолатов, которые намного более нуклеофильны, чем енолы или енольные эфиры, и могут напрямую атаковать электрофилы. Обычный электрофил - это альдегид, поскольку кетоны гораздо менее реакционноспособны. Это «енолятный механизм».

Несмотря на привлекательность альдольного коллектора, необходимо решить несколько проблем, чтобы сделать процесс каталитическим и эффективным. Первая проблема - термодинамическая: большинство альдольных реакций обратимы. Кроме того, в случае простых альдегид-кетоновых альдольных реакций равновесие также едва ли находится на стороне продуктов. Если условия особенно жесткие (например: NaOMe / MeOH / орошение ), может произойти конденсация, но этого обычно можно избежать с помощью мягких реагентов и низких температур (например, LDA (сильное основание), THF, −78 ° C). Хотя добавление альдола обычно происходит почти до завершения в необратимых условиях, изолированные альдольные аддукты чувствительны к индуцированному основанием ретроальдольному расщеплению с возвращением исходных материалов. Напротив, ретроальдольные конденсации редки, но возможны. Это основа каталитической стратегии альдолаз класса I в природе, а также многочисленных низкомолекулярных аминных катализаторов.

Enol механизм

Когда используют кислотный катализатор, начальная стадия в механизме реакции включает катализируемую кислотой таутомеризацию карбонильного соединения до енола. Кислота также служит для активации карбонильной группы другой молекулы путем протонирования, что делает ее высоко электрофильной. Енол является нуклеофильным по α-углероду, что позволяет ему атаковать протонированное карбонильное соединение, что приводит к альдолу после депротонирования . Обычно он дегидратируется с образованием ненасыщенного карбонильного соединения. На схеме показана типичная катализируемая кислотой самоконденсация альдегида.

Кислотно-катализируемый альдольный механизм

Кислотно-катализируемая дегидратация

Механизм энолата

Если катализатор представляет собой умеренное основание, такое как ион гидроксида или алкоксид , альдольная реакция протекает через нуклеофильную атаку резонансно-стабилизированным енолятом на карбонильную группу другой молекулы. Продукт представляет собой алкоксидную соль альдольного продукта. Затем образуется сам альдол, который затем может подвергаться дегидратации с образованием ненасыщенного карбонильного соединения. Схема показывает простой механизм катализируемой основанием альдольной реакции альдегида с самим собой.

Альдольная реакция, катализируемая основанием (показана с использованием ^- ОСН _{3 в} качестве основания)

Катализируемая основанием дегидратация (часто неправильно записывается как одностадийный, см. Реакцию элиминирования E1cB )

Хотя в некоторых случаях требуется только каталитическое количество основания, более обычной процедурой является использование стехиометрического количества сильного основания, такого как LDA или NaHMDS . В этом случае образование енолята необратимо, и альдольный продукт не образуется до тех пор, пока алкоксид металла альдольного продукта не протонируется на отдельной стадии обработки.

Модель Циммермана – Тракслера

Известны более совершенные формы механизма. В 1957 году Говард Циммерман и Марджори Д. Тракслер предположили, что некоторые альдольные реакции имеют «шестичленные переходные состояния, имеющие конформацию стула ». Теперь это известно как модель Циммермана – Тракслера . Е -enolates приводят к анти продуктам , тогда как Z -enolates приводит к сину продуктам . Факторами, контролирующими селективность, являются предпочтение экваториального размещения заместителей в шестичленных переходных состояниях и избежание син-пентановых взаимодействий , соответственно. E и Z относятся к цис-транс стереохимическим отношениям между енолятом кислорода, несущим положительный противоион, и группой с наивысшим приоритетом на альфа-углероде. В действительности только некоторые металлы, такие как литий, надежно следуют модели Циммермана – Тракслера. Таким образом, в некоторых случаях стереохимический исход реакции может быть непредсказуемым.

Контроль перекрестно-альдольного реагента

Проблему «контроля» при добавлении альдола лучше всего продемонстрировать на примере. Рассмотрим результат этой гипотетической реакции:

В этой реакции два несимметричных кетона конденсируются с использованием этилата натрия . Основность этоксида натрия такова, что он не может полностью депротонировать ни один из кетонов, но может производить небольшие количества енолята натрия обоих кетонов. Это означает, что, помимо того, что оба кетона являются потенциальными альдольными электрофилами, они также могут действовать как нуклеофилы через свой енолят натрия. Таким образом, два электрофила и два нуклеофила могут дать четыре возможных продукта:

Таким образом, если кто-то желает получить только один из перекрестных продуктов, необходимо контролировать, какой карбонил становится нуклеофильным енолом / енолятом, а какой остается в своей электрофильной карбонильной форме.

Кислотность

Самый простой контроль - если только один из реагентов имеет кислые протоны, и только эта молекула образует енолят. Например, добавление диэтилмалоната к бензальдегиду даст только один продукт. Только малонат имеет альфа-атомы водорода, поэтому он является нуклеофильным партнером, тогда как неэнолизируемый бензальдегид может быть только электрофилом:

Малонат особенно легко депротонировать, поскольку α-положение фланкируется более чем одним карбонилом. Двойная активация делает енолят более стабильным, поэтому для его образования требуется не такое сильное основание. Расширение этого эффекта может позволить контролировать, какой из двух карбонильных реагентов становится енолятом, даже если оба имеют α-атомы водорода. Если один партнер значительно более кислый, чем другой, наиболее кислотный протон отводится основанием, и у этого карбонила образуется енолят, в то время как менее кислый карбонил не подвергается воздействию основания. Этот тип контроля работает только в том случае, если разница в кислотности достаточно велика и для реакции не используется избыток основания. Типичный субстрат для этой ситуации - это когда депротонируемое положение активируется более чем одной карбонилподобной группой. Общие примеры включают группу CH _2, фланкированную двумя карбонилами или нитрилами (см., Например, конденсацию Кневенагеля и первые стадии синтеза эфира малоновой кислоты ).

Порядок добавления

Одно из распространенных решений - сначала сформировать енолят одного партнера, а затем добавить другого партнера под кинетическим контролем . Кинетический контроль означает, что прямая реакция присоединения альдола должна быть значительно быстрее, чем обратная ретроальдольная реакция. Чтобы этот подход был успешным, должны быть выполнены еще два условия; должна быть возможность количественно образовать енолят одного партнера, и прямая альдольная реакция должна быть значительно быстрее, чем перенос енолята от одного партнера к другому. Общие условия кинетического контроля включают образование енолята кетона с LDA при -78 ° C с последующим медленным добавлением альдегида.

Энолизирует

Формирование

Енолят можно получить, используя сильное основание («жесткие условия») или используя кислоту Льюиса и слабое основание («мягкие условия»):

На этой диаграмме B: представляет собой основание, которое принимает протон. Dibutylboron трифлат фактически привязывается к кислороду только во время реакции. Второй продукт справа (формируется из N, N-диизопропилэтиламин ) должно быть я -Pr ₂ EtNH ⁺ OTf ^- .

Для того чтобы депротонирование происходило, стереоэлектронное требование состоит в том, чтобы сигма-связь альфа-СН могла перекрываться с пи * -орбиталью карбонила :

Геометрия

Были проведены обширные исследования образования енолятов в различных условиях. Теперь в большинстве случаев можно сгенерировать желаемую геометрию енолята:

Для кетонов большинство условий енолизации дает Z еноляты. Для сложных эфиров большинство условий енолизации дает еноляты E. Известно, что добавление HMPA изменяет стереоселективность депротонирования.

Стереоселективное образование енолятов было рационализировано с помощью модели Ирландии , хотя ее достоверность несколько сомнительна. В большинстве случаев неизвестно, какие промежуточные продукты являются мономерными или олигомерными по своей природе; тем не менее, модель Ирландии остается полезным инструментом для понимания енолятов.

В модели Ирландии предполагается, что депротонирование происходит посредством шестичленного или циклического переходного состояния мономера. Более крупный из двух заместителей у электрофила (в приведенном выше случае метил больше, чем протон) занимает экваториальное расположение в предпочтительном переходном состоянии, что приводит к предпочтению Е-енолятов. Модель явно не работает во многих случаях; например, если смесь растворителей изменяется с THF на 23% HMPA-THF (как показано выше), геометрия енолята меняется на обратную, что несовместимо с этой моделью и его циклическим переходным состоянием.

Региохимия

Если несимметричный кетон подвергается действию основания, он может образовывать два региоизомерных енолята (игнорируя геометрию енолята). Например:

Тризамещенный енолят считают кинетическим енолятом, а тетразамещенный енолят считают термодинамическим енолятом. Альфа-водород, депротонированный с образованием кинетического енолята, менее затруднен и, следовательно, депротонируется быстрее. В общем, тетразамещенные олефины более стабильны, чем тризамещенные олефины, из-за гиперконъюгативной стабилизации. На соотношение енолятных региоизомеров сильно влияет выбор основания. В приведенном выше примере кинетический контроль может быть установлен с помощью LDA при -78 ° C, что дает селективность кинетика: термодинамический енолят 99: 1, тогда как термодинамический контроль может быть установлен с трифенилметиллитием при комнатной температуре , что дает селективность 10:90.

В общем, кинетическим енолятам благоприятствуют низкие температуры, условия, которые дают относительно ионную связь металл-кислород, и быстрое депротонирование с использованием небольшого избытка сильного, стерически затрудненного основания. Большое основание депротонирует только более доступный водород, а низкие температуры и избыток основания помогают избежать уравновешивания с более стабильным альтернативным енолятом после начального образования енолята. Термодинамическим енолятам способствуют более длительное время уравновешивания при более высоких температурах, условия, которые дают относительно ковалентную связь металл-кислород, и использование небольшого субстехиометрического количества сильного основания. Используя недостаточное количество основания для депротонирования всех молекул карбонила, еноляты и карбонилы могут обмениваться протонами друг с другом и уравновешиваться с их более стабильным изомером. Использование различных металлов и растворителей может обеспечить контроль над степенью ионности связи металл-кислород.

Стереоселективность

Альдольная реакция особенно полезна, потому что в одной реакции образуются два новых стереогенных центра. Были проведены обширные исследования, чтобы понять механизм реакции и улучшить селективность, наблюдаемую во многих различных условиях. Син / анти конвенции обычно используется для обозначения относительной конфигурации в альфа- и бета-углерод.

Это соглашение применяется, когда к альдегидам добавляются нуклеофилы пропионата (или более высокого порядка). Группа R кетона и группа R ' альдегида выровнены в виде «зигзагообразного» рисунка в плоскости бумаги (или экрана), и расположение образованных стереоцентров считается синонимом или анти , в зависимости от того, являются ли они находятся на одной или противоположных сторонах основной цепи.

В более старых работах используется номенклатура эритро / трео, знакомая по химии сахаридов.

Enolate геометрия

Нет существенной разницы между уровнем стереоиндукции, наблюдаемой для енолятов E и Z. Каждая геометрия алкена приводит в первую очередь к одной определенной относительной стереохимии в продукте, где E дает анти, а Z дает син :

Ион металла

Катион металла енолята может играть большую роль в определении уровня стереоселективности в альдольной реакции. Бор часто используется, потому что длина его связей значительно короче, чем у металлов, таких как литий , алюминий или магний .

Например, связи бор – углерод и бор – кислород имеют длину 1,4–1,5 Å и 1,5–1,6 Å соответственно, тогда как типичные связи металл-углерод и металл-кислород имеют длину 1,9–2,2 Å и 2,0–2,2 Å соответственно. . Использование бора вместо металла «сжимает» переходное состояние и дает большую стереоселективность реакции. Таким образом, указанная выше реакция дает соотношение син: анти, равное 80:20 при использовании енолята лития по сравнению с 97: 3 при использовании енолята бибутилбора.

Альфа-стереоцентр на енолате

Альдольная реакция может демонстрировать «стереоконтроль на основе субстрата», при котором существующая хиральность любого реагента влияет на стереохимический результат реакции. Это было тщательно изучено, и во многих случаях можно предсказать ощущение асимметричной индукции , если не абсолютный уровень диастереоселективности . Если енолят содержит стереоцентр в альфа-положении, может быть реализован отличный стереоконтроль.

В случае енолята E доминирующим элементом управления является аллильный 1,3-штамм, тогда как в случае енолята Z доминирующим элементом управления является предотвращение 1,3-диаксиальных взаимодействий. Общая модель представлена ​​ниже:

Для ясности стереоцентр енолата эпимеризован ; в действительности, атака была бы направлена ​​на противоположную диастереофасаду альдегида. В обоих случаях предпочтение отдается диастереомеру 1,3-син. Есть много примеров такого типа стереоконтроля:

Альфа-стереоцентр на электрофиле

Когда енолаты атакуют альдегиды с альфа-стереоцентром, также возможен отличный стереоконтроль. Общее наблюдение состоит в том, что еноляты Е проявляют диастереофасциальную селекцию Фелкина , тогда как еноляты Z проявляют селективность против Фелкина. Общая модель представлена ​​ниже:

Поскольку Z- енолаты должны реагировать через переходное состояние, которое содержит либо дестабилизирующее син-пентановое взаимодействие, либо антифелкинский ротамер , Z- енолаты в этом случае проявляют более низкие уровни диастереоселективности. Некоторые примеры представлены ниже:

Единая модель стереоиндукции

Если и енолят, и альдегид содержат ранее существовавшую хиральность, то результат «двойной стереодифференцирующей» альдольной реакции можно предсказать, используя объединенную стереохимическую модель, которая учитывает енолятное лицевое смещение, енолятную геометрию и альдегидное лицевое смещение. Ниже приведены несколько примеров применения этой модели:

Химия оксазолидинона Эванса

Современные органические синтезы теперь требуют синтеза соединений в энантиочистой форме. Поскольку реакция присоединения альдола создает два новых стереоцентра, может получиться до четырех стереоизомеров.

Было разработано множество методов, которые контролируют как относительную стереохимию (т.е. син- или анти-, как обсуждалось выше), так и абсолютную стереохимию (т.е. R или S ).

Широко используемый метод Эванс ацил оном метод. Этот метод, разработанный в конце 1970-х и 1980-х годах Дэвидом А. Эвансом и его сотрудниками, работает путем временного создания хирального енолята путем добавления хирального вспомогательного вещества . Ранее существующая хиральность от вспомогательного вещества затем переносится на альдольный аддукт путем проведения диастереоселективной альдольной реакции. При последующем удалении вспомогательного вещества обнаруживается желаемый стереоизомер альдола.

В случае метода Эванса добавляемым хиральным вспомогательным веществом является оксазолидинон , а образующееся карбонильное соединение представляет собой имид . Ряд оксазолидинонов теперь легко доступен в обеих энантиомерных формах. Они могут стоить примерно 10–20 долларов за грамм, что делает их относительно дорогими. Однако энантиочистые оксазолидиноны получают в 2 стадии синтеза из сравнительно недорогих аминокислот, что означает, что крупномасштабный синтез можно сделать более экономичным за счет собственного приготовления. Обычно это включает опосредованное борогидридом восстановление кислотного фрагмента с последующей конденсацией / циклизацией полученного аминоспирта с простым карбонатным сложным эфиром, таким как диэтилкарбонат.

Ацилирование оксазолидинона является удобной процедурой, а неофициально упоминается как «загрузка сделана». Z- енолаты, приводящие к син-альдольным аддуктам, могут быть надежно образованы с помощью бора-опосредованной мягкой енолизации:

Часто единственный диастереомер может быть получен одной кристаллизацией альдольного аддукта. Однако с помощью метода Эванса нельзя надежно получить антиальдольные аддукты. Несмотря на стоимость и ограничение , чтобы дать только SYN аддуктов, высокую надежность метода, простоту использования и универсальность делает его методом выбора во многих ситуациях. Для расщепления вспомогательного доступно множество методов:

После конструирования имида могут быть выполнены как син-, так и антиселективные реакции присоединения альдола, что позволяет собрать три из четырех возможных стереомассивов: синселективный: и антиселективный:

В син-селективных реакциях оба метода енолизации, как и ожидалось, дают енолят Z ; однако стереохимический результат реакции контролируется метилстереоцентром, а не хиральностью оксазолидинона. Описанные методы позволяют стереоселективную сборку поликетидов , класса натуральных продуктов, которые часто содержат альдол-ретрон.

Внутримолекулярная реакция

Рис. 1: Механизм типичной внутримолекулярной альдольной реакции в основных условиях.

Внутримолекулярная альдольная реакция - это реакция конденсации двух альдегидных групп или кетоновых групп в одной и той же молекуле. Пяти- или шестичленные α , β- ненасыщенные кетон или альдегиды образуются в виде продуктов. Эта реакция является важным подходом к образованию углерод-углеродных связей в органических молекулах, содержащих кольцевые системы. Например, в сильнощелочных условиях (например, гидроксид натрия ) гексан-2,5-дион (соединение A на рисунке 1) может циклизоваться посредством внутримолекулярной альдольной реакции с образованием 3-метилциклопент-2-ен-1-она (соединение Б).

Механизм внутримолекулярной альдольной реакции включает образование ключевого енолятного промежуточного соединения с последующим процессом внутримолекулярного нуклеофильного присоединения . Во-первых, гидроксид отводит α-водород от концевого углерода с образованием енолята. Затем нуклеофильная атака енолята на другую кетогруппу формирует новую углерод-углеродную связь (красная) между атомами углерода 2 и 6. Наконец, обычно в условиях нагревания, отщепление молекулы воды дает циклизованный α, β-ненасыщенный кетон.

Рис. 2: Внутримолекулярная альдольная реакция в общем синтезе (+) - вортманнина.

Внутримолекулярные альдольные реакции широко используются для полного синтеза различных природных продуктов, особенно алкалоидов и стероидов . Примером является применение внутримолекулярной альдольной реакции на стадии замыкания кольца для полного синтеза (+) - вортманнина Shigehisa, et al. (Фигура 2).

Современные вариации и методы

Недавняя методология теперь позволяет проводить гораздо более широкий спектр альдольных реакций, часто с каталитическим количеством хирального лиганда . Когда в реакциях используются небольшие количества энантиомерно чистых лигандов для индукции образования энантиомерно чистых продуктов, реакции обычно называют «каталитическими, асимметричными»; например, сейчас доступно множество различных каталитических асимметричных альдольных реакций.

Ацетатно-альдольные реакции

Ключевым ограничением хирального вспомогательного подхода, описанного ранее, является неспособность N- ацетилимидов реагировать избирательно. Ранний подход заключался в использовании временной тиоэфирной группы:

Альдольная реакция Мукаяма

Реакция альдольной Mukaiyama представляет собой нуклеофильное присоединение из силили енольные эфиры с альдегидами , катализируемой кислотой Льюисом , такими как трифторидом боры (как бортрифторэтерат ) или тетрахлорид титана . Альдольная реакция Мукаямы не соответствует модели Циммермана-Тракслера. Каррейра описал особенно полезную асимметричную методологию с силилкетенацеталями, примечательную своими высокими уровнями энантиоселективности и широким спектром субстратов.

Метод работает с неразветвленными алифатическими альдегидами, которые часто являются плохими электрофилами для каталитических асимметричных процессов. Это может быть связано с плохой электронной и стерической дифференциацией между их энантиофасами .

Аналогичный винилогичный альдольный процесс Мукаяма также может быть сделан каталитическим и асимметричным. Пример, показанный ниже, эффективно работает для ароматических (но не алифатических) альдегидов, и предполагается, что этот механизм включает хиральный диенолят, связанный с металлом.

Crimmins тиазолидинтион альдол

Более свежая версия вспомогательного средства Эванса - тиазолидинтион компании Crimmins . В урожайности , diastereoselectivities и энантиоселективность реакции является, в общем, высоким, хотя и не так высок , как в сопоставимых случаях Эванса. Однако, в отличие от вспомогательного вещества Эванса, тиазолидинтион может выполнять ацетат-альдольные реакции и может продуцировать аддукты «синус Эванса» или «синус не Эванса», просто варьируя количество (-) - спартеина . Считается, что реакция протекает через шестичленные переходные состояния , связанные с титаном , аналогичные предложенным переходным состояниям для вспомогательного вещества Эванса. ПРИМЕЧАНИЕ: в структуре спартеина, показанной ниже, отсутствует атом N.

Органокатализ

Более поздней разработкой является использование хиральных вторичных аминных катализаторов. Эти вторичные амины образуют временные енамины при воздействии кетонов, которые могут энантиоселективно реагировать с подходящими альдегидными электрофилами. Амин реагирует с карбонилом с образованием енамина, енамин действует как енолоподобный нуклеофил, а затем амин выделяется из всего продукта - сам амин является катализатором. Этот метод енаминового катализа является разновидностью органокатализа , поскольку катализатор полностью основан на небольшой органической молекуле. В оригинальном примере пролин эффективно катализирует циклизацию трикетона:

Эта реакция известна как реакция Хайоса-Пэрриша (также известная как реакция Хайоса-Пэрриша-Эдера-Зауэра-Вихерта, ссылаясь на недавний отчет Шеринга о реакции в более жестких условиях). В условиях Хаджоса-Пэрриша необходимо только каталитическое количество пролина (3 мол.%). Опасности возникновения ахиральной фоновой реакции нет, поскольку промежуточные енаминовые промежуточные продукты гораздо более нуклеофильны, чем их исходные енолы кетонов. Эта стратегия предлагает простой способ создания энантиоселективности в реакциях без использования переходных металлов, которые могут иметь недостатки, связанные с токсичностью или дороговизной.

Катализируемые пролином альдольные реакции не проявляют каких-либо нелинейных эффектов (энантиоселективность продуктов прямо пропорциональна энантиочистоте катализатора). В сочетании с данными изотопного мечения и компьютерными исследованиями , предлагаемый механизм реакции альдольных реакций, катализируемых пролином, выглядит следующим образом:

Эта стратегия позволяет осуществить сложную кросс-альдольную реакцию между двумя альдегидами. В общем, кросс-альдольные реакции между альдегидами обычно сложны, потому что они могут легко полимеризоваться или реагировать неселективно, давая статистическую смесь продуктов. Первый пример показан ниже:

В отличие от предпочтения син-аддуктов, обычно наблюдаемого при добавках альдолов на основе енолятов, эти альдольные добавки с органокатализируемым действием являются антиселективными. Во многих случаях органокаталитические условия достаточно мягкие, чтобы избежать полимеризации. Однако селективность требует медленного добавления желаемого электрофильного партнера, контролируемого шприцевым насосом, поскольку оба реагирующих партнера обычно имеют енолизуемые протоны. Если один альдегид не имеет енолизируемых протонов или альфа- или бета-разветвлений, может быть достигнут дополнительный контроль.

Элегантная демонстрация силы асимметричных органокаталитических альдольных реакций была раскрыта Макмилланом и соавторами в 2004 году в их синтезе дифференциально защищенных углеводов . В то время как традиционные синтетические методы осуществляют синтез гексоз с использованием вариантов итерационных стратегий защиты-снятия защиты , требующих 8–14 этапов, органокатализ может получить доступ ко многим из тех же субстратов, используя эффективный двухэтапный протокол, включающий катализируемую пролином димеризацию альфа-оксиальдегидов с последующей тандемом Мукаяма альдольная циклизация.

Альдольная димеризация альфа-оксиальдегидов требует, чтобы альдольный аддукт, сам по себе альдегид, был инертен по отношению к дальнейшим альдольным реакциям. Более ранние исследования показали, что альдегиды, содержащие альфа-алкилокси или альфа- силилокси заместители, подходят для этой реакции, в то время как альдегиды, несущие электроноакцепторные группы, такие как ацетокси, не вступают в реакцию . Защищенный продукт эритрозы затем можно было преобразовать в четыре возможных сахара путем добавления альдола Мукаяма с последующим образованием лактола . Это требует соответствующего диастереоконтроля при добавлении альдола Мукаяма и полученного силилоксикарбениевого иона, чтобы предпочтительно циклизоваться, а не подвергаться дальнейшей альдольной реакции. В итоге были синтезированы глюкоза , манноза и аллоза :

«Прямые» альдольные добавки

При обычном присоединении альдола карбонильное соединение депротонируется с образованием енолята. Енолят добавляют к альдегиду или кетону, который образует алкоксид, который затем протонируется при переработке. В принципе, более совершенный метод позволил бы избежать необходимости в многоступенчатой ​​последовательности в пользу «прямой» реакции, которая может быть проведена за одну стадию процесса. Одна из идей состоит в том, чтобы получить енолят с использованием металлического катализатора, который высвобождается после механизма присоединения альдола. Общая проблема заключается в том, что при добавлении образуется алкоксид, который является гораздо более основным, чем исходные материалы. Этот продукт прочно связывается с металлом, предотвращая его реакцию с дополнительными карбонильными реагентами.

Один из подходов, продемонстрированный Эвансом, заключается в силилировании альдольного аддукта. В реакцию добавляется кремниевый реагент, такой как TMSCl , который замещает металл на алкоксиде, обеспечивая оборот металлического катализатора. Сведение к минимуму количества стадий реакции и количества используемых реакционноспособных химикатов приводит к рентабельной и промышленно полезной реакции.

Более недавний биомиметический подход ShAIR использует бета-тио кетокислоту в качестве нуклеофильного. Кетокислоты фрагмент является декарбоксилируется на месте . Этот процесс аналогичен тому, как малонил-КоА используется поликетидсинтазами . Хиральный лиганд является случаем является бисоксазолином . Ароматические и разветвленные алифатические альдегиды обычно являются плохими субстратами.

Биологические альдольные реакции

Примеры альдольных реакций в биохимии включают расщепление фруктозо-1,6-бисфосфата на дигидроксиацетон и глицеральдегид-3-фосфат на четвертой стадии гликолиза , что является примером обратной («ретро») альдольной реакции, катализируемой ферментом. альдолаза А (также известная как фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза).

В глиоксилатном цикле растений и некоторых прокариот изоцитратлиаза продуцирует глиоксилат и сукцинат из изоцитрата . После депротонирования группы ОН изоцитратлиаза расщепляет изоцитрат на четырехуглеродный сукцинат и двухуглеродный глиоксилат в результате реакции альдольного расщепления. Механически это расщепление очень похоже на реакцию гликолиза альдолазой А.

Смотрите также

• Реакция Альдола – Тищенко.
• Реакция Бейлиса – Хиллмана
• Иванов реакция
• Реформатская реакция

использованная литература

внешние ссылки

• Chem 206, 215 Lecture Notes (2003, 2006) по Д. Эванс , А. Г. Майерс , и др. , Гарвардский университет (стр. 345, 936)