Альдегидоксидаза - Aldehyde oxidase

Альдегидоксидаза
Альдегидоксидаза.png
Модель альдегидоксидазы человека после PDB : 4UHW .
Идентификаторы
Номер ЕС 1.2.3.1
Количество CAS 9029-07-6
Базы данных
IntEnz Просмотр IntEnz
БРЕНДА BRENDA запись
ExPASy Просмотр NiceZyme
КЕГГ Запись в KEGG
MetaCyc метаболический путь
ПРИАМ профиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология Amigo / QuickGO
альдегидоксидаза 1
Идентификаторы
Символ AOX1
Ген NCBI 316
HGNC 553
OMIM 602841
RefSeq NM_001159
UniProt Q06278
Прочие данные
Номер ЕС 1.2.3.1
Locus Chr. 2 q33

Альдегидоксидаза (АО) - метаболизирующий фермент , расположенный в цитозольном компартменте тканей у многих организмов. АО катализирует окисление альдегидов в карбоновую кислоту и, кроме того, катализирует гидроксилирование некоторых гетероциклов . Он также может катализировать окисление как промежуточных продуктов цитохрома Р450 (CYP450), так и моноаминоксидазы (МАО). АО играет важную роль в метаболизме некоторых лекарств.

Реакция

АО катализирует превращение альдегида в присутствии кислорода и воды в кислоту и перекись водорода .

  • альдегид + H 2 O + O 2 ⇌ карбоксилат + H 2 O 2 + H +

Хотя фермент использует молекулярный кислород в качестве акцептора электронов, атом кислорода, который включается в карбоксилатный продукт, происходит из воды; тем не менее, точный механизм восстановления для АО все еще не известен.

АО также катализирует окисление гетероциклов, которое включает нуклеофильную атаку, локализованную на атоме углерода рядом с гетероатомом. Это означает, что восприимчивость к нуклеофильной атаке гетероцикла определяет, является ли этот гетероцикл подходящим субстратом для АО.

Распространение видов

Альдегидоксидаза является членом семейства флавопротеинов молибдена и имеет очень сложный эволюционный профиль, поскольку гены АО варьируются в зависимости от вида животных. У высших приматов, таких как люди, есть один функционирующий ген АО (AOX1), тогда как у грызунов есть четыре отдельных гена АО. В человеческой популяции присутствуют как функционально неактивные аллельные варианты hAOX1, так и кодирующие варианты ферментов с различной каталитической активностью. Было обнаружено, что активность АО гораздо более активна у высших приматов (по сравнению с грызунами), хотя на эту активность могут влиять многие факторы, такие как пол, возраст, курение сигарет, употребление наркотиков и болезненные состояния.

Распределение тканей

Альдегидоксидаза очень сконцентрирована в печени, где она окисляет множество альдегидов и азотистых гетероциклических соединений, таких как противораковые и иммунодепрессивные препараты . Некоторая активность АО была локализована в других частях тела, включая легкие (эпителиальные клетки и альвеолярные клетки), почки и желудочно-кишечный тракт (тонкий и толстый кишечник).

Регулирование

Регуляция экспрессии АО до сих пор полностью не известна, хотя некоторые исследования показали, что ген AOX1 регулируется путем Nrf2 . Некоторыми известными ингибиторами АО являются соединения стерола и фенола, такие как эстрадиол. Другие включают амсакрин, 6,6'-азопурин, хлорпромазин, циметидин, цианид, диэтилстильбестрол, генестеин, изованилин и метадон.

Состав

AO очень похожа по аминокислотной последовательности на ксантиноксидазу (XO). В исследованиях с участием печени мышей было обнаружено, что активные центры АО имеют структуру, наложенную на структуру XO. АО является гомодимером и требует в качестве кофакторов FAD , молибдена (MoCo) и двух кластеров 2Fe-2S. Каждый из этих двух кофакторов 2Fe-2S связывается с двумя различными мономерами AO массой 150 кДа. Эти три требования выполняются в трех отдельных доменах. Существует N-конец 20 кДа, который связывается с двумя кофакторами 2Fe-2S, домен 40 кДа, который обеспечивает средства связывания с FAD, и С-конец, в котором находится молибден.

Роль в метаболизме лекарств

Считается, что альдегидоксидаза оказывает значительное влияние на фармакокинетику . АО способна окислять многие лекарства в печени (такие как N-1-метилникотинамид, N-метилфталазиниум, бензальдегид, ретиналь и ванилин) из-за своей широкой субстратной специфичности. АО в значительной степени способствует выведению лекарств и других соединений через печень. Например, цитоплазматический AOX1 - ключевой фермент в метаболизме I фазы некоторых ксенобиотиков в печени. По этой причине гены AOX становятся все более важными как для понимания, так и для контроля в индустрии терапевтических препаратов. Программа агонистов TLR7 компании Pfizer нашла несколько методов выключения метаболизма АО.

Смотрите также

Ссылки

внешние ссылки