Взрослый нейрогенез - Adult neurogenesis

Взрослый нейрогенез - это процесс, при котором нейроны генерируются из нервных стволовых клеток взрослого человека. Этот процесс отличается от пренатального нейрогенеза .

У большинства млекопитающих новые нейроны рождаются во взрослом возрасте в двух областях мозга:

• Субгранулярная зона (SGZ), часть из зубчатой извилины в гиппокампе , где нервные стволовые клетки дают рождение зернистым клеткам (участвует в формировании памяти и обучении).
• Субвентрикулярная зоны (SVZ) из боковых желудочков , которые можно разделить на три микродоменов: боковые, спинные и медиальный. Нервные стволовые клетки мигрируют в обонятельную луковицу через ростральный миграционный поток, где они дифференцируются в интернейроны, участвующие в обонянии . Однако у людей после рождения образуется мало нейронов обонятельной луковицы, если они вообще возникают.

Больше внимания уделялось нейрогенезу в зубчатой ​​извилине, чем в полосатом теле . У грызунов многие нейроны новорожденных зубчатых извилин умирают вскоре после рождения, но некоторые из них становятся функционально интегрированными в окружающую ткань мозга. Количество нейронов, рожденных в гиппокампе человека, остается спорным; в некоторых исследованиях сообщается, что у взрослых людей около 700 новых нейронов добавляется в гиппокамп каждый день, в то время как другие исследования показывают, что нейрогенез гиппокампа у взрослых людей не существует или, если он существует, находится на неопределяемом уровне. Таким образом, роль новых нейронов в работе мозга взрослых остается неясной. Сообщается, что нейрогенез взрослых играет роль в обучении и памяти, эмоциях, стрессе, депрессии, реакции на травмы и других состояниях.

Механизм

Взрослые нервные стволовые клетки

Нервные стволовые клетки (NSCs) являются самообновлению, мультипотентные клетки , которые генерируют основные фенотипы на нервную систему .

Перепрограммирование клонов (транс-дифференциация)

Новые данные свидетельствуют о том, что перициты нервных микрососудов под руководством резидентных глиальных клеток перепрограммируются в интернейроны и обогащают местные нейронные микросхемы. Этот ответ усиливается сопутствующим ангиогенезом .

Модельные организмы нейрогенеза

Планарий

Планарии являются одними из первых модельных организмов, использовавшихся для изучения регенерации, а Паллада - основоположник исследований планарий. Планарии - это классическая модель беспозвоночных, которая в последние десятилетия использовалась для изучения нейрогенеза. Центральная нервная система планарии проста, но полностью сформирована с двумя долями, расположенными в голове, и двумя брюшными нервными связками . Эта модель воспроизводит бесполым путем, создавая полную и полностью функционирующую нервную систему после разделения, что позволяет последовательно исследовать нейрогенез.

Аксолотль

Аксолотли менее широко используются , чем у других позвоночных, но по - прежнему является классической моделью для изучения регенерации и нейрогенеза. Хотя аксолотль нашел свое место в биомедицинских исследованиях с точки зрения регенерации конечностей, модельный организм продемонстрировал надежную способность генерировать новые нейроны после повреждения. Аксолотли сыграли роль связующего звена между беспозвоночными и млекопитающими, поскольку этот вид обладает регенеративной способностью проходить полный нейрогенез, формируя широкий спектр нейрональных популяций, не ограничиваясь небольшой нишей, однако сложность и архитектура сложны и во многих отношениях аналогичны. нейронное развитие человека.

Данио

Рыбки данио долгое время были классической моделью развития из-за их прозрачности во время органогенеза и активно использовались в нейрогенезе раннего развития). Рыбки данио демонстрируют сильную нейрогенеративную способность, способную регенерировать множество тканей и полное нейронное разнообразие (за исключением астроцитов , поскольку они еще не идентифицированы в мозге рыбок данио) с непрерывным нейрогенезом на протяжении всей жизни. В последние десятилетия эта модель укрепила свою роль в регенерации взрослых и нейрогенезе после повреждений. Рыбки данио, как и аксолотли, сыграли ключевую роль в качестве связующего звена между беспозвоночными и млекопитающими. Рыбки данио - это быстро развивающийся организм, относительно недорогой в обслуживании, обеспечивающий простоту генетических манипуляций и сложную нервную систему.

Цыпленок

Хотя птиц использовали в первую очередь для изучения раннего эмбрионального развития, в последние десятилетия развивающийся цыпленок сыграл решающую роль в изучении нейрогенеза и регенерации, поскольку молодой цыпленок способен к нейрональному обмену в молодом возрасте, но теряет нейрогенеративную способность. во взрослую жизнь. Утрата нейрорегенеративной способности по мере созревания позволила исследователям продолжить изучение генетических регуляторов нейрогенеза.

Грызунов

Грызуны , мыши и крысы были наиболее известными модельными организмами с момента открытия современных нейронов Сантьяго Рамоном-и-Кахалем . Грызуны имеют очень похожую архитектуру и сложную нервную систему с очень небольшой регенеративной способностью, как у людей. По этой причине грызуны широко использовались в доклинических испытаниях . Грызуны обладают широким спектром нейронных цепей, отвечающих за сложное поведение, что делает их идеальными для изучения дендритной обрезки и аксонов. В то время как организм является сильным человеческим аналогом, модель имеет свои ограничения, которых не было в предыдущих моделях: более высокая стоимость содержания, меньшая численность размножения и ограниченные нейрогенеративные способности.

В некоторой степени нейрогенез у взрослых грызунов может быть вызван избирательным нарушением передачи сигналов Notch в астроцитах : это производит новые нейроны, которые функционально интегрируются в стриатальный контур.

Осьминог

Этот организм, также известный как обыкновенный осьминог , головоногий , имеет сложную нервную систему, которая демонстрирует способность мозга производить новые клетки. В этом случае и в других таксонах, если сравнивать, эти организмы приспосабливаются к непредсказуемой среде, используя недавно сформированные клетки мозга. Это короткая продолжительность жизни (самка около одного года), когда дикие обыкновенные осьминоги сосредотачивают большую часть своей энергии на спаривании и уходе за потомством. Полученные данные предполагают, что осьминог обыкновенный, как и другие короткоживущие виды, имеет сложную пролиферацию гиппокампа, необходимую для пространственной / навигации, а также кратковременной и долговременной памяти.

Синицы

Черношапочные синицы являются хорошо известными модельными видами в области нейробиологии благодаря своим нейронным механизмам вокализации песен , пластичности и памяти. Черношапочные синицы отличаются от других видов в более крупной группе певчих птиц, потому что для них характерно поведение, связанное с запасанием пищи. Благодаря такому поведению синицы можно описать с помощью их замечательной пространственной памяти . Сезонные изменения плотности гиппокампа были описаны с 1994 г., когда пики выживаемости нейронов приходились на осень (октябрь), измеренную с помощью клеток, меченных тимидином (см. Отслеживание нейрогенеза ниже), через несколько недель после инъекции. По сравнению с птицами, не употребляющими пищу, такими как домашний воробей, у цыплят с осени до весны было значительно больше нейронов гиппокампа. Изменения в плотности гиппокампа напрямую связаны с усилением накопительного поведения, особенно зимой, когда лучшая пространственная память максимизирует их выживаемость.

За два десятилетия, прошедшие с момента первоначального открытия, особая роль гиппокампа синицы в памяти привлекла широкое внимание. В экспериментальных условиях поражения гиппокампа влияют на память о местоположении, подтверждая предыдущие представления об этой конкретной роли. Кроме того, экспериментальное подавление пролиферации нейронов снижает баллы по задачам пространственной памяти, подтверждая, что новые нейроны играют ту же роль, что и уже существующие. Специфическая функция гиппокампа в сочетании с сезонными изменениями их объема указывает на их временные преимущества для консолидации пространственной памяти. Взятые вместе, взрослый нейрогенез в гиппокампе черношапочных цыплят предполагает наличие избирательных механизмов выживания нейронов в прямой корреляции с сезонным поведением кэширования пищи.

С точки зрения развития, клетки-предшественники, называемые радиальными глиальными клетками, как полагают, смягчают вновь рожденные нейроны к месту их назначения. Радиальные глиальные клетки распространяют отростки от своей сомы в зоне желудочков птиц до паренхимы переднего мозга взрослого человека. Эти новые нейроны наблюдались уже через 3 дня после введения тимидина в HVC и уже через 7 дней до достижения гиппокампа. Птичьи миграции новых нейронов аналогичны видам млекопитающих, обеспечивая будущее направление в изучении нейрогенеза у видов млекопитающих и за его пределами. Однако было показано, что неволи уменьшают объемы гиппокампа по сравнению с дикими аналогами. Снижение нейрогенеза у содержащихся в неволе птиц может быть вызвано стрессом, недостатком физических упражнений, сниженным социальным взаимодействием и ограниченными возможностями кэширования.

Отслеживание нейрогенеза

Создание новых функциональных нейронов можно измерить несколькими способами, кратко изложенными в следующих разделах.

Маркировка ДНК

Меченая ДНК может отслеживать происхождение делящейся клетки и определять местоположение ее дочерних клеток. Нуклеиновая кислота аналог вставляется в геном нейрон генерирующей клетки (такие как глиальные клетки или нервные стволовые клетки ). Аналоги тимина (3H), тимидин и BrdU обычно используются в качестве ДНК-меток и используются для радиоактивного мечения и иммуногистохимии соответственно.

Определение судьбы с помощью маркеров нейронального происхождения

Мечение ДНК можно использовать в сочетании с маркерами нейронального происхождения для определения судьбы новых функциональных клеток мозга . Во-первых, включенные меченые нуклеотиды используются для обнаружения популяций вновь разделенных дочерних клеток . Конкретные типы клеток затем определяют с уникальными различиями в их экспрессии из белков , которые могут быть использованы в качестве антигенов в качестве иммунологического анализа . Например, NeuN / Fox3 и GFAP - это антигены, обычно используемые для обнаружения нейронов , глии и эпендимных клеток . Ki67 - наиболее часто используемый антиген для обнаружения пролиферации клеток . Некоторые антигены можно использовать для измерения определенных стадий стволовых клеток . Например, стволовым клеткам необходим ген sox2 для поддержания плюрипотентности, и он используется для определения устойчивых концентраций стволовых клеток в ткани ЦНС . Белок нестин представляет собой промежуточный продукт нить , который имеет важное значение для радиального роста аксонов , и поэтому используется для обнаружения образования новых синапсов .

Рекомбинация Cre-Lox

В некоторых исследованиях генетического отслеживания используется рекомбинация cre-lox для связывания промотора с репортерным геном , таким как ген lacZ или GFP . Этот метод можно использовать для долгосрочной количественной оценки деления и маркировки клеток, тогда как ранее упомянутые процедуры полезны только для краткосрочной количественной оценки.

Вирусные векторы

В последнее время стало более обычным использование рекомбинантных вирусов для вставки генетической информации, кодирующей определенные маркеры (обычно белковые флуорофоры, такие как GFP ), которые экспрессируются только в клетках определенного типа. Маркерный ген вставлен ниже по потоку из промотора , что приводит к транскрипции этого маркера только в клетках , содержащих фактор транскрипции (ы) , которые связываются с указанным промотором. Например, рекомбинантная плазмида может содержать промотор даблкортина , белка, экспрессируемого преимущественно нейронами , перед последовательностью, кодирующей GFP , тем самым заставляя инфицированные клетки флуоресцировать зеленым цветом при воздействии света в диапазоне от синего до ультрафиолетового, оставляя при этом клетки, не экспрессирующие даблкортин. не затронуты, даже если они содержат плазмиду . Многие клетки будут содержать несколько копий плазмиды и fluorphore себя, позволяя флуоресцентные свойства должны быть переданы по зараженной клетки линии .

Маркируя клетку, которая дает начало нейронам, например нервные стволовые клетки или клетки- предшественники нейронов, можно отслеживать создание, пролиферацию и даже миграцию вновь созданных нейронов. Однако важно отметить, что, хотя плазмида стабильна в течение длительных периодов времени, ее белковые продукты могут иметь очень разные периоды полураспада, и их флуоресценция может уменьшаться, а также становиться слишком разбавленной, чтобы ее можно было увидеть, в зависимости от количества раундов репликации, которой они подверглись, что делает этот метод более полезным для отслеживания самоподобных нейронных предшественников или нервных стволовых клеток, а не самих нейронов. Внедрение генетического материала через вирусный вектор имеет тенденцию быть спорадическим и нечастым по отношению к общему количеству клеток в данной области ткани , что делает количественную оценку клеточного деления неточной. Однако вышеупомянутый метод может предоставить очень точные данные о том, когда клетка родилась, а также о полной клеточной морфологии .

Способы подавления нейрогенеза

Многие исследования, анализирующие роль нейрогенеза у взрослых, используют метод подавления пролиферации клеток в определенных областях мозга, имитируя подавление нейрогенеза, чтобы наблюдать влияние на поведение.

Фармакологическое ингибирование

Фармакологическое ингибирование широко используется в различных исследованиях, так как оно дает много преимуществ. Как правило, он недорогой по сравнению с другими методами, такими как облучение, может использоваться для различных видов животных и не требует каких-либо инвазивных процедур или операций для субъектов.

Однако это создает определенные проблемы, поскольку эти ингибиторы не могут использоваться для подавления пролиферации в определенных регионах, что приводит к неспецифическим эффектам со стороны других систем. Чтобы избежать этих эффектов, необходимо провести дополнительную работу по определению оптимальных доз, чтобы минимизировать воздействие на системы, не связанные с нейрогенезом.

Обычным фармакологическим ингибитором нейрогенеза у взрослых является метилазоксиметанолацетат (МАМ), химиотерапевтическое средство. Другими ингибиторами клеточного деления, обычно используемыми в исследованиях, являются цитарабин и темозоломид.

Фармакогенетика

Другой метод, используемый для изучения эффектов нейрогенеза у взрослых, - это использование фармакогенетических моделей. Эти модели обеспечивают различные преимущества от фармакологического пути, поскольку они обеспечивают большую специфичность за счет нацеливания на конкретные предшественники нейрогенеза и определенные промоторы стволовых клеток. Это также учитывает временную специфичность взаимодействия определенных лекарств. Это полезно при рассмотрении нейрогенеза во взрослом возрасте после нормального развития других областей мозга.

Тимидинкиназа вируса простого герпеса (HSV-TK) использовалась в исследованиях в сочетании с противовирусными препаратами для ингибирования нейрогенеза у взрослых. Он работает, воздействуя на стволовые клетки, используя глиальные фибриллярные кислые белки и экспрессию нестина. Эти стволовые клетки-мишени подвергаются гибели клеток вместо пролиферации при воздействии противовирусных препаратов.

Белок Cre также обычно используется для нацеливания на стволовые клетки, которые претерпевают генные изменения при лечении тамоксифеном.

Облучение

Облучение - это метод, который позволяет очень специфично подавлять нейрогенез у взрослых. Он может быть направлен на мозг, чтобы не повлиять на другие системы и не иметь неспецифических эффектов. Его даже можно использовать для нацеливания на определенные области мозга, что важно для определения того, как нейрогенез взрослых в различных областях мозга влияет на поведение.

Однако облучение дороже, чем другие методы, а также требует большого оборудования с обученными людьми.

Подавление нейрогенеза взрослых в гиппокампе

Многие исследования наблюдали, как ингибирование нейрогенеза взрослых у других млекопитающих, таких как крысы и мыши, влияет на их поведение. Было показано, что ингибирование нейрогенеза взрослых в гиппокампе оказывает различное влияние на обучение и память, обусловленность и исследовательское поведение.

Ослабленное кондиционирование страха было замечено в исследованиях с участием крыс с отсутствием нейрогенеза у взрослых в гиппокампе. Подавление нейрогенеза у взрослых в гиппокампе также было связано с изменениями в поведении при выполнении задач, связанных с исследованием. Крысы также демонстрируют сниженное контекстуализированное замораживание в ответ на контекстуализированный страх и нарушение обучения пространственным местоположениям при отсутствии нейрогенеза у взрослых.

Влияние на разделение узоров

Считается, что изменения в обучении и памяти, наблюдаемые в упомянутых ранее исследованиях, связаны с ролью взрослого нейрогенеза в регуляции разделения паттернов. Разделение шаблонов определяется как «процесс удаления избыточности из одинаковых входов, чтобы события можно было отделить друг от друга и уменьшить помехи, и, кроме того, он может производить более ортогональный, разреженный и категоризированный набор выходных данных».

Это нарушение разделения паттернов может объяснить нарушения, наблюдаемые при выполнении других задач обучения и памяти. Снижение способности уменьшать помехи может привести к большим трудностям в формировании и сохранении новых воспоминаний, хотя трудно различить эффекты нейрогенеза в обучении и разделения паттернов из-за ограничений в интерпретации поведенческих результатов ».

Исследования показывают, что крысы с подавленным нейрогенезом взрослых демонстрируют трудности в дифференциации и обучении контекстуализированной условности страха. Крысы с заблокированным нейрогенезом взрослых также демонстрируют нарушение дифференциального замораживания, когда им необходимо различать сходные контексты. Это также влияет на их пространственное распознавание в тестах лабиринта с лучевыми рукавами, когда руки расположены ближе друг к другу, а не дальше друг от друга. Метаанализ поведенческих исследований, оценивающих влияние нейрогенеза в различных тестах разделения паттернов, показал устойчивый эффект абляции нейрогенеза на работоспособность, хотя в литературе есть исключения. "

Влияние на поведенческое торможение

Поведенческое торможение важно для крыс и других животных, когда они останавливают все, что они делают в данный момент, чтобы переоценить ситуацию в ответ на угрозу или что-то еще, что может потребовать их внимания.

Крысы с пораженными гиппокампами проявляют меньшую сдержанность в поведении при воздействии угроз, таких как запах кошки. Нарушение нормальной пролиферации клеток и развитие зубчатой ​​извилины у развивающихся крыс также ухудшает их реакцию замораживания, которая является примером подавления поведения, при воздействии на незнакомого взрослого самца крысы.

Это нарушение поведенческого торможения также связано с процессом обучения и памяти, поскольку подавление неправильных ответов или поведения требует способности подавлять эту реакцию.

Подразумеваемое

Роль в обучении

Функциональная значимость взрослого нейрогенеза неясна, но есть некоторые свидетельства того, что гиппокампальный нейрогенез у взрослых важен для обучения и памяти . Было предложено множество механизмов взаимосвязи между усилением нейрогенеза и улучшенным познанием, включая вычислительные теории, демонстрирующие, что новые нейроны увеличивают емкость памяти, уменьшают интерференцию между воспоминаниями или добавляют информацию о времени к воспоминаниям. Учитывая, что скорость нейрогенеза существенно не меняется во взрослом возрасте, было предложено создать уникальные эпизодические воспоминания , просто полагаясь на повышенную способность молодых нейронов определенного возраста устанавливать стабильные новые синапсы со сверстниками, представляющими уникальные особенности события, которое необходимо запомнить. Эксперименты, направленные на устранение нейрогенеза, оказались безрезультатными, но несколько исследований предложили нейрогенную зависимость в некоторых типах обучения, а другие не обнаружили никакого эффекта. Исследования показали, что сам процесс обучения связан с увеличением выживаемости нейронов. Однако общие выводы о том, что нейрогенез взрослых важен для любого вида обучения, неоднозначны.

Болезнь Альцгеймера

Некоторые исследования показывают, что снижение нейрогенеза в гиппокампе может привести к развитию болезни Альцгеймера (БА). Тем не менее, другие предполагают, что пациенты с AD имеют повышенный нейрогенез в области CA1 рога Аммона (основная область патологии гиппокампа при AD), чтобы компенсировать потерю нейронов. Хотя точная природа взаимосвязи между нейрогенезом и болезнью Альцгеймера неизвестна, нейрогенез, стимулированный инсулиноподобным фактором роста 1, вызывает серьезные изменения в пластичности гиппокампа и, по-видимому, вовлечен в патологию Альцгеймера. Аллопрегнанолон , нейростероид , способствует продолжающемуся нейрогенезу в головном мозге. Уровень аллопрегнанолона в мозге снижается в пожилом возрасте и при болезни Альцгеймера. Аллопрегнанолон, обращая вспять нарушение нейрогенеза, обращает вспять когнитивный дефицит на мышиной модели болезни Альцгеймера. Было показано, что рецепторы Eph и передача сигналов эфрина регулируют нейрогенез взрослых в гиппокампе и были изучены в качестве потенциальных мишеней для лечения некоторых симптомов AD. Было обнаружено, что молекулы, связанные с патологией AD, включая ApoE , PS1 и APP , влияют на нейрогенез взрослых в гиппокампе.

Роль в шизофрении

Исследования показывают, что у людей с шизофренией уменьшен объем гиппокампа, что, как полагают, вызвано уменьшением нейрогенеза у взрослых. Соответственно, это явление может быть основной причиной многих симптомов болезни. Кроме того, в нескольких исследовательских работах упоминается, что четыре гена, связывающий дистробревин белок 1 (DTNBP1), нейрегулин 1 (NRG1), нарушенный при шизофрении 1 (DISC1), и рецептор нейрегулина 1 (ERBB4), возможно, ответственны за этот дефицит в норме. регенерация нейронов. Сходство между депрессией и шизофренией предполагает возможную биологическую связь между этими двумя заболеваниями. Однако необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы четко продемонстрировать эту взаимосвязь.

Нейрогенез у взрослых и большое депрессивное расстройство

Исследования показывают, что нейрогенез гиппокампа у взрослых обратно связан с большим депрессивным расстройством (БДР). Нейрогенез снижен в гиппокампе на животных моделях большого депрессивного расстройства, и многие методы лечения расстройства, включая прием антидепрессантов и электросудорожную терапию , усиливают нейрогенез в гиппокампе. Было высказано предположение, что снижение нейрогенеза в гиппокампе у людей с большим депрессивным расстройством может быть связано с высоким уровнем гормонов стресса, называемых глюкокортикоидами , которые также связаны с этим расстройством. Гиппокамп дает команду оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники производить меньше глюкокортикоидов, когда уровни глюкокортикоидов высоки. Следовательно, неисправный гиппокамп может объяснить хронически высокие уровни глюкокортикоидов у людей с большим депрессивным расстройством. Однако некоторые исследования показали, что нейрогенез гиппокампа не ниже у людей с большим депрессивным расстройством и что уровни глюкокортикоидов в крови не изменяются при изменении нейрогенеза гиппокампа, поэтому связь все еще не ясна.

Стресс и депрессия

Многие теперь считают, что стресс является наиболее важным фактором возникновения депрессии . Как обсуждалось выше, клетки гиппокампа чувствительны к стрессу, который может привести к снижению нейрогенеза. Эта область чаще рассматривается при изучении причин и методов лечения депрессии. Исследования показали, что удаление надпочечников у крыс вызывает усиление нейрогенеза в зубчатой ​​извилине . Надпочечники ответственны за выработку кортизола в ответ на стрессорный фактор, вещество, которое, когда вырабатывается в хронических количествах, вызывает понижающую регуляцию рецепторов серотонина и подавляет рождение нейронов. В том же исследовании было показано, что введение кортикостерона нормальным животным подавляло нейрогенез - противоположный эффект. Наиболее типичным классом антидепрессантов, назначаемых при этом заболевании, являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и их эффективность может быть объяснена нейрогенезом. В нормальном мозге повышение серотонина вызывает подавление высвобождающего гормона кортикотропина (CRH) через связь с гиппокампом. Он непосредственно действует на паравентрикулярное ядро, уменьшая высвобождение КРГ и подавляя функционирование норэпинефрина в голубом пятне . Поскольку CRH подавляется, снижение нейрогенеза, связанное с его повышенными уровнями, также обращено вспять. Это позволяет производить больше клеток мозга, в частности на рецепторе 5-HT1a в зубчатой ​​извилине гиппокампа, что, как было показано, улучшает симптомы депрессии. Обычно нейронам требуется от трех до шести недель для созревания, что примерно равно времени, необходимому для того, чтобы СИОЗС начали действовать. Эта корреляция усиливает гипотезу о том, что СИОЗС действуют посредством нейрогенеза, уменьшая симптомы депрессии. Некоторые нейробиологи скептически относятся к функциональному значению нейрогенеза, учитывая, что небольшое количество возникающих нейронов фактически интегрировано в существующие нейронные цепи. Однако в недавнем исследовании использовалось облучение формирующихся нейронов гиппокампа у нечеловеческих приматов (NHP), чтобы продемонстрировать, что нейрогенез необходим для антидепрессивной эффективности.

Нейроны, рожденные взрослыми, по-видимому, играют определенную роль в регуляции стресса . Исследования связывают нейрогенез с благотворным действием определенных антидепрессантов , предполагая связь между снижением нейрогенеза в гиппокампе и депрессией. В своем пионерском исследовании ученые продемонстрировали, что поведенческие преимущества введения антидепрессантов у мышей сводятся на нет, когда нейрогенез предотвращается с помощью методов рентгеновского облучения . Фактически, новорожденные нейроны более возбудимы, чем старые нейроны, из-за дифференциальной экспрессии рецепторов ГАМК . Следовательно, правдоподобная модель состоит в том, что эти нейроны усиливают роль гиппокампа в механизме отрицательной обратной связи оси HPA (физиологический стресс) и, возможно, в ингибировании миндалевидного тела (области мозга, ответственной за пугающие реакции на стимулы). В самом деле, подавление нейрогенеза у взрослых может привести к усилению стрессовой реакции оси HPA в умеренно стрессовых ситуациях. Это согласуется с многочисленными открытиями, связывающими деятельность по снятию стресса (обучение, воздействие новой, но благоприятной окружающей среды и упражнения) с повышенным уровнем нейрогенеза, а также с наблюдением, что животные подвергались физиологическому стрессу (кортизол) или психологическому стрессу (например, изоляция) показывают заметно сниженные уровни новорожденных нейронов. В условиях хронического стресса повышение уровня новорожденных нейронов антидепрессантами улучшает зависимый от гиппокампа контроль стрессовой реакции; Без новорожденных нейронов антидепрессанты не могут восстановить регуляцию стрессовой реакции, и выздоровление становится невозможным.

Некоторые исследования выдвинули гипотезу, что обучение и память связаны с депрессией и что нейрогенез может способствовать нейропластичности . Одно исследование предполагает, что настроение может регулироваться на базовом уровне пластичностью, а, следовательно, не химией . Соответственно, эффекты лечения антидепрессантами будут вторичными по отношению к изменению пластичности. Однако другое исследование продемонстрировало взаимодействие между антидепрессантами и пластичностью; Было показано, что антидепрессант флуоксетин восстанавливает пластичность мозга взрослых крыс. Результаты этого исследования предполагают, что терапия антидепрессантами может способствовать не вторичному изменению пластичности.

Эффекты сокращения сна

Одно исследование связало недостаток сна с уменьшением нейрогенеза гиппокампа у грызунов. Предлагаемый механизм наблюдаемого снижения заключался в повышении уровня глюкокортикоидов . Было показано, что двухнедельное лишение сна действует как ингибитор нейрогенеза, который отменяется после восстановления нормального сна и даже приводит к временному увеличению нормальной пролиферации клеток. Точнее, когда уровень кортикостерона повышен, лишение сна подавляет этот процесс. Тем не менее, нормальный уровень нейрогенеза после хронического недосыпания возвращается через 2 недели с временным усилением нейрогенеза. Хотя это признано, упускается из виду потребность в глюкозе в крови во время временных диабетических гипогликемических состояний. Американская диабетическая ассоциация среди многих документирует псевдосенилию и возбуждение, обнаруживаемые во время временных гипогликемических состояний. Требуется гораздо больше клинической документации, чтобы компетентно продемонстрировать связь между снижением гематологического уровня глюкозы и нейрональной активностью и настроением.

Возможное использование при лечении болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона - нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей дофаминергических нейронов в черной субстанции . Трансплантация фетальных дофаминергических клеток-предшественников открыла путь для возможности заместительной клеточной терапии, которая могла бы улучшить клинические симптомы у пораженных пациентов. В последние годы ученые предоставили доказательства существования нервных стволовых клеток, способных производить новые нейроны, особенно с дофаминергическим фенотипом, в мозге взрослых млекопитающих. Экспериментальное истощение дофамина у грызунов снижает пролиферацию клеток-предшественников как в субэпендимальной зоне, так и в субгранулярной зоне. Пролиферация полностью восстанавливается селективным агонистом D2-подобных (D2L) рецепторов. Нервные стволовые клетки были идентифицированы в нейрогенных областях мозга, где нейрогенез постоянно продолжается, но также и в ненейрогенных зонах, таких как средний мозг и полосатое тело, где нейрогенез, как считается, не происходит в нормальных физиологических условиях. Более новые исследования показали, что в полосатом теле действительно существует нейрогенез. Детальное понимание факторов, управляющих взрослыми нервными стволовыми клетками in vivo, может в конечном итоге привести к элегантным клеточным методам лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, путем мобилизации аутологичных эндогенных нервных стволовых клеток для замены дегенерированных нейронов.

Травматическое повреждение мозга

Черепно-мозговые травмы различаются по механизму повреждения, вызывая тупую или проникающую травму, приводящую к первичному и вторичному повреждению с эксайтотоксичностью и относительно широко распространенной гибелью нейронов. Из-за огромного количества черепно-мозговых травм в результате войны с террором было проведено огромное количество исследований, направленных на лучшее понимание патофизиологии черепно-мозговых травм, а также нейропротективных вмешательств и возможных вмешательств, способствующих восстановительному нейрогенезу. Гормональные вмешательства, такие как прогестерон, эстроген и аллопрегнанолон, интенсивно изучались в последние десятилетия как возможные нейрозащитные агенты после травм головного мозга для уменьшения воспалительной реакции, замедляющей гибель нейронов. У грызунов, у которых отсутствует регенеративная способность для нейрогенеза взрослых, активация стволовых клеток после введения агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7, PNU-282987 , была идентифицирована в поврежденной сетчатке с последующими исследованиями активации нейрогенеза у млекопитающих после черепно-мозговой травмы. . В настоящее время не существует медицинского вмешательства, прошедшего фазу III клинических испытаний для использования в человеческой популяции.

Факторы, влияющие

Изменения в старости

Нейрогенез существенно снижен в гиппокампе старых животных, что повышает вероятность того, что это может быть связано с возрастным снижением функции гиппокампа. Например, скорость нейрогенеза у старых животных позволяет прогнозировать память. Однако новорожденные клетки у старых животных функционально интегрированы. Учитывая, что нейрогенез происходит на протяжении всей жизни, можно было ожидать, что гиппокамп будет неуклонно увеличиваться в размерах во взрослом возрасте, и, следовательно, количество гранулярных клеток будет увеличиваться у старых животных. Однако это не так, что указывает на то, что пролиферация уравновешивается гибелью клеток. Таким образом, не добавление новых нейронов в гиппокамп, по-видимому, связано с функциями гиппокампа, а скорее скорость обновления гранулярных клеток.

Эффекты упражнений

Ученые показали, что физическая активность в виде произвольных упражнений приводит к увеличению количества новорожденных нейронов в гиппокампе мышей и крыс. Эти и другие исследования показали, что обучение у обоих видов можно улучшить с помощью физических упражнений. Недавние исследования показали, что нейротрофический фактор головного мозга и инсулиноподобный фактор роста 1 являются ключевыми медиаторами нейрогенеза, вызванного физической нагрузкой. Физические упражнения увеличивают производство BDNF, а также субъединицы NR2B рецептора NMDA. Физические упражнения увеличивают поступление IGF-1 из кровотока в различные области мозга, включая гиппокамп. Кроме того, IGF-1 изменяет экспрессию c-fos в гиппокампе. Когда IGF-1 заблокирован, упражнения больше не вызывают нейрогенез. Другое исследование показало, что тренировки на мышах, которые не вырабатывали бета-эндорфин, гормон, повышающий настроение, не влияли на нейрогенез. Тем не менее, у мышей, которые вырабатывали этот гормон, наряду с упражнениями, наблюдалось увеличение количества новорожденных клеток и их выживаемость. Хотя связь между нейрогенезом, опосредованным упражнениями, и улучшением обучения остается неясной, это исследование может иметь серьезные последствия в области старения и / или болезни Альцгеймера .

Эффекты каннабиноидов

Некоторые исследования показали, что стимуляция каннабиноидов приводит к росту новых нервных клеток в гиппокампе как из эмбриональных, так и из взрослых стволовых клеток. В 2005 году клиническое исследование крыс в Университете Саскачевана показало регенерацию нервных клеток в гиппокампе. Исследования показали, что синтетический наркотик, напоминающий ТГК , основной психоактивный ингредиент марихуаны, обеспечивает некоторую защиту от воспаления мозга , что может улучшить память в более старшем возрасте. Это связано с рецепторами в системе, которые также могут влиять на производство новых нейронов. Тем не менее, исследование, проведенное в Университете Рутгерса, продемонстрировало, как синхронизация потенциалов действия в гиппокампе крыс изменилась после введения ТГК. Отсутствие синхронизации соответствовало снижению производительности в стандартном тесте памяти. Недавние исследования показывают, что природный каннабиноид каннабиса, каннабидиол (CBD), увеличивает нейрогенез у взрослых, не влияя на обучение. Однако ТГК ухудшал обучение и не влиял на нейрогенез. Более высокое соотношение CBD и THC в анализе волос у потребителей каннабиса коррелирует с защитой от уменьшения серого вещества в правом гиппокампе. CBD также, как было замечено, ослабляет дефицит памяти прозы и зрительно-пространственной ассоциативной памяти у тех, кто в настоящее время находится под влиянием каннабиса, что подразумевает нейрозащитные эффекты против сильного воздействия ТГК. Нейрогенез может играть роль в его нейрозащитных эффектах, но необходимы дальнейшие исследования.

Несколько исследований сообщили о положительной связи между ТГК и нейрогенезом гиппокампа. Некоторые из них выдвигают гипотезу о двухфазном эффекте, некоторые выражают мнение, что часть негативных эффектов может быть связана с нейроадаптацией из-за воздействия в определенный период жизни, и что ее можно обратить вспять.

Регулирование

Многие факторы могут влиять на скорость нейрогенеза гиппокампа. Было показано, что упражнения и обогащенная среда способствуют выживанию нейронов и успешной интеграции новорожденных клеток в существующий гиппокамп. Другой фактор - поражение центральной нервной системы , поскольку нейрогенез возникает после церебральной ишемии , эпилептических припадков и бактериального менингита . С другой стороны, такие состояния, как хронический стресс , вирусная инфекция и старение, могут привести к снижению нейрональной пролиферации. Факторы циркуляции в крови могут снизить нейрогенез. У здоровых стареющих людей уровни некоторых хемокинов в плазме и спинномозговой жидкости повышены. В модели на мышах уровни этих хемокинов в плазме коррелируют со сниженным нейрогенезом, предполагая, что нейрогенез может модулироваться некоторыми глобальными возрастными системными изменениями. Эти хемокины включают CCL11 , CCL2 и CCL12 , которые сильно локализованы на хромосомах мыши и человека, что определяет генетический локус в старении. Другое исследование включало цитокин IL-1beta, который продуцируется глией. Это исследование показало, что блокирование ИЛ-1 может частично предотвратить серьезное нарушение нейрогенеза, вызванное вирусной инфекцией.

Эпигенетическая регуляция также играет большую роль в нейрогенезе. Метилирование ДНК имеет решающее значение в детерминации судеб взрослых нервных стволовых клеток в субвентрикулярной зоне для постнатального нейрогенеза посредством регуляции нейронных генов, таких как Dlx2 , Neurog2 и Sp8 . Было показано, что многие микроРНК, такие как miR-124 и miR-9, влияют на размер коры и наслоение во время развития.

История

Ранние нейроанатомы, в том числе Сантьяго Рамон-и-Кахаль , считали нервную систему неподвижной и неспособной к регенерации. Первое свидетельство взрослого нейрогенеза млекопитающих в коре головного мозга была представлена Джозеф Альтмана в 1962 году, а затем демонстрация взрослого нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа в 1963 г. В 1969 году Джозеф Альтман открыл и назвал ростральную миграционный поток в качестве источник нейронов, образованных взрослыми гранулярными клетками, в обонятельной луковице. Вплоть до 1980-х годов научное сообщество игнорировало эти открытия, несмотря на использование самого прямого метода демонстрации пролиферации клеток в ранних исследованиях, то есть авторадиографии 3H-тимидина. К тому времени Ширли Байер (и Майкл Каплан ) снова показали, что взрослый нейрогенез существует у млекопитающих (крыс), а Ноттебом продемонстрировал то же явление у птиц, что вызвало новый интерес к этой теме. Исследования 1990-х, наконец, сделали исследование взрослого нейрогенеза одним из основных направлений деятельности. Также в начале 1990-х годов нейрогенез гиппокампа был продемонстрирован у нечеловеческих приматов и людей. Совсем недавно был охарактеризован нейрогенез в мозжечке взрослых кроликов. Кроме того, некоторые авторы (в частности, Элизабет Гулд ) предположили, что нейрогенез у взрослых также может происходить в областях мозга, обычно не связанных с нейрогенезом, включая неокортекс . Однако другие ставят под сомнение научные доказательства этих открытий, утверждая, что новые клетки могут иметь глиальное происхождение . Недавние исследования выяснили регулирующий эффект ГАМК на нервные стволовые клетки. Хорошо известное тормозящее действие ГАМК на мозг также влияет на локальные схемы, которые заставляют стволовые клетки переходить в спящее состояние. Они обнаружили, что диазепам (валиум) имеет аналогичный эффект.

Смотрите также

• Искусственная нервная мембрана
• Нейронное развитие
• Нейропластичность
• Нейротрофин
• Невруляция
• Глиогенез
• Ноогенезис

использованная литература

Примечания

внешние ссылки

• Краткое введение в нейрогенез от колледжа Уэллсли
• Подробный веб-сайт о нейрогенезе от колледжа Лафайет
• Ранняя литература по нейрогенезу взрослых
• Нейрогенез во взрослом мозге - Фред Х. Гейдж и Генриетта ван Прааг
• «Нейрогенез и болезнь Паркинсона»
• Статья из Scholarpedia о нейрогенезе у взрослых
• "Тенденции в неврологии, 10 октября 2001 г. (Майкл С. Каплан, доктор медицины)
• New York Times: исследования показывают, что в мозге вырастают новые клетки
• Майкл Спектер: переосмысливая мозг - как песни канареек нарушают фундаментальный принцип науки
• The Neurogenesis Experiment - серия статей о нейрогенезе взрослого человека
• Журнал Seed: Reinvention of the Self - Историческая справка о нейрогенезе и значение этого исследования
• BBC Radio 4: Воспоминания: используйте или потеряйте
• PBS: Изменение вашего мышления - развивайте собственный мозг
• Стальные лепестки: аэробные упражнения способствуют нейрогенезу , New York Times, 19 августа 2007 г.
• СМИ, связанные с нейрогенезом, на Викискладе?