Адъювантная терапия - Adjuvant therapy
Адъювантная терапия , также известная как дополнительная терапия и адъювантная терапия , представляет собой терапию, которая назначается в дополнение к первичной или начальной терапии для максимизации ее эффективности. В операции и комплексные схемы лечения , применяемые в терапии рака привели термин , который будет использоваться в основном для описания адъювантного лечения рака. Примером такой адъювантной терапии является дополнительное лечение, обычно проводимое после операции, когда все выявляемые заболевания были удалены, но при этом остается статистический риск рецидива из-за наличия невыявленного заболевания. Если известное заболевание остается после операции, дальнейшее лечение технически не является адъювантным.
Адъюванта используется сам по себе конкретно относится к агенту , который улучшает эффект вакцины. Лекарства, используемые для лечения основных лекарств, называются дополнительными.
История
Термин «адъювантная терапия», происходящий от латинского термина « адъювант» , что означает «помогать», был впервые введен Полом Карбоном и его командой в Национальном институте рака в 1963 году. В 1968 году Национальный хирургический адъювантный проект груди и кишечника (NSABP) ) опубликовал результаты своего исследования B-01 для первого рандомизированного исследования, в котором оценивалось влияние адъювантного алкилирующего агента на рак груди. Результаты показали, что адъювантная терапия после начальной радикальной мастэктомии «значительно снизила частоту рецидивов у женщин в пременопаузе с четырьмя или более положительными подмышечными лимфатическими узлами».
Обнадеживающая теория использования дополнительных методов лечения в дополнение к первичной хирургии была реализована на практике Джанни Бонадонной и его коллегами из Instituto Tumori в Италии в 1973 году, где они провели рандомизированное исследование, которое продемонстрировало более благоприятные результаты выживаемости, которые сопровождали использование циклофосфамида метотрексата фторурацила ( CMF) после первичной мастэктомии.
В 1976 году, вскоре после знаменательного испытания Бонадонны, Бернард Фишер из Университета Питтсбурга инициировал подобное рандомизированное исследование, в котором сравнивалась выживаемость пациентов с раком груди, получавших лучевую терапию после первоначальной мастэктомии, с теми, кто получил только операцию. Его результаты, опубликованные в 1985 году, указали на увеличение выживаемости без болезней для первой группы.
Несмотря на первоначальный отпор со стороны хирургов, занимающихся раком груди, которые считали, что их радикальной мастэктомии достаточно для удаления всех следов рака, успех испытаний Бонадонны и Фишера вывел адъювантную терапию на мейнстрим в онкологии. С тех пор область адъювантной терапии значительно расширилась и включает широкий спектр адъювантной терапии, включая химиотерапию , иммунотерапию , гормональную терапию и лучевую терапию .
Неоадъювантная терапия
Неоадъювантная терапия , в отличие от адъювантной терапии, проводится перед основным лечением. Например, системная терапия рака груди, проводимая перед удалением груди, считается неоадъювантной химиотерапией. Наиболее частой причиной неоадъювантной терапии рака является уменьшение размера опухоли, чтобы облегчить более эффективное хирургическое вмешательство.
В контексте рака груди неоадъювантная химиотерапия, проводимая перед операцией, может улучшить выживаемость пациентов. Если после неоадъювантной терапии в ткани, выделенной из очага опухоли, отсутствуют активные раковые клетки, врачи классифицируют случай как «полный патологический ответ» или «pCR». Хотя было продемонстрировано, что ответ на терапию является сильным предиктором исхода, медицинское сообщество все еще не достигло консенсуса в отношении определения pCR для различных подтипов рака молочной железы. Остается неясным, можно ли использовать pCR в качестве суррогатной конечной точки в случаях рака груди.
Адъювантная терапия рака
Например, лучевая терапия или системная терапия обычно назначаются в качестве адъювантного лечения после операции по поводу рака груди . Системная терапия состоит из химиотерапии , иммунотерапии или модификаторов биологического ответа или гормональной терапии . Онкологи используют статистические данные для оценки риска рецидива заболевания до принятия решения о конкретной адъювантной терапии. Целью адъювантного лечения является улучшение симптомов конкретного заболевания и общей выживаемости. Поскольку лечение в основном направлено на снижение риска, а не на доказуемое заболевание, считается, что часть пациентов, получающих адъювантную терапию, уже вылечились с помощью своей первичной операции.
Адъювантной системной терапии и лучевой терапии часто даются после операции для многих видов рака, включая рак толстой кишки , рак легких , рак поджелудочной железы , рак молочной железы , рак простаты , и некоторых гинекологических раков. Однако при некоторых формах рака адъювантная терапия не помогает. К таким видам рака относятся почечно-клеточная карцинома и некоторые формы рака мозга .
Гипертермическая терапия или тепловая терапия также является разновидностью адъювантной терапии, которая проводится вместе с лучевой или химиотерапией для усиления эффекта этих традиционных методов лечения. Нагревание опухоли с помощью радиочастоты (RF) или микроволновой энергии увеличивает содержание кислорода в опухолевом участке, что приводит к усилению ответа во время лучевой или химиотерапии. Например, гипертермия добавляется два раза в неделю к лучевой терапии для полного курса лечения во многих онкологических центрах, и задача состоит в том, чтобы увеличить ее использование во всем мире.
Полемика
Мотив, обнаруживаемый на протяжении всей истории лечения рака, - это склонность к чрезмерному лечению. С самого начала использование адъювантной терапии подвергалось тщательной проверке на предмет ее неблагоприятного воздействия на качество жизни онкологических больных. Например, поскольку побочные эффекты адъювантной химиотерапии могут варьироваться от тошноты до потери фертильности, врачи регулярно проявляют осторожность при назначении химиотерапии.
В контексте меланомы определенные виды лечения, такие как ипилимумаб , приводят к нежелательным явлениям высокой степени или иммунным побочным эффектам у 10-15% пациентов, которые параллельны эффектам самой метастатической меланомы. Точно так же несколько распространенных адъювантных методов лечения потенциально могут вызывать сердечно-сосудистые заболевания. В таких случаях врачи должны взвесить стоимость будущего рецидива с более непосредственными последствиями и рассмотреть такие факторы, как возраст и относительное состояние сердечно-сосудистой системы пациента, прежде чем назначать определенные типы адъювантной терапии.
Одним из наиболее заметных побочных эффектов адъювантной терапии является потеря фертильности. Для самцов до полового созревания криоконсервация ткани яичка является вариантом сохранения фертильности в будущем. У мужчин в постпубертатном периоде этот побочный эффект можно уменьшить путем криоконсервации спермы. Для женщин в пременопаузе варианты сохранения фертильности зачастую намного сложнее. Например, пациенты фертильного возраста с раком груди часто должны взвесить риски и преимущества, связанные с началом режима адъювантной терапии после первичного лечения. В некоторых ситуациях с низким риском и низкой пользой полный отказ от адъювантного лечения может быть разумным решением, но в случаях, когда риск метастазирования высок, пациенты могут быть вынуждены принять трудное решение. Хотя существуют варианты сохранения фертильности (например, сохранение эмбрионов, криоконсервация ооцитов, подавление функции яичников и т. Д.), Они чаще всего требуют времени и затрат.
В результате осложнений, которые могут возникнуть в результате обильного использования адъювантной терапии, философия, окружающая использование адъювантной терапии в клинических условиях, сместилась в сторону цели причинения как можно меньшего вреда пациентам. Стандарты интенсивности дозы адъювантного лечения и продолжительности лечения регулярно обновляются, чтобы оптимизировать эффективность режима и минимизировать токсические побочные эффекты, которые пациенты должны нести.
Сопутствующая или сопутствующая системная терапия рака
Сопутствующая или сопутствующая системная терапия рака означает проведение медицинских процедур одновременно с другими видами лечения, такими как лучевая терапия. Адъювантная гормональная терапия назначается после простаты удаления рака простаты, но есть опасения , что побочные эффекты , в частности, сердечно - сосудистые те, может перевесить риск развития рака молочной железы recurrence.In, адъювантная терапия может состоять из химиотерапии ( доксорубицин , трастузумаб , паклитаксла , доцетаксел , циклофосфамид , фторурацил и метотрексат ) и лучевую терапию, особенно после лампэктомии , и гормональную терапию (тамоксифен, летрозол). Адъювантная терапия при раке груди используется при раке груди первой и второй стадии после лампэктомии, а также при раке груди третьей стадии из-за поражения лимфатических узлов .
При мультиформной глиобластоме адъювантная химиолучевая терапия имеет решающее значение в случае полностью удаленной опухоли, поскольку при отсутствии другой терапии рецидив наступает через 1-3 месяца.
На ранней стадии одна мелкоклеточная карцинома легкого , адъювантная химиотерапия гемцитабином , цисплатином , паклитакселом , доцетакселом и другими химиотерапевтическими агентами и адъювантная лучевая терапия вводятся либо в легкое , чтобы предотвратить местный рецидив, либо в мозг, чтобы предотвратить метастазы .
При раке яичка после орхидэктомии можно использовать адъювантную терапию - лучевую или химиотерапию . Раньше использовалась в основном лучевая терапия, поскольку полный курс цитотоксической химиотерапии вызывал гораздо больше побочных эффектов, чем курс дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). Однако было обнаружено, что однократная доза карбоплатина так же эффективна, как и ДЛТ при раке яичка II стадии, с лишь легкими побочными эффектами (временное миелосупрессивное действие по сравнению с тяжелым и длительным миелосупрессивным нейтропеническим заболеванием при нормальной химиотерапии и гораздо реже - рвота , диарея , мукозит. , а в 90% случаев облысения нет .
Адъювантная терапия особенно эффективна при некоторых типах рака, включая колоректальную карциному , рак легких и медуллобластому . При полностью удаленной медуллобластоме 5-летняя выживаемость составляет 85%, если проводится адъювантная химиотерапия и / или краниоспинальное облучение, и всего 10%, если не используется адъювантная химиотерапия или краниоспинальное облучение. Профилактическое краниальное облучение при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) технически является адъювантным, и большинство экспертов сходятся во мнении, что краниальное облучение снижает риск рецидива центральной нервной системы (ЦНС) при ОЛЛ и, возможно, остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), но может вызывать серьезные побочные эффекты. адъювантный интратекальный метотрексат и гидрокортизон могут быть столь же эффективными, как и облучение черепа, без серьезных поздних эффектов , таких как нарушение развития , деменция и повышенный риск вторичного злокачественного новообразования.
Дозированная химиотерапия
Химиотерапия с плотной дозой (DDC) недавно стала эффективным методом адъювантной химиотерапии. DDC использует кривую Гомперца для объяснения роста опухолевых клеток после первоначальной операции по удалению большей части опухолевой массы. Раковые клетки, оставшиеся после операции, обычно быстро делящиеся клетки, что делает их наиболее уязвимыми для химиотерапии. Стандартные схемы химиотерапии обычно назначаются каждые 3 недели, чтобы дать нормальным клеткам время для восстановления. Эта практика привела ученых к гипотезе о том, что рецидив рака после хирургического вмешательства и химиотерапии может быть связан с быстро падающими клетками, опережающими скорость введения химиотерапии. DDC пытается обойти эту проблему, проводя химиотерапию каждые 2 недели. Чтобы уменьшить побочные эффекты химиотерапии, которые могут усугубиться при более тщательном проведении химиотерапевтических процедур, факторы роста обычно вводятся в сочетании с DDC для восстановления количества лейкоцитов. Недавний метаанализ клинических испытаний DDC на ранних стадиях рака груди, проведенный в 2018 году, показал многообещающие результаты у женщин в пременопаузе, но DDC еще не стал стандартом лечения в клиниках.
Специфические виды рака
Злокачественная меланома
Роль адъювантной терапии при злокачественной меланоме горячо обсуждается онкологами. В 1995 году в многоцентровом исследовании сообщалось об улучшении долгосрочной выживаемости и выживаемости без признаков заболевания у пациентов с меланомой, использующих интерферон альфа 2b в качестве адъювантной терапии. Таким образом, позже в том же году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило интерферон альфа 2b для пациентов с меланомой, которые в настоящее время не страдают заболеванием, чтобы снизить риск рецидива. Однако с тех пор некоторые врачи утверждали, что лечение интерфероном не продлевает выживаемость и не снижает частоту рецидивов, а только вызывает вредные побочные эффекты. Эти утверждения не были подтверждены научными исследованиями.
Адъювантная химиотерапия использовалась при злокачественной меланоме, но существует мало убедительных доказательств того, что химиотерапия может применяться в адъювантных условиях. Однако меланома не является устойчивым к химиотерапии злокачественным новообразованием. Дакарбазин , темозоломид и цисплатин имеют воспроизводимую частоту ответа 10–20% при метастатической меланоме; однако эти ответы часто недолговечны и почти никогда не полны. Многочисленные исследования показали, что адъювантная лучевая терапия снижает частоту местных рецидивов у пациентов с меланомой высокого риска. Исследования включают по крайней мере два исследования онкологических центров доктора медицины Андерсона. Однако ни одно из исследований не показало, что адъювантная лучевая терапия имеет статистически значимое улучшение выживаемости.
В настоящее время проводится ряд исследований, чтобы определить, могут ли иммуномодулирующие агенты, которые доказали свою эффективность при метастазировании, использовать их в качестве адъювантной терапии для пациентов с резекцией 3 или 4 стадии заболевания.
Колоректальный рак
Адъювантная химиотерапия эффективна для предотвращения роста микрометастатического заболевания из-за колоректального рака, который был удален хирургическим путем. Исследования показали, что фторурацил является эффективной адъювантной химиотерапией среди пациентов с микросателлитной стабильностью или низкочастотной микросателлитной нестабильностью , но не у пациентов с высокочастотной микросателлитной нестабильностью.
Панкреатический рак
Экзокринный
У экзокринного рака поджелудочной железы один из самых низких показателей 5-летней выживаемости среди всех видов рака. Из-за плохих результатов, связанных только с хирургическим вмешательством, роль адъювантной терапии была тщательно оценена. В серии исследований установлено, что 6 месяцев химиотерапии гемцитабином или фторурацилом по сравнению с наблюдением улучшают общую выживаемость. В настоящее время проводятся новые испытания, включающие ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как ингибиторы запрограммированной смерти 1 (PD-1) и лиганд PD-1 PD-L1.
Рак легких
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
В 2015 году комплексный метаанализ 47 исследований и 11 107 пациентов показал, что пациентам с НМРЛ помогает адъювантная терапия в виде химиотерапии и / или лучевой терапии. Результаты показали, что пациенты, получавшие химиотерапию после первой операции, жили на 4% дольше, чем те, кто не получал химиотерапию. Считалось, что токсичность, возникающая в результате адъювантной химиотерапии, управляема.
Рак мочевого пузыря
Было продемонстрировано, что неоадъювантная химиотерапия на основе платины улучшает общую выживаемость при распространенном раке мочевого пузыря , но существуют некоторые разногласия по поводу ее применения. Недостатком неоадъювантной терапии остается непредсказуемая реакция пациента. У одних пациентов он может уменьшать опухоли, а у других лечение может быть совсем неэффективным. Было продемонстрировано, что задержка операции более чем на 12 недель с момента постановки диагноза может снизить общую выживаемость. Таким образом, время для неоадъювантов становится критическим, поскольку курс неоадъювантной терапии может отсрочить цистэктомию и позволить опухоли расти и метастазировать.
Рак молочной железы
Уже не менее 30 лет известно, что адъювантная химиотерапия увеличивает выживаемость без рецидивов для пациентов с раком груди. В 2001 году после общенациональной конференции по консенсусу группа Национального института здравоохранения США пришла к выводу: «Поскольку адъювантная полихимиотерапия улучшает выживаемость, она должна рекомендуется большинству женщин с локализованным раком груди независимо от лимфатических узлов, состояния менопаузы или гормонального рецептора ».
Используемые агенты включают:
Однако были высказаны этические соображения по поводу пользы от этой терапии, поскольку она включает в себя дальнейшее лечение пациентов, не зная о возможности рецидива. Доктор Бернард Фишер одним из первых провел клиническое испытание, оценивающее эффективность адъювантной терапии у пациентов с раком груди, описал его как «оценочное суждение», в котором потенциальные преимущества должны оцениваться с учетом токсичности и стоимости лечения и других факторов. возможные побочные эффекты.
Комбинированная адъювантная химиотерапия при раке груди
Одновременное назначение двух или более химиотерапевтических агентов может снизить вероятность рецидива рака и увеличить общую выживаемость пациентов с раком груди. Обычно используемые схемы комбинированной химиотерапии включают:
- Доксорубицин и циклофосфамид
- Доксорубицин и циклофосфамид, а затем доцетаксел
- Доксорубицин и циклофосфамид, затем циклофосфамид, метотрексат и фторурацил
- Циклофосфамид, метотрексат и фторурацил.
- Доцетаксел и циклофосфамид.
- Доцетаксел, [доксорубицин и циклофосфамид
- Циклофосфамид, эпирубицин и фторурацил.
Рак яичников
Примерно 15% случаев рака яичников выявляются на ранней стадии, при этом 5-летняя выживаемость составляет 92%. Норвежский метаанализ 22 рандомизированных исследований с участием ранней стадии рака яичников выявил вероятность того, что 8 из 10 женщин, получавших цисплатин после первоначальной операции, подверглись избыточному лечению. Пациенты, которым поставлен диагноз на ранней стадии и которые лечились цисплатином сразу после операции, чувствовали себя хуже, чем пациенты, которых не лечили. Дополнительным хирургическим направлением для молодых женщин с раком на ранних стадиях является сохранение контралатерального яичника для сохранения фертильности.
Большинство случаев рака яичников выявляются на поздних стадиях, когда выживаемость значительно снижается.
Рак шейки матки
Исследования показывают, что на ранних стадиях рака шейки матки адъювантная химиотерапия на основе платины после химиолучевой терапии может улучшить выживаемость. При запущенном раке шейки матки необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности, токсичности и влияния адъювантной химиотерапии на качество жизни.
Рак эндометрия
Поскольку большинство случаев рака эндометрия на ранней стадии диагностируются на ранней стадии и обычно хорошо поддаются хирургическому лечению, адъювантная терапия назначается только после наблюдения и гистологических факторов, определяющих высокий риск рецидива у пациента. Адъювантная лучевая терапия органов малого таза подверглась тщательному изучению на предмет ее использования у женщин в возрасте до 60 лет, поскольку исследования показали снижение выживаемости и повышенный риск вторичных злокачественных новообразований после лечения.
При раке эндометрия на поздней стадии адъювантная терапия обычно представляет собой лучевую терапию, химиотерапию или их комбинацию. В то время как рак на поздних стадиях составляет лишь около 15% диагнозов, на него приходится 50% смертей от рака эндометрия. Пациенты, которые проходят курс лучевой терапии и / или химиотерапии, иногда получают умеренные выгоды до рецидива.
Рак яичек
I этап
Для семиномы доступны три стандартных варианта: активное наблюдение, адъювантная лучевая терапия или адъювантная химиотерапия.
В случае несеминомы варианты включают: активное наблюдение, адъювантную химиотерапию и диссекцию забрюшинных лимфатических узлов.
Как и в случае со всеми видами рака репродуктивной системы, следует соблюдать определенную осторожность при принятии решения об использовании адъювантной терапии для лечения рака яичек на ранней стадии. Хотя 5-летняя выживаемость при раке яичек I стадии составляет приблизительно 99%, все еще существуют разногласия по поводу того, следует ли чрезмерно лечить пациентов со стадией I, чтобы предотвратить рецидив, или подождать, пока пациенты не испытают рецидив. Пациенты, получающие стандартные схемы химиотерапии, могут испытывать «вторичные злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания, нейротоксичность, нефротоксичность, легочную токсичность, гипогонадизм, снижение фертильности и психосоциальные проблемы». Таким образом, чтобы свести к минимуму чрезмерное лечение и избежать потенциальной долгосрочной токсичности, вызванной адъювантной терапией, большинство пациентов сегодня проходят лечение под активным наблюдением.
Побочные эффекты адъювантной терапии рака
В зависимости от того, какая форма лечения используется, адъювантная терапия может иметь побочные эффекты , как и любая терапия новообразований . Химиотерапия часто вызывает рвоту , тошноту , алопецию , мукозит , миелосупрессию, особенно нейтропению , иногда приводящую к сепсису . Некоторые химиотерапевтические агенты могут вызывать острый миелоидный лейкоз , в частности алкилирующие агенты . В редких случаях этот риск может перевешивать риск рецидива первичной опухоли . В зависимости от используемых агентов могут возникать побочные эффекты, такие как периферическая нейропатия , вызванная химиотерапией , лейкоэнцефалопатия , повреждение мочевого пузыря , запор или диарея , кровотечение или когнитивные нарушения после химиотерапии . Лучевая терапия вызывает лучевой дерматит и утомляемость и, в зависимости от облучаемой области, может иметь другие побочные эффекты. Например, лучевая терапия в мозг может привести к потере памяти , головную боль , алопецию , и лучевой некроз мозга . При облучении живота или позвоночника могут возникнуть тошнота, рвота, диарея и дисфагия . При облучении таза могут возникнуть простатит, проктит , дизурия , метрит , диарея и боли в животе. Адъювантная гормональная терапия рака простаты может вызвать сердечно-сосудистые заболевания и другие, возможно, серьезные побочные эффекты.