Кислая сфингомиелиназа - Acid sphingomyelinase
Кислая сфингомиелиназа - один из ферментов, входящих в семейство сфингомиелиназ (SMase), ответственных за катализ распада сфингомиелина до церамида и фосфорилхолина . Они подразделяются на щелочную, нейтральную и кислую SMase в зависимости от pH, при котором их ферментативная активность оптимальна. На ферментативную активность кислых сфингомиелиназ (аСМаз) могут влиять липиды, катионы, pH, окислительно-восстановительный потенциал и другие белки окружающей среды. В частности, было показано, что aSMases обладают повышенной ферментативной активностью в среде, обогащенной лизобисфофатидной кислотой (LBPA) или фосфатидилинозитом (PI), и ингибируют активность, когда присутствуют фосфорилированные производные PI.
Сфингомиелинфосфодиэстераза 1 [SMPD1] - это ген, который кодирует два фермента aSMase, различных в пулах сфингомиелина, которые они гидролизуют. Лизосомная сфингомиелиназа (L-SMase) обнаруживается в лизосомном компартменте, а секреторная сфингомиелиназа (S-SMase) обнаруживается внеклеточно.
Строение и каталитический механизм
Каталитический механизм кислой сфингомиелиназы - гидролиз сфингомиелина до церамида и фосфорилхолина.
Типы кислых сфингомиелиназ
Лизосомальная кислая сфингомиелиназа
Лизосомная кислая SMase считается одним из основных кандидатов на продукцию церамида при клеточном ответе на стресс; включая экологические оскорбления, инфекцию патогенами, лигирование рецепторов смерти и химиотерапевтические препараты. Основным механизмом доставки L-SMase в лизосомы является путь, опосредованный маннозо-6-фосфатным рецептором . L-SMase приобретает цинк, попадая в лизосомы, и считается, что цинк может играть роль в опосредовании клеточной активности L-SMase.
Секретируемая кислая сфингомиелиназа
Секретируемые кислотные SMase менее изучены, чем их лизосомные компартментализированные аналоги. S-SMases зависят от цинка и участвуют в метаболизме липопротеин-связанных SM до церамида и агрегации частиц LDL. В циркулирующих тромбоцитах нет нейтральной активности SMase, но они обладают ферментативной активностью S-SMase. Было показано, что в ответ на активацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, S-SMase высвобождается внеклеточно, и наблюдается параллельное снижение внутриклеточной L-SMase.
Роль в болезни
Ниманна-Пика, тип A и тип B
Лизосомные нарушения накопления, болезнь Ниманна-Пика, связанная с SMPD1 (Тип A и B), характеризуются дефицитом кислой сфингомиелиназы. Диагноз подтверждается активностью aSMase менее 10% в лимфоцитах периферической крови. Вызванный мутацией в гене SMPD1, он обнаруживается в популяции 1: 250 000. Мутации этого гена чаще встречаются у ашкеназских евреев (1: 80-1: 100) или у выходцев из Северной Африки.
Ниманна-Пика, тип C
Тип С Ниманна-Пика (NPC) также является лизосомным расстройством накопления, но вместо этого вызывается мутацией в гене NPC1 или NPC2 . Несмотря на наличие функционального гена SMPD1, было показано, что фибробласты NPC ингибируют активность aSMase. Функциональная потеря активности aSMase также может быть связана с измененным переносом (вызывающим накопление холестерина) или прямым действием на фермент. Кроме того, нарушение регуляции BMP / LBPA в NPC может способствовать снижению активности aSMase, поскольку было показано, что LBPA усиливает ферментативную активность.
Сердечно-сосудистые патофизиологические состояния
Атеросклероз возникает из-за утолщения стенок артерий из-за отложений холестерина и триглицеридов на стенках клеток. Липидные отложения стимулируются высоким уровнем циркулирующих ЛПНП , часто вызванным неадекватным удалением частицами ЛПВП . Было показано, что кислая SMase ускоряет прогрессирование атеросклеротических поражений, способствуя агрегации липопротеинов на стенках артерий. Ингибирование aSMases в настоящее время является терапевтической мишенью для лечения атеросклероза .
Диабет
Секретируемая aSMase также может играть роль в диабете . Активация S-SMase, вызванная воспалением, может способствовать развитию инсулинорезистентности за счет увеличения выработки церамида.
