Ацетилцистеин - Acetylcysteine

Ацетилцистеин
Ацетилцистеин2DACS.svg
Ацетилцистеин 3D.png
Клинические данные
Произношение / Ə ˌ с я т əl с ɪ ы т я п / и аналогичные ( / ə ˌ с ɛ т əl -, ˌ æ с ɪ т əl -, - т я н / )
Торговые наименования Ацетадот, Флуимуцил, Мукомист, другие
Другие имена N- ацетилцистеин; N- ацетил- L- цистеин ; NALC; НАК
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		 Внутрь, инъекция, ингаляция
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 10% (устно)
Связывание с белками От 50 до 83%
Метаболизм Печень
Ликвидация Период полураспада 5,6 часов
Экскреция Почечный (30%), фекальный (3%)
Идентификаторы
  • (2 R ) -2-ацетамидо-3-сульфанилпропановая кислота
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.009.545 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 5 H 9 N O 3 S
Молярная масса 163,19  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Удельное вращение + 5 ° (c = 3% в воде)
Температура плавления От 109 до 110 ° C (от 228 до 230 ° F)
  • C / C (= N / [C @@ H] (CS) C (= O) O) / O
  • InChI = 1S / C5H9NO3S / c1-3 (7) 6-4 (2-10) 5 (8) 9 / h4,10H, 2H2,1H3, (H, 6,7) (H, 8,9) / t4 - / м0 / с1 проверитьY
  • Ключ: PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N проверитьY
  (проверять)

Ацетилцистеин , также известный как N- ацетилцистеин ( NAC ), представляет собой лекарство , которое используется для лечения передозировки парацетамола (ацетаминофена) и для разжижения густой слизи у людей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, такими как пневмония и бронхит . Он использовался для лечения лактобезоара у младенцев. Его можно принимать внутривенно , перорально или вдыхать в виде тумана. Некоторые люди используют его в качестве пищевой добавки .

Общие побочные эффекты включают тошноту и рвоту при приеме внутрь. Кожа иногда может покраснеть и зудеть при любом способе введения. Также может возникнуть неиммунный тип анафилаксии . Это кажется безопасным во время беременности. При передозировке парацетамола он работает за счет повышения уровня глутатиона , антиоксиданта, который может нейтрализовать токсичные продукты распада парацетамола. При вдыхании он действует как муколитик , уменьшая густоту слизи.

Ацетилцистеин был первоначально запатентован в 1960 году и стал использоваться в медицине в 1968 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он доступен как непатентованный препарат и стоит недорого.

Использует

Ацетилцистеин в виде шипучей таблетки

Передозировка парацетамолом

Основная статья: Отравление парацетамолом

Для лечения передозировки парацетамола (ацетаминофена) доступны внутривенные и пероральные формы ацетилцистеина . Когда парацетамол принимается в больших количествах, в организме накапливается второстепенный метаболит, называемый N- ацетил- п- бензохинонимином ( NAPQI ). Обычно он конъюгирован с глутатионом , но при приеме в избытке запасов глутатиона в организме недостаточно, чтобы дезактивировать токсичный NAPQI. Затем этот метаболит может вступать в реакцию с ключевыми печеночными ферментами, повреждая клетки печени . Это может привести к серьезному повреждению печени и даже смерти от острой печеночной недостаточности .

При лечении передозировки парацетамола (ацетаминофена) ацетилцистеин поддерживает или восполняет истощенные запасы глутатиона в печени и усиливает нетоксичный метаболизм парацетамола. Эти действия служат для защиты клеток печени от токсичности NAPQI. Он наиболее эффективен для предотвращения или уменьшения повреждения печени при введении в течение 8–10 часов после передозировки. Исследования показывают, что уровень токсичности для печени составляет примерно 3%, когда ацетилцистеин вводится в течение 10 часов после передозировки.

Хотя внутривенный и пероральный ацетилцистеин одинаково эффективны при этом показании, пероральное введение обычно плохо переносится из-за более высокой дозировки, необходимой для преодоления его низкой пероральной биодоступности , неприятного вкуса и запаха, а также более высокой частоты побочных эффектов при приеме внутрь, особенно тошнота и рвота. Предыдущие фармакокинетические исследования ацетилцистеина не рассматривали ацетилирование как причину низкой биодоступности ацетилцистеина. Ацетилцистеин при пероральном приеме идентичен по биодоступности предшественникам цистеина. Однако от 3% до 6% людей, получающих ацетилцистеин внутривенно, демонстрируют тяжелую, похожую на анафилаксию аллергическую реакцию, которая может включать сильное затруднение дыхания (из-за бронхоспазма ), снижение артериального давления , сыпь, отек Квинке , а иногда также тошноту и рвоту. . Повторные дозы ацетилцистеина внутривенно вызывают у этих людей прогрессивное ухудшение этих аллергических реакций.

Несколько исследований показали, что эта анафилаксическая реакция чаще возникает у людей, которым вводят ацетилцистеин внутривенно, несмотря на то, что уровни парацетамола в сыворотке недостаточно высоки, чтобы считаться токсичными.

Легкие

Вдыхаемый ацетилцистеин использовался для муколитической («растворяющей слизь») терапии в дополнение к другим методам лечения респираторных заболеваний с чрезмерным и / или густым выделением слизи. Он также используется в послеоперационном периоде в качестве диагностического средства и при трахеотомии . Его можно считать неэффективным при муковисцидозе . В Кокрановском обзоре муковисцидоза 2013 г. не было обнаружено никаких доказательств его пользы.

Ацетилцистеин используется при лечении обструктивного заболевания легких в качестве вспомогательного средства.

Почки и мочевой пузырь

Доказательства пользы ацетилцистеина для предотвращения заболевания почек, вызванного радиоконтрастом, неоднозначны.

Ацетилцистеин использовался при геморрагическом цистите , вызванном циклофосфамидом , хотя месна обычно предпочтительна из-за способности ацетилцистеина снижать эффективность циклофосфамида.

Психиатрия

Ацетилцистеин изучался на предмет основных психических расстройств, включая биполярное расстройство , большое депрессивное расстройство и шизофрению .

Существуют предварительные доказательства того, что N- ацетилцистеин также используется при лечении болезни Альцгеймера , аутизма , обсессивно-компульсивного расстройства , определенных наркотических зависимостей ( кокаин ), лекарственной невропатии , трихотилломании , расстройства экскориации и определенной формы эпилепсии ( прогрессирующая миоклоническая болезнь ). Предварительные данные показали эффективность при тревожном расстройстве , синдроме дефицита внимания и гиперактивности и легкой черепно-мозговой травме, хотя требуются подтверждающие исследования. Предварительные данные также подтверждают употребление каннабиса при расстройствах, связанных с употреблением каннабиса .

Биполярное расстройство

В биполярном расстройстве , N -acetylcysteine был перепрофилировать в качестве стратегии дополнения для депрессивных эпизодов в свете возможной роли воспаления в патогенезе аффективных расстройств . Тем не менее, метааналитические данные показывают, что добавление N- ацетилцистеина было более эффективным, чем плацебо, только в снижении баллов по шкале депрессии (доказательства низкого качества), без положительного воздействия на результаты ответа и ремиссии, что ограничивало его возможную роль в клинической практике на сегодняшний день.

Зависимость

На сегодняшний день данные не подтверждают эффективность N- ацетилцистеина в лечении зависимости от азартных игр , метамфетамина или никотина . Основываясь на ограниченных данных, NAC, по-видимому, нормализует нейротрансмиссию глутамата в прилежащем ядре и других структурах мозга, частично за счет усиления экспрессии транспортера возбуждающих аминокислот 2 (EAAT2), также известного как транспортер глутамата 1 (GLT1), у лиц с зависимостью. Хотя было продемонстрировано, что NAC модулирует нейротрансмиссию глутамата у взрослых людей, зависимых от кокаина , NAC, по-видимому, не модулирует нейротрансмиссию глутамата у здоровых взрослых людей. Было высказано предположение, что NAC оказывает положительное влияние за счет модуляции нейротрансмиссии глутамата и дофамина, а также своих антиоксидантных свойств.

Микробиологическое использование

Ацетилцистеин можно использовать в методе Петрова, то есть в разжижении и обеззараживании мокроты , при подготовке к выделению микобактерий . Он также показывает значительную противовирусную активность в отношении вирусов гриппа А .

Ацетилцистеин обладает бактерицидными свойствами и разрушает бактериальные биопленки клинически значимых патогенов, включая Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis , Enterobacter cloacae , Staphylococcus epidermidis и Klebsiella pneumoniae .

Другое использование

Ацетилцистеин использовался для образования комплекса палладия , чтобы помочь ему раствориться в воде. Это помогает удалить палладий из лекарств или прекурсоров, синтезируемых реакциями сочетания, катализируемыми палладием. N- актелилцистеин можно использовать для защиты печени.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами при внутривенном введении ацетилцистеина являются сыпь, крапивница и зуд . Сообщается , что до 18% пациентов испытывают анафилаксические реакции, которые определяются как сыпь, гипотензия , хрипы и / или одышка. Сообщалось о более низких показателях анафилактоидных реакций при более медленных темпах инфузии.

Побочные эффекты для ингаляционных форм ацетилцистеина включают тошноту, рвоту, стоматит , лихорадку, ринорею , сонливость, липкость, стеснение в груди и бронхоспазм. Сообщается, что бронхоспазм, хотя и нечасто, у некоторых пациентов возникает непредсказуемо.

Сообщалось о побочных эффектах пероральных форм ацетилцистеина, включая тошноту, рвоту, сыпь и лихорадку.

Большие дозы на мышиной модели показали, что ацетилцистеин потенциально может вызвать повреждение сердца и легких . Они обнаружили, что ацетилцистеин метаболизируется до S- нитрозо- N- ацетилцистеина (SNOAC), что увеличивает кровяное давление в легких и правом желудочке сердца ( гипертензия легочной артерии ) у мышей, получавших ацетилцистеин. Эффект был аналогичен эффекту, наблюдаемому после 3-недельного воздействия окружающей среды с недостатком кислорода (хроническая гипоксия ). Авторы также обнаружили, что SNOAC вызывает гипоксический ответ при экспрессии нескольких важных генов как in vitro, так и in vivo .

Значение этих результатов для длительного лечения ацетилцистеином еще не исследовано. Доза, используемая Палмером и его коллегами, была значительно выше, чем у людей, и составляла около 20 граммов в день. Тем не менее, положительное влияние на возрастной контроль дыхания ( гипоксический респираторный ответ ) наблюдалось ранее у людей при более умеренных дозах.

Хотя N- ацетилцистеин предотвращал повреждение печени при приеме перед алкоголем, при приеме через четыре часа после алкоголя он усугублял повреждение печени в зависимости от дозы.

Фармакология

Фармакодинамика

Ацетилцистеин служит в качестве пролекарства к L-цистеин , предшественник к биологической антиоксидантной глутатиона . Следовательно, введение ацетилцистеина пополняет запасы глутатиона .

L-цистеин также служит предшественником цистина , который, в свою очередь, служит субстратом для цистин-глутаматного антипортера на астроцитах ; следовательно, увеличивается выброс глутамата во внеклеточное пространство. Этот глутамат, в свою очередь, действует на рецепторы mGluR 2/3 , а при более высоких дозах ацетилцистеина - на mGluR 5 .

Ацетилцистеин также обладает некоторыми противовоспалительными эффектами, возможно, за счет ингибирования NF-κB и модуляции синтеза цитокинов.

Фармакокинетика.

Ацетилцистеин интенсивно метаболизируется в печени, CYP450 минимален, выведение с мочой составляет 22-30% с периодом полувыведения 5,6 часов у взрослых и 11 часов у новорожденных.

Химия

Ацетилцистеин является N - ацетил производных аминокислот L - цистеина , и является предшественником в формировании антиоксидантный глутатиона в организме. Тиол (сульфгидрильные) группа придает антиоксидантное действие и может снизить свободные радикалы .

N- ацетил-L-цистеин растворим в воде и спирте и практически не растворим в хлороформе и эфире.

Он представляет собой литой порошок от белого до белого цвета со светло-желтым цветом и имеет pKa 9,5 при 30 ° C.

Лекарственные формы

Ацетилцистеин выпускается в разных лекарственных формах для разных показаний:

  • Раствор для ингаляций (Ассист, Мукомист, Мукосил) - ингаляционный для муколитической терапии.
  • Внутривенное введение (Ассист, Парволекс, Ацетадот) - лечение передозировки парацетамолом / ацетаминофеном
  • Распыляется в виде вдыхаемого пара, особенно при лечении муковисцидоза и других острых легочных состояний.
  • Раствор для приема внутрь - различные показания
  • Шипучие таблетки
  • Глазной раствор - для муколитической терапии
  • Таблетки - иногда в составе формулы с замедленным высвобождением, которые продаются как пищевая добавка.
  • Капсулы

Препараты для внутривенных инъекций и ингаляций, как правило, отпускаются только по рецепту, тогда как пероральный раствор и шипучие таблетки доступны без рецепта во многих странах. Ацетилцистеин доступен в Соединенных Штатах в качестве пищевой добавки, обычно в форме капсул.

Общество и культура

NAC был впервые изучен как лекарство в 1963 году. Amazon исключил NAC для продажи в США в 2021 году из-за заявлений FDA о том, что он классифицируется как лекарство, а не как добавка.

Исследовать

Хотя многие антиоксиданты были исследованы для лечения большого количества заболеваний за счет снижения негативного эффекта окислительного стресса , ацетилцистеин является одним из немногих, которые дали многообещающие результаты и в настоящее время уже одобрены для лечения передозировки парацетамола.

  • В MDX- моделях мышечной дистрофии Дюшенна у мышей лечение 1-2% ацетилцистеином в питьевой воде значительно снижает повреждение мышц и увеличивает силу.
  • Он изучается при таких условиях, как аутизм , когда цистеин и родственные серосодержащие аминокислоты могут быть истощены из-за многофакторной дисфункции путей метилирования, участвующих в катаболизме метионина .
  • Исследования на животных также продемонстрировали его эффективность в снижении ущерба, связанного с травмой головного мозга или позвоночника средней степени тяжести, а также с повреждением головного мозга, вызванным ишемией. В частности, было продемонстрировано снижение потерь нейронов и улучшение когнитивных и неврологических исходов, связанных с этими травмирующими событиями.
  • Было высказано предположение, что ацетилцистеин может помочь людям с триадой Самтера за счет повышения уровня глутатиона, что способствует более быстрому расщеплению салицилатов , хотя нет никаких доказательств его пользы.
  • Небольшие исследования показали, что ацетилцистеин полезен людям с блефаритом . Было показано, что он уменьшает болезненность глаз, вызванную синдромом Шегрена . Также было показано, что N- ацетилцистеин может защищать улитку человека от субклинической потери слуха, вызванной громкими шумами, такими как импульсный шум. В моделях на животных он снизил возрастную потерю слуха.
  • Он показал свою эффективность при лечении болезни Унверрихта-Лундборга в открытом испытании на четырех пациентах. Было задокументировано заметное уменьшение миоклонии и некоторая нормализация соматосенсорных вызванных потенциалов при лечении ацетилцистеином.
  • Пристрастие к некоторым наркотикам, вызывающим зависимость (например, кокаину , героину , алкоголю и никотину ), коррелирует со стойким снижением экспрессии возбуждающего переносчика аминокислот 2 (EAAT2) в прилежащем ядре (NAcc); снижение экспрессии EAAT2 в этой области связано с поведением, вызывающим привыкание к наркотикам. В частности, долгосрочное нарушение регуляции нейротрансмиссии глутамата в NAcc у наркоманов связано с увеличением уязвимости к рецидиву после повторного воздействия вызывающего привыкание препарата или связанных с ним сигналов . Лекарства, которые помогают нормализовать экспрессию EAAT2 в этой области, такие как N- ацетилцистеин, были предложены в качестве дополнительной терапии для лечения зависимости от кокаина, никотина, алкоголя и других наркотиков.
  • Он проходит испытания на уменьшение симптомов похмелья, но результаты клинических испытаний все еще оцениваются.
  • Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 262 пациентов показало, что лечение NAC хорошо переносится и привело к значительному снижению частоты гриппоподобных эпизодов, тяжести и продолжительности пребывания в постели.

Психиатрия

Ацетилцистеин изучается при ряде психических расстройств. В нескольких обзорах были обнаружены предварительные доказательства использования N- ацетилцистеина в лечении болезни Альцгеймера , аутизма , биполярного расстройства , лекарственной невропатии , большого депрессивного расстройства , обсессивно-компульсивного расстройства , шизофрении , определенных наркотических зависимостей ( кокаин ), трихотилломании , расстройства экскориации и т. Д. определенная форма эпилепсии ( прогрессирующая миоклоническая ). Предварительные данные показали эффективность при тревожном расстройстве , синдроме дефицита внимания и гиперактивности и легкой черепно-мозговой травме, хотя требуются подтверждающие исследования. Предварительные данные также подтверждают употребление каннабиса при расстройствах, связанных с употреблением каннабиса .

Биполярное расстройство

В биполярном расстройстве , N -acetylcysteine был перепрофилировать в качестве стратегии дополнения для депрессивных эпизодов в свете возможной роли воспаления в патогенезе аффективных расстройств . Тем не менее, метааналитические данные показывают, что добавление N- ацетилцистеина было более эффективным, чем плацебо, только в снижении баллов по шкале депрессии (доказательства низкого качества), без положительного воздействия на результаты ответа и ремиссии, что ограничивало его возможную роль в клинической практике на сегодняшний день.

COVID-19

NAC рассматривается как возможное лечение COVID-19 .

использованная литература

внешние ссылки

  • «Ацетилцистеин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.