5-HT 3 рецептор -5-HT3 receptor

5-НТ 3 рецепторов принадлежит к Cys-петле надсемейство из лиганд-ионных каналов (LGICs) и , следовательно , структурно и функционально отличается от всех других рецепторов 5-HT (5-гидрокситриптамина или серотонина ) рецепторов , которые являются G-белком рецепторы . Этот ионный канал является катион- селективным и опосредует деполяризацию и возбуждение нейронов в центральной и периферической нервной системах .

Как и другие ионные каналы, управляемые лигандом, рецептор 5-HT 3 состоит из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной ионопроводящей поры, проницаемой для ионов натрия (Na), калия (K) и кальция (Ca). Связывание нейромедиатора 5-гидрокситриптамина ( серотонина ) с рецептором 5-HT 3 открывает канал, что, в свою очередь, приводит к возбуждающей реакции в нейронах. Быстро активирующий, десенсибилизирующий входящий ток в основном переносится ионами натрия и калия . Рецепторы 5-HT 3 имеют незначительную проницаемость для анионов . Они наиболее тесно связаны по гомологии с никотиновым рецептором ацетилхолина .

Состав

Рецептор 5-HT 3 заметно отличается по структуре и механизму от других подтипов рецепторов 5-HT , которые все связаны с G-белком . Функциональный канал может состоять из пяти идентичных субъединиц 5-HT 3A (гомопентамерных) или смеси 5-HT 3A и одной из четырех других 5-HT 3B , 5-HT 3C , 5-HT 3D или 5-HT. 3E субъединицы (гетеропентамеры). По-видимому, только субъединицы 5-HT 3A образуют функциональные гомопентамерные каналы. Все другие подтипы субъединиц должны гетеропентамеризоваться с субъединицами 5-HT 3A для образования функциональных каналов. Кроме того, в настоящее время не обнаружено каких-либо фармакологических различий между гетеромерным 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE и гомомерным рецептором 5-HT 3A . N-концевое гликозилирование субъединиц рецептора имеет решающее значение для сборки субъединиц и переноса через плазматическую мембрану.

Рисунок 2. Субъединицы собраны в виде пентамера (справа), и каждая субъединица имеет четыре трансмембранных домена (слева).

Субъединицы окружают центральный ионный канал псевдосимметричным образом (рис. 1). Каждая субъединица включает внеклеточный N-концевой домен, который включает сайт связывания ортостерического лиганда; трансмембранный домен состоит из четырех соединенных между собой альфа - спиралей (М1-М4), с внеклеточной петлей М2-М3 , участвующей в механизме стробирования; большой цитоплазматический домен между M3 и M4, участвующий в переносе и регуляции рецепторов; и короткий внеклеточный С-конец (рис. 1). В то время как внеклеточный домен является местом действия агонистов и конкурентных антагонистов , трансмембранный домен содержит центральную ионную пору, рецепторные ворота и основной фильтр селективности, который позволяет ионам пересекать клеточную мембрану .

Гены человека и мыши

Гены, кодирующие человеческие 5-HT 3 рецепторы, расположены на хромосомах 11 (HTR3A, HTR3B) и 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), поэтому похоже, что они возникли в результате дупликаций генов . Гены HTR3A и HTR3B кодируют субъединицы 5-HT 3A и 5-HT 3B, а HTR3C , HTR3D и HTR3E кодируют субъединицы 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E . HTR3C и HTR3E, по-видимому, не образуют функциональных гомомерных каналов, но при совместной экспрессии с HTR3A они образуют гетеромерный комплекс со сниженной или повышенной эффективностью 5-HT . Патофизиологическая роль этих дополнительных подразделений до сих пор не определена.

Ген рецептора 5-HT 3A человека аналогичен по структуре гену мыши, который имеет 9 экзонов и занимает площадь около 13 т.п.н. Четыре его интрона находятся точно в том же положении, что и интроны в гене гомологичного рецептора α7-ацетилхолина , что ясно показывает их эволюционное родство.

Рисунок 3. Структура гена рецептора 5HT3 мыши , показывающая его 9 экзонов (E1-E9), соответствующих экзонам, показанным на кДНК ниже. 5'-концы экзонов 2, 6 и 9 имеют альтернативные сайты сплайсинга. Рисунок в масштабе. Изменено по Uetz et al. 1994 г.

Выражение . Гены 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E имеют тенденцию демонстрировать периферически ограниченный паттерн экспрессии с высокими уровнями в кишечнике . Например, в двенадцатиперстной кишке и желудке человека мРНК 5-HT 3C и 5-HT 3E может быть больше, чем для 5-HT 3A и 5-HT 3B .

Полиморфизм . У пациентов, получавших химиотерапевтические препараты, определенный полиморфизм гена HTR3B может предсказать успешное противорвотное лечение. Это может указывать на то, что субъединица рецептора 5-HTR3B может использоваться в качестве биомаркера эффективности противорвотного препарата.

Фигура 4. Последовательность кДНК мышиного рецептора 5HT3 . КДНК кодирует 122 нуклеотидную 5 'UTR и ~ 510 нуклеотидных 3' UTR. Прямоугольники указывают экзоны, а числа под экзонами указывают их длину. Например, первый экзон кодирует 22 аминокислоты плюс один нуклеотид, принадлежащий расщепленному кодону, а еще 2 нуклеотида кодируются следующим экзоном. M1-4 обозначают трансмембранные спирали, а CC обозначает петлю цистеина. Изменено по Uetz et al. 1994 г.

Распределение тканей

Рецептор 5-HT 3 экспрессируется в центральной и периферической нервной системе и опосредует множество физиологических функций. На клеточном уровне было показано, что постсинаптические 5-HT 3 рецепторы опосредуют быструю возбуждающую синаптическую передачу в неокортикальных интернейронах, миндалевидном теле и гиппокампе крыс , а также в зрительной коре головного мозга хорьков . Рецепторы 5-HT 3 также присутствуют на пресинаптических нервных окончаниях. Есть некоторые доказательства роли в модуляции высвобождения нейромедиаторов, но доказательства неубедительны.

Эффекты

Когда рецептор активируется для открытия ионного канала агонистами , наблюдаются следующие эффекты:

Агонисты

Агонисты рецептора включают:

Антагонисты

Основная статья: антагонист 5-HT3

Антагонисты рецептора (отсортированные по их терапевтическому применению) включают:

Положительные аллостерические модуляторы

Эти агенты не являются агонистами рецептора, но увеличивают сродство или эффективность рецепторов к агонистам:

Открытие

Идентификация рецептора 5-HT 3 не проводилась до 1986 года, в связи с отсутствием селективных фармакологических инструментов. Однако открытие того, что рецептор 5-HT 3 играет важную роль в рвоте , вызванной химиотерапией и лучевой терапией , и сопутствующая разработка селективных антагонистов рецептора 5-HT 3 для подавления этих побочных эффектов вызвали большой интерес со стороны фармацевтической промышленности и поэтому вскоре последовала идентификация рецепторов 5-HT 3 в клеточных линиях и нативных тканях.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки