Синдром делеции 22q13 - 22q13 deletion syndrome

Синдром делеции 22q13
Другие имена Синдром Фелана – Макдермида
Человеческий мужской кариотп высокого разрешения - Хромосома 22 cropped.png
Мутации хромосомы 22 вызывают синдром 22q13.
Специальность Медицинская генетика Отредактируйте это в Викиданных

Синдром делеции 22q13 , также известный как синдром Фелана-Макдермида ( PMS ), является генетическим заболеванием, вызываемым делециями или перестройками на q-конце (длинном плече) хромосомы 22 . Любая аномальная генетическая вариация в области q13, которая имеет значительные проявления ( фенотип ), типичные для терминальной делеции, может быть диагностирована как синдром делеции 22q13. Исследователи расходятся во мнениях относительно точного определения синдрома делеции 22q13. Консорциум по развитию синаптопатий определяет ПМС как вызванный мутациями SHANK3 , определение, которое, по-видимому, исключает терминальные делеции. Требование о включении SHANK3 в определение поддерживают многие, но не те, кто впервые описал синдром делеции 22q13.

Прототипическая терминальная делеция 22q13 может быть обнаружена с помощью анализа кариотипа , но многие терминальные и интерстициальные делеции слишком малы. Доступность технологии микрочипов ДНК для одновременного выявления множества генетических проблем была предпочтительным диагностическим инструментом. Снижение стоимости секвенирования всего экзома и, в конечном итоге, секвенирования всего генома может заменить технологию микрочипов ДНК для оценки кандидатов. Однако тесты флуоресценции in situ гибридизации (FISH) остаются ценными для диагностики случаев мозаицизма (мозаичная генетика) и хромосомных перестроек (например, кольцевой хромосомы , несбалансированной хромосомной транслокации ). Хотя ранние исследователи искали моногенное ( генетическое заболевание одного гена ) объяснение, недавние исследования не подтвердили эту гипотезу (см. Этиология ).

Признаки и симптомы

Пострадавшие имеют широкий спектр медицинских и поведенческих проявлений (таблицы 1 и 2). Пациенты постоянно характеризуются общей задержкой развития, умственной отсталостью, аномалиями речи, поведением, подобным РАС , гипотонией и легкими дисморфическими особенностями . В таблице 1 приведены дисморфические и медицинские состояния, о которых сообщалось у людей с ПМС. В таблице 2 приведены психиатрические и неврологические аспекты, связанные с ПМС. Большинство исследований включают в себя небольшие выборки или основаны на отчете родителей или обзоре медицинских карт для сбора информации, которая может частично объяснять вариативность в представлении некоторых из представленных характеристик. Для дальнейшей характеристики фенотипа необходимы более масштабные проспективные исследования.

Таблица 1: дисморфические особенности и сопутствующие соматические заболевания, о которых сообщалось у лиц с синдромом Фелана – Макдермида
Дисморфическая особенность Процент (%) Сопутствующие медицинские заболевания Процент (%)
Макроцефалия 7–31 Гипотиреоз 3–6
Микроцефалия 11–14 Нарушение сна 41–46
Долихоцефалия 23–86 Гастроэзофагеальный рефлюкс 42–44
Длинные ресницы 43–93 Повышенный болевой порог 10–88
Луковичный нос 47–80 Запор / диарея 38–41
Небо с высокой аркой 25–47 Аномалии изображений головного мозга 7–75
Неправильный прикус / широко расставленные зубы 19 Рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей 8–53
Полные щеки 25 Почечные аномалии 17–26
Острый подбородок 22–62 Лимфедема 8–53
Большие мясистые руки 33–68 Судороги 14–41
Гипопластические / диспластические ногти 3–78 Косоглазие 6–26
Гиперрасширяемость 25–61 Невысокий рост 11–13
Аномальное искривление позвоночника 22 Высокий рост / ускоренный рост 3–18
Крестцовая ямочка 13–37 Сердечные дефекты 3–25
Синдактилия 2-го и 3-го пальцев стопы 48 Преждевременное или отсроченное половое созревание 12
Таблица 2: психиатрические и неврологические проявления, связанные с синдромом Фелана – Макдермида
Психиатрические и неврологические проявления Процент (%)
Расстройство аутистического спектра > 25
Интеллектуальная недееспособность ~ 100
Глобальная задержка развития ~ 100
Отсутствующая или сильно нарушенная речь > 75
Сенсорное поисковое поведение (выговаривание предметов) > 25
Скрежет зубами > 25
Гиперактивность и невнимательность > 50
Стереотипные движения > 50
Гипотония > 50
Мелкие и грубые двигательные аномалии > 90
Плохая координация движений. > 90
Аномалии походки > 90
Нарушения визуального отслеживания > 85
Эпилепсия 17–41
Структурные аномалии головного мозга 44–100
Проблемы со сном > 40

Причина

Различные делеции затрагивают концевую область длинного плеча хромосомы 22 ( отцовская хромосома в 75% случаев), от 22q13.3 до 22qter. Хотя делеция чаще всего является результатом мутации de novo, существует унаследованная форма, возникающая в результате семейных хромосомных транслокаций с вовлечением 22-й хромосомы. В форме de novo размер терминальной делеции варьируется и может составлять от 130 Кбайт (130 000 пар оснований ) до 9 Мбайт. Удаления размером менее 1 Мб очень редки (около 3%). Остальные 97% терминальных делеций затрагивают от 30 до 190 генов (см. Список ниже). Одно время считалось, что размер делеции не связан с основными клиническими особенностями. Это наблюдение привело к акценту на гене SHANK3 , который расположен рядом с концом хромосомы 22. Интерес к SHANK3 вырос, поскольку он стал ассоциироваться с расстройством аутистического спектра (РАС) и шизофренией . С тех пор двенадцать других генов 22q13 ( MAPK8IP2 , CHKB , SCO2 , SBF1 , PLXNB2 , MAPK12 , PANX2 , BRD1 , CELSR1 , WNT7B , TCF20 ) были связаны с расстройством аутистического спектра и / или шизофренией (см. Ссылки ниже). Некоторые мутации SHANK3 имитируют синдром делеции 22q13, но мутации и микроделеции SHANK3 имеют весьма различное влияние.

Некоторые из основных особенностей синдрома делеции 22q13 зависят от размера делеции и не зависят от потери SHANK3 . Как отмечалось выше, дистальный 1 Mb 22q представляет собой богатую генами область. Слишком мало клинических случаев, чтобы статистически измерить взаимосвязь между размером делеции и фенотипом в этой области. SHANK3 также примыкает к кластеру генов ( ARSA и MAPK8IP2 ), который с высокой вероятностью вносит вклад в ASD, предполагая, что эффекты делеции SHANK3 могут быть неотличимы от других генетических потерь. Знаковое исследование нейронов индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, культивированных у пациентов с синдромом делеции 22q13, показывает, что восстановление белка SHANK3 приводит к значительному, но неполному восстановлению мембранных рецепторов, подтверждая как существенную роль SHANK3, так и дополнительную роль других генов в развитии дистальный 1 Mb хромосомы 22.

Существует интерес к влиянию MAPK8IP2 (также называемого IB2) на синдром делеции 22q13. MAPK8IP2 особенно интересен тем , что он регулирует баланс между рецепторами NMDA и АМРОЙ . Гены SULT4A1 и PARVB могут вызывать синдром делеции 22q13 в случаях более проксимальных интерстициальных и больших терминальных делеций. В области 22q13 имеется около 187 генов, кодирующих белок. Группа генов ( MPPED1 , CYB5R3 , FBLN1 , NUP50 , C22ORF9 , KIAA1644 , PARVB , TRMU, WNT7B и ATXN10 ), а также микроРНК могут вносить вклад в потерю языка, что в значительной степени зависит от размера делеции. В том же исследовании было обнаружено, что макроцефалия, наблюдаемая у пациентов с синдромом делеции 22q13, может быть связана с WNT7B . FBLN1 отвечает за синполидактилию, а также за ее вклад в неврологические проявления ( OMIM 608180 ).

RABL2B ACR ХВОСТОВИК3 ARSA MAPK8IP2 ЧКБ CPT1B SYCE3 KLHDC7B ODF3B TYMP SCO2
NCAPH2 LMF2 MIOX ADM2 SBF1 PPP6R2 DENND6B PLXNB2 MAPK11 MAPK12 HDAC10 TUBGCP6
SELO TRABD PANX2 MOV10L1 MLC1 IL17REL PIM3 CRELD2 ALG12 ZBED4 BRD1 FAM19A5
FLJ32756 TBC1D22A CERK GRAMD4 CELSR1 ТРМУ BC069212 GTSE1 TTC38 PKDREJ CDPF1 PPARA
WNT7B ATXN10 FBLN1 RIBC2 SMC1B FAM118A УПК3А KIAA0930 NUP50 PHF21B PRR5-ARHGAP8 LDOC1L
KIAA1644 PARVG TRNA_SeC PARVB SAMM50 PNPLA3 PNPLA5 SULT4A1 EFCAB6 MPPED1 SCUBE1 TTLL12
TSPO MCAT БИК TTLL1 PACSIN2 ARFGAP3 A4GALT ATP5L2 DL490307 CYB5R3 RNU12 POLDIP3
SERHL2 RRP7A NFAM1 TCF20 CYP2D6 NDUFA6 SMDT1 FAM109B НАГА WBP2NL CENPM TNFRSF13C
SHISA8 SREBF2 CCDC134 MEI1 C22orf46 NHP2L1 XRCC6 DESI1 PMM1 CSDC2 POLR3H ACO2
PHF5A TOB2 TEF ZC3H7B RANGAP1 ЧАДЛ L3MBTL2 EP300 RBX1 ДНКJB7 XPNPEP3 ST13
SLC25A17 MCHR1 MKL1 SGSM3 ADSL TNRC6B FAM83F GRAP2 ENTHD1 CACNA1I RPS19BP1 ATF4
SMCR7L MGAT3 TAB1 SNORD43 RPL3 PDGFB CBX7 APOBEC3H APOBEC3F APOBEC3D APOBEC3C APOBEC3B
CBX6 NPTXR DNAL4 ВС2 GTPBP1 JOSD1 TOMM22 CBY1 FAM227A DMC1 DDX17 KDELR3
KCNJ4 CSNK1E TMEM184B MAFF MAFF PLA2G6 BAIAP2L2 SLC16A8 ВЫБРАТЬ1 SOX10 POLR2F C22orf23
MICALL1 EIF3L ANKRD54 GALR3 GCAT H1F0 TRIOBP NOL12 LGALS1 SH3BP1 GGA1 LGALS2
CDC42EP1 CARD10 MFNG ELFN2 CYTH4

Таблица генов, кодирующих белок, участвующих в синдроме делеции 22q13 (на основе Human Genome Browser - сборка hg38). Подчеркнутый выделяет 13 генов, связанных с аутизмом. Полужирным шрифтом выделены гены, связанные с гипотонией (на основе поиска «гипотония» браузером по фенотипу человека и базы данных OMIM).

Диагностика и лечение

1. Клиническая генетика и генетическое тестирование

Для подтверждения диагноза ПМС необходимо генетическое тестирование. Типичная терминальная делеция 22q13 может быть обнаружена с помощью анализа кариотипа , но многие терминальные и интерстициальные делеции слишком малы для обнаружения с помощью этого метода. У детей с подозрением на задержку развития или РАС следует заказывать хромосомный микрочип. Большинство случаев будет идентифицировано с помощью микроматрицы; однако небольшие вариации в генах могут быть упущены. Снижение стоимости секвенирования всего экзома может заменить технологию ДНК-микрочипов для оценки генов-кандидатов. Биологические родители должны быть протестированы с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), чтобы исключить сбалансированные транслокации или инверсии. Сбалансированная транслокация у родителя увеличивает риск рецидива и наследственности внутри семьи (рис. 3).

Клинические генетические исследования и обследования на дисморфологию должны проводиться для оценки роста, пубертатного развития, дисморфических особенностей (таблица 1) и скрининга на дефекты органов (таблица 2).

2. Когнитивная и поведенческая оценка

Все пациенты должны пройти комплексную оценку развития, когнитивных способностей и поведения клиницистами, имеющими опыт работы с нарушениями развития. Когнитивная оценка должна быть адаптирована для людей со значительной задержкой речи и развития. Все пациенты должны быть направлены на специализированные речевые / языковые, профессиональные и физиотерапевтические осмотры.

3. Неврологическое управление

Детский невролог должен регулярно наблюдать за пациентами с ПМС для контроля двигательного развития, координации и походки, а также состояний, которые могут быть связаны с гипотонией. Окружность головы следует выполнять в плановом порядке до 36 месяцев. Учитывая высокий уровень судорожных расстройств (до 41% пациентов), описанный в литературе у пациентов с ПМС, и его общее негативное влияние на развитие, видео ЭЭГ в ночное время следует рассматривать как раннее, чтобы исключить судорожную активность. Кроме того, следует рассмотреть возможность проведения базовой структурной МРТ головного мозга, чтобы исключить наличие структурных аномалий.

4. Нефрология

Всем пациентам следует пройти исходное ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря, а также провести цистоуретрограмму при мочеиспускании, чтобы исключить структурные и функциональные нарушения. Почечные аномалии наблюдаются у 38% пациентов с ПМС. У пациентов с ПМС были зарегистрированы пузырно-мочеточниковый рефлюкс, гидронефроз, агенезия почек, диспластическая почка, поликистоз почек и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей.

5. Кардиология

Врожденные пороки сердца (ВПС) регистрируются в выборках детей с ПМС с различной частотой (до 25%) (29,36). Наиболее частые ИБС включают регургитацию трикуспидального клапана, дефекты межпредсердной перегородки и открытый артериальный проток . Следует рассмотреть кардиологическое обследование, включая эхокардиографию и электрокардиограмму.

6. Гастроэнтерология.

Желудочно-кишечные симптомы часто встречаются у людей с ПМС. Часто описываются гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, диарея и циклическая рвота.

Таблица 3: Рекомендации по клинической оценке синдрома Фелана Макдермида.

Медицинская специальность Рекомендуется оценка
Первичная медико-санитарная помощь / развивающая педиатрия Тщательный и рутинный мониторинг
Оценка слуха
Визуальная оценка
Мониторинг роста, веса и ИМТ
Отоларингология (ЛОР)
Детская стоматология
Физиатр / физиотерапия
Психиатрия и психология Психиатрическое обследование с акцентом на расстройство аутистического спектра
График диагностики аутизма (ADOS)
Когнитивная оценка или оценка развития
Оценка речи и языка / терапия
Адаптивное функциональное тестирование
Образовательная оценка
Трудотерапия
Неврология мониторинг двигательного развития, координации и походки, а также состояния, которые могут быть связаны с гипотонией, такие как нервно-мышечный сколиоз и проблемы с кормлением
Ночная видео ЭЭГ
Структурная МРТ головного мозга
Окружность головы до 36 месяцев
Нефрология УЗИ почек и мочевого пузыря
Кардиология Эхокардиограмма
ЭКГ
Эндокринология Функция щитовидной железы
Оценка питания

Эпидемиология

Истинная распространенность ПМС не установлена. По данным Фонда синдрома Фелана – Макдермида, во всем мире было идентифицировано более 1200 человек. Однако считается, что этот диагноз недооценивается из-за неадекватного генетического тестирования и отсутствия конкретных клинических признаков. Известно, что он с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. Исследования с использованием хромосомных микрочипов для диагностики показывают, что по крайней мере 0,5% случаев РАС можно объяснить мутациями или делециями в гене SHANK3 . Кроме того, когда РАС связано с ID, мутации или делеции SHANK3 были обнаружены у 2% людей.

История

Первый случай ПМС был описан в 1985 году Watt et al., Которые описали 14-летнего мальчика с тяжелой умственной отсталостью, легкими дисморфическими особенностями и отсутствием речи, что было связано с окончательной потерей дистального плеча хромосомы 22. В 1988 г. Phelan et al. описали аналогичную клиническую картину, связанную с делецией de novo в 22q13.3. Последующие случаи были описаны в последующие годы с аналогичной клинической картиной. Phelan et al. (2001) сравнили 37 субъектов с делецией 22q13 с признаками 24 случаев, описанных в литературе, и обнаружили, что наиболее распространенными признаками были глобальная задержка развития, отсутствие или задержка речи и гипотония. В 2001 году Bonaglia et al. Описали случай, связанный с синдромом делеции 22q.13 с нарушением работы гена SHANK3 (также называемого ProSAP2 ). В следующем году Андерлид и др. (2002) уточнили область в 22q13, предположительно ответственную за общую фенотипическую картину синдрома, до 100kb в 22q13.3. Из трех затронутых генов SHANK3 был идентифицирован как критический ген из-за его характера экспрессии и функции. Wilson et al. (2003) обследовали 56 пациентов с клиническими проявлениями ПМС, у всех из которых была функциональная потеря одной копии гена SHANK3 . Однако позже та же группа продемонстрировала, что потеря гена SHANK3 не является существенным условием заболевания.

Примечания

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы