Оксоглутаратдегидрогеназный комплекс - Oxoglutarate dehydrogenase complex

Комплекс оксоглутаратдегидрогеназы ( OGDC ) или комплекс α-кетоглутаратдегидрогеназы представляет собой ферментный комплекс, наиболее широко известный своей ролью в цикле лимонной кислоты .

Единицы измерения

Подобно пируватдегидрогеназному комплексу (PDC), этот фермент образует комплекс, состоящий из трех компонентов:

Механизм OGDH E1-TPP включает образование стабилизированного карбанионного интермедиата.

Были охарактеризованы три класса этих мультиферментных комплексов: один специфичен для пирувата , второй специфичен для 2-оксоглутарата и третий специфичен для α-кетокислот с разветвленной цепью . Комплекс оксоглутаратдегидрогеназы имеет ту же структуру субъединиц и, таким образом, использует те же коферменты, что и комплекс пируватдегидрогеназы и комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (TTP, CoA, липоат, FAD и NAD). Только субъединица E3 является общей для трех ферментов.

Характеристики

Метаболические пути

Этот фермент участвует в трех разных путях:

• Цикл лимонной кислоты (ссылка KEGG: MAP00020 )
• Разложение лизина (ссылка KEGG: MAP00310 )
• Метаболизм триптофана (ссылка KEGG: MAP00380 )

Кинетические свойства

Следующие значения взяты из Azotobacter vinelandii  ⁽¹⁾ :

• K _M : 0,14 ± 0,04 мМ
• V _макс  : 9 ± 3 мкмоль.мин ^-1. Мг ^-1

Цикл лимонной кислоты

Реакция

Реакция, катализируемая этим ферментом в цикле лимонной кислоты:

α-кетоглутарат + NAD ⁺ + CoA → Succinyl CoA + CO ₂ + NADH

Оксоглутаратдегидрогеназа (α-кетоглутаратдегидрогеназа)

Эта реакция проходит в три этапа:

• декарбоксилирование α-кетоглутарата,
• восстановление НАД ⁺ до НАДН,
• и последующий перенос в КоА , который образует конечный продукт, сукцинил-КоА .

ΔG ° ' для этой реакции составляет -7,2 ккал моль ^-1 . Энергия, необходимая для этого окисления, сохраняется при образовании тиоэфирной связи сукцинил-КоА .

Регулирование

Оксоглутаратдегидрогеназа является ключевой контрольной точкой в ​​цикле лимонной кислоты. Он ингибируется его продуктами, сукцинил-КоА и НАДН . Большой энергетический заряд в ячейке также будет тормозить. Ионы АДФ и кальция являются аллостерическими активаторами фермента.

Контролируя количество доступных восстанавливающих эквивалентов, генерируемых циклом Кребса , оксоглутаратдегидрогеназа оказывает регулирующее влияние на окислительное фосфорилирование и продукцию АТФ . Восстанавливающие эквиваленты (такие как НАД + / НАДН) поставляют электроны, которые проходят через цепь переноса электронов окислительного фосфорилирования. Повышенные уровни активации оксоглутаратдегидрогеназы служат для увеличения концентрации НАДН по сравнению с НАД +. Высокие концентрации НАДН стимулируют увеличение потока за счет окислительного фосфорилирования.

В то время как увеличение потока через этот путь генерирует АТФ для клетки, этот путь также генерирует свободные радикалы в качестве побочного продукта, которые могут вызвать окислительный стресс в клетках, если их оставить для накопления.

Оксоглутаратдегидрогеназа считается окислительно-восстановительным датчиком в митохондриях и обладает способностью изменять уровень функционирования митохондрий, чтобы предотвратить окислительное повреждение. В присутствии высокой концентрации свободных радикалов оксоглутаратдегидрогеназа подвергается полностью обратимому ингибированию, опосредованному свободными радикалами. В крайних случаях фермент также может подвергаться полному окислительному ингибированию.

Когда митохондрии обрабатываются избытком перекиси водорода , поток через цепь переноса электронов уменьшается, и производство НАДН прекращается. После поглощения и удаления источника свободных радикалов нормальная функция митохондрий восстанавливается.

Считается, что временное ингибирование митохондриальной функции происходит из-за обратимого глутатионилирования домена Е2-липоакислоты оксоглутаратдегидрогеназы. Глутатионилирование, форма посттрансляционной модификации , происходит во время повышенных концентраций свободных радикалов и может быть отменено после потребления перекиси водорода с помощью глутаредоксина . Глутатионилирование «защищает» липоевую кислоту домена E2 от окислительного повреждения, что помогает избавить оксоглутаратдегидрогеназный комплекс от окислительного стресса.

Активность оксоглутаратдегидрогеназы отключается в присутствии свободных радикалов, чтобы защитить фермент от повреждения. Как только свободные радикалы потребляются клеткой, активность фермента снова включается через глутаредоксин. Снижение активности фермента во время окислительного стресса также служит для замедления потока через цепь переноса электронов, что замедляет производство свободных радикалов.

Помимо свободных радикалов и окислительно-восстановительного состояния митохондрий, активность оксоглутаратдегидрогеназы также регулируется соотношением АТФ / АДФ, соотношением сукцинил-КоА и КоА-SH и концентрацией кофакторов различных ионов металлов (Mg2 +, Ca2 +). Многие из этих аллостерических регуляторов действуют на домен E1 ферментного комплекса, но все три домена ферментного комплекса могут контролироваться аллостерически. Активность ферментного комплекса повышается за счет высоких уровней АДФ и Pi, Ca2 + и CoA-SH. Фермент ингибируется высокими уровнями АТФ, высокими уровнями НАДН и высокими концентрациями сукцинил-КоА.

Реакция на стресс

Оксоглутаратдегидрогеназа играет роль в клеточной реакции на стресс. Ферментный комплекс подвергается вызванному стрессом временному подавлению при остром воздействии стресса. Период временного торможения вызывает более сильную реакцию повышающей регуляции, позволяя повышенному уровню активности оксоглутаратдегидрогеназы компенсировать воздействие острого стресса. Острое воздействие стресса обычно на более низком, допустимом для клетки уровне.

Патофизиология может возникнуть, когда стресс становится кумулятивным или перерастает в хронический стресс. Реакция повышающей регуляции, возникающая после острого воздействия, может истощиться, если ингибирование ферментного комплекса станет слишком сильным. Стресс в клетках может вызвать нарушение регуляции биосинтеза нейротрансмиттера глутамата . Токсичность глутамата в мозге вызвана накоплением глутамата во время стресса. Если активность оксоглутаратдегидрогеназы нарушена (нет адаптивной компенсации стресса), накопление глутамата не может быть исправлено, и могут возникнуть патологии головного мозга. Дисфункциональная оксоглутаратдегидрогеназа также может предрасполагать клетку к повреждению другими токсинами, которые могут вызвать нейродегенерацию .

Патология

2-Оксоглутаратдегидрогеназа - это аутоантиген, распознаваемый при первичном билиарном циррозе , форме острой печеночной недостаточности. Эти антитела, по- видимому, распознают окисленный белок , возникший в результате воспалительных иммунных реакций. Некоторые из этих воспалительных реакций объясняются чувствительностью к глютену . Другие митохондриальные аутоантигены включают пируватдегидрогеназу и комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью , которые являются антигенами, распознаваемыми антимитохондриальными антителами .

Активность комплекса 2-оксоглутаратдегидрогеназы снижается при многих нейродегенеративных заболеваниях. Болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , болезнь Хантингтона , и надъядерный паралич все это связаны с повышенным уровнем окислительного стресса в головном мозге. В частности, у пациентов с болезнью Альцгеймера активность оксоглутаратдегидрогеназы значительно снижена. Это приводит к возможности того, что часть цикла TCA, ответственная за накопление свободных радикалов в головном мозге пациентов, представляет собой неисправный оксоглутаратдегидрогеназный комплекс. Механизм связанного с заболеванием ингибирования этого ферментного комплекса остается относительно неизвестным.

Рекомендации

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

• Оксоглутарат + дегидрогеназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)